|
Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
|
Drug Class Description
Antimycotica voor systemisch gebruik -triazoolderivaten
Generic Name
Posaconazol
Drug Description
Suspensie voor oraal gebruik Witte suspensie
Presentation
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.
Indications
Noxafil is geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende invasieve schimmelinfecties bij volwassenen: -Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen; -Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die amfotericine B niet verdragen; -Chromoblastomycose en mycetoma bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen; -Coccidioidomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen. Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als de progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.
Adult Dosage
De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van invasieve schimmelinfecties. Noxafil moet worden toegediend met een dosis van 400 mg (10 ml) tweemaal per dag bij de maaltijd, of met een dosis van 240 ml van een voedingssupplement. Bij patiënten die geen maaltijd of voedingssupplement kunnen verdragen, moet Noxafil worden toegediend met een dosis van 200 mg (5 ml) viermaal per dag. De suspensie voor oraal gebruik moet goed geschud worden voor gebruik. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op de ernst van de onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de klinische respons van de patiënt. Gebruik bij nierinsufficiëntie: Een effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet verwacht en een dosisaanpassing is niet vereist (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Gebruik bij leverinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met leverinsufficiëntie; bijgevolg kan er geen aanbeveling voor dosisaanpassing gedaan worden. Bij een klein aantal bestudeerde patiënten die leverinsufficiëntie hadden, was er een verhoging in de blootstelling en halfwaardetijd met een vermindering van de leverfunctie (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen).
Child Dosage
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar werden niet vastgelegd. Posaconazol wordt bijgevolg niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Elderly Dosage
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening van ergotamine-alkaloïden (zie Interactie). Gelijktijdige toediening van de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame geva llen optreden van torsades de pointes (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen en Interactie). Gelijktijdige toediening van de HMG-CoA reductase-inhibitoren simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie Interactie).
Contra Indications
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening van ergotamine-alkaloïden (zie Interactie). Gelijktijdige toediening van de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame geva llen optreden van torsades de pointes (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen en Interactie). Gelijktijdige toediening van de HMG-CoA reductase-inhibitoren simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie Interactie).
Special Precautions
Overgevoeligheid: Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Noxafil aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen. Levertoxiciteit: In klinische studies traden soms leverreacties (bv. milde tot matige verhoging van ALT, AST, alkaline fosfatase, totale bilirubine) op tijdens de behandeling met posaconazol. Er werd vastgesteld dat deze leverreacties hoofdzakelijk optraden bij patiënten met ernstige onderliggende medische aandoeningen (bv. hematologische maligniteit) en zelden stopzetting van de behandeling vereisten. Verhoogde waarden bij leverfunctietesten waren reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige geva llen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverdisfunctie. Bij deze patiënten kan de verlenging van de eliminatiehalfwaardetijd leiden tot een verhoogde blootstelling. Opvolging van de leverfunctie: Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met Noxafil moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstigere leveraandoening. Het therapeutisch beleid van de patiënt moet een laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine) omvatten. Stopzetting van Noxafil moet overwogen worden indien klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening. Verlenging van QTc-interval: Sommige azolen zijn geassocieerd met een verlenging van het QTcinterval. Noxafil mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie Contra-indicaties en Interactie). Noxafil dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische condities zoals: • Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval • Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen • Sinusbradycardie • Bestaande symptomatische aritmieën • Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (andere dan die vermeld in Contra-indicaties). Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met inbegrip van kalium, magnesium of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol. Posaconazol is een CYP3A4-inhibitor en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie Interactie). Rifabutine: Gelijktijdig gebruik met posaconazol moet worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie Interactie). Rifamycine antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon) en cimetidine: Posaconazolconcentraties kunnen in combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik van posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie Interactie). Dit geneesmiddel bevat ongeveer 7 g glucose in de dagelijks aanbevolen dosis. Patiënten met glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Interactions
Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol: Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidatie (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Inhibitoren (bv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine,erytromycine, enz.) of inductoren (bv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringswegen kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen ofdalen.Rifabutine (300 mg eenmaal per dag) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en de AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen met respectievelijk 57 % en 51 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie eveneens hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine. Fenytoïne (200 mg eenmaal per dag) deed de Cmax en de AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. H2-receptorantagonisten en protonpompremmers: De plasmaconcentraties van posaconazol (Cmax en AUC) werden verminderd met 39 % wanneer posaconazol werd toegediend met cimetidine (400 mg tweemaal per dag) omwille van een verminderde absorptie die mogelijk te wijten is aan een verlaging van zuurproductie in de maag. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en cimetidine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Het effect van andere H2receptorantagonisten en protonpompremmers die maagzuur voor meerdere uren kunnen onderdrukken op plasmaspiegels van posaconazol werd niet onderzocht, maar een vermindering in de biologische beschikbaarheid kan optreden zodat gelijktijdige toediening moet worden vermeden indien mogelijk. Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen: Posaconazol is een CYP3A4-inhibitor. Posaconazol 200 mg eenmaal per dag verhoogde de blootstelling (AUC) van het CYP3A4-substraat midazolam na intraveneuze toediening met 83 %. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van CYP3A4-substraten intraveneus toegediend, en de dosis van het CYP3A4-substraat dient mogelijk te worden verminderd. Het effect van posaconazol op de plasmaconcentraties van oraal toegediende CYP3A4-substraten is niet bekend, maar een veel groter effect dan datgene dat werd waargenomen bij intraveneus toegediende substraten, kan worden verwacht. Als Noxafil gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties kan worden geassocieerd met onaanvaardbare nevenwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat of nevenwerkingen zorgvuldig worden opgevolgd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig. Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten): Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontraïndiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame geva llen optreden van torsades de pointes (zie Contra-indicaties). Ergotamine-alkaloïden: Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotamine-alkaloïden (ergotamine en dihydroergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotamine-alkaloïden is gecontraïndiceerd (zie Contra-indicaties). HMG-CoA reductase-inhibitoren die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine): Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA reductase-inhibitoren die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA reductase-inhibitoren dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rhabdomyolyse (zie Contra-indicaties). Vinca-alkaloïden: Posaconazol kan de plasmaconcentratie van vinca-alkaloïden (bv. vincristine en vinblastine) doen stijgen, wat neurotoxiciteit kan veroorzaken. Het gelijktijdig gebruik van posaconazol en vinca-alkaloïden dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Bij gelijktijdige toediening wordt dan ook aanbevolen een aanpassing van vincaalkaloïdendosering te overwegen. Rifabutine: Posaconazol deed de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie eveneens hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een nauwgezette controle van volledige bloedceltellingen en van bijwerkingen met verhoogde rifabutinespiegels (bv. uveitis) aanbevolen. Ciclosporine: Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine krijgen, deed posaconazol 200 mg eenmaal per dag de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren. Geva llen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in serieuze bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. De bloedspiegels van ciclosporine dienen gecontroleerd te worden bij het opstarten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, met aanpassing van de ciclosporinedoses zoveel als nodig. Tacrolimus: Posaconazol deed de Cmax en de AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die reeds tacrolimus toegediend krijgen, moet de tacrolimusdosis worden verminderd (bv. tot ongeveer één derde van de huidige dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden opgevolgd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de tacrolimusdosis dient te worden aangepast zoveel als nodig. Sirolimus: Posaconazol kan de plasmaconcentratie van sirolimus verhogen. De bloedspiegels van sirolimus dienen te worden gecontroleerd bij het opstarten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol. De sirolimusdosis dient te worden aangepast zoveel als nodig. Antiretrovirale middelen: Aangezien HIV-protease-inhibitoren en non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitoren (NNRTI’s) CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze anti-retrovirale stoffen zal doen stijgen. Patiënten zullen nauwgezet moeten worden opgevolgd voor elk optreden van toxiciteit tijdens de gelijktijdige toediening van posaconazol en deze middelen. Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden: 200 mg posaconazol eenmaal per dag oraal toegediend deed de AUC van midazolam stijgen met 83 % na intraveneuze toediening. Omwille van de remming van CYP3A4 in de darm door posaconazol, wordt een nog groter effect van posaconazol op de AUC van midazolam verwacht na orale toediening. Dosisaanpassingen dienen te worden overwogen voor alle benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. midazolam, triazolam, alprazolam) tijdens gelijktijdige toediening met posaconazol. Calciumkanaalblokkers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine): Frequente opvolging van bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot calciumkanaalblokkers wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening met posaconazol. Dosis aanpassing van calciumkanaalblokkers kan vereist zijn. Digoxine: Toediening van andere azolen werd geassocieerd met verhogingen van digoxinespiegels. Posaconazol kan bijgevolg de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden opgevolgd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol. Sulfonylurea: Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici. Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling. Posaconazol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Posaconazol wordt uitgescheiden in de moedermelk van zogende ratten. De excretie van posaconazol in de moedermelk werd niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.
Adverse Reactions
Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die waargenomen werden bij 1.770 patiënten die doses posaconazol kregen, worden weergegeven in Tabel 1. Honderd tweeënzeventig patiënten kregen posaconazol gedurende > 6 maanden; 58 van hen kregen een behandeling met posaconazol gedurende > 12 months. De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen gemeld bij de ganse populatie van gezonde vrijwilligers en patiënten waren nausea (6 %) en hoofdpijn (8 %). Tabel 1: Aan de behandeling gerapporteerde bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met posaconazol Naar lichaamsstelsel en frequentie n=1.770 Vaak (>1/100, <1/10); soms (>1/1.000, <1/100); zelden (>1/10.000, <1/1.000) Infecties en parasitaire aandoeningen - Soms: orale candidiasis, oesofageale candidiasis, pneumonie, sinusitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen - Vaak: neutropenieSoms: anemie, trombocytopenie, leukopenie, eosinofilie, lymfadenopathie, pancytopenie Zelden: abnormale bloedgassen, neutrofilie, verhoogde bloedplaatjestelling Immuunsysteemaandoeningen - Zelden: allergische reactie, overgevoeligheidsreactie, Stevens-Johnson syndroom Endocriene aandoeningen - Zelden: bijnierinsufficiëntie Voedings- en stofwisselingsstoornissen - Vaak: anorexieSoms: hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, verhoogde amylaseactiviteit, gewichtsafname, verstoring van elektrolietenbalans, dehydratie Psychische stoornissen - Vaak: slapeloosheidSoms: veranderde mentale toestand, angst, verwarring, paranoia Zenuwstelselaandoeningen - Vaak: duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, slaperigheidSoms: neuropathie, verstoorde concentratie, hyperreflexie, hypo-esthesie, convulsies, tremor Zelden: perifere neuropathie Oogaandoeningen - Soms: conjunctivitis, troebel zicht, periorbitaal oedeem, oogpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: oorpijn, hoorstoornis, vertigo, tinnitus Hartaandoeningen - Soms: abnormale ECG, verlenging van QTc/QTinterval, atriale flutter, atriale fibrillatie, tachycardie, hartfalen, cardio-respiratoire stilstand, extrasystole, palpitatie, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire hypertrofie Zelden: bradycardie, bundeltakblok, plotse dood, ventriculaire tachycardie Bloedvataandoeningen - Vaak: opvliegers Soms: flush, hematoom, hypertensie, hypotensie Zelden: cerebrovasculair accident, verlengde protrombinetijd Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen - Soms: pijn op de borst, hoesten, dyspnoe, epistaxis, faryngitis, nasale congestie, droge keel Maagdarmstelselaandoeningen - Vaak: buikpijn, diarree, dyspepsie, flatulentie, droge mond, nausea, brakenSoms: smaakverandering, constipatie, losse stoelgang, abdominale distensie, dysfagie, ascites, eructatie, dorst, gastritis, gastro-oesofageale reflux, pancreatitis, proctalgie Zelden: gastro-intestinale hemorragie, ileus Lever- en galaandoeningen - Soms: verhoogde waarden bij leverfunctietesten (waaronder AST, ALT, alkalinefosfatase, GGT, bilirubine) Zelden: leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatocellulaire leverschade, zwakheid van de lever Huid- en onderhuidaandoeningen - Vaak: droge huid, pruritus, rash Soms: alopecie, maculopapulaire rash, urticaria, furunculose, acne, dermatitis, erytheem, zweertjes in de mond, erythemateuze rash, vesiculaire rash, stomatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen - Vaak: rugpijnSoms: myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet, botpijn, pijn aan de zijkantZelden: zwakheid van de spieren Nier- en urinewegaandoeningen - Soms: albuminurie, gewijzigde mictiefrequentie, dysurie, verhoogde creatinine in het bloed, acuut nierfalen, hematurie, verhoogde BUN, nierinsufficiëntie, nocturia Zelden: interstitiële nefritis Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen - Soms: pijn in de borst, leukorroe Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen - Vaak: asthenie, vermoeidheid, koortsSoms: toegenomen transpiratie, pijn, rigor, malaise, zwakheid, oedeem, tandverkleuring Zelden: gezichtsoedeem, oedeem van de tong Onderzoeken - Soms: verandering van geneesmiddelenconcentraties De aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen gerapporteerd bij 428 patiënten met invasieve schimmelinfecties (1 % elk) waren gewijzigde concentratie van andere geneesmiddelen, verhoogde leverenzymen, nausea, rash en braken.
Manufacturer
Schering-Plough |
|
