Vesanoid /Roche

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ Ι∆ΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ VESANOID^® 10 mg καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1 καψάκιο περιέχει 10 mg tretinoin (all-trans retinoic acid). Για τα έκδοχα, βλέπε λήµµα 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο, µαλακό

∆ίχρωµα πορτοκαλοκίτρινα/ερυθροκάστανα καψάκια µε το σήµα «ROCHE» στη µια πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το VESANOID (τρετινοΐνη) ενδείκνυται για την επαγωγή ύφεσης της οξείας προµυελοκυτταρικής λευχαιµίας (APL; ταξινόµηση κατά FAB: AML-M3). Αυτή η θεραπεία ενδείκνυται σε ασθενείς που δεν έχουν προηγούµενα υποβληθεί σε θεραπεία καθώς επίσης και σε ασθενείς που υποτροπιάζουν µετά από συνήθη χηµειοθεραπευτική αγωγή (ανθρακυκλίνη και κυταραβίνη ή ισοδύναµα θεραπευτικά σχήµατα), ή ασθενείς που εµφανίζουν ανθεκτικότητα στη χηµειοθεραπεία. Η προσθήκη της τρετινοΐνης στη χηµειοθεραπεία αυξάνει τη διάρκεια της επιβίωσης και µειώνει τον κίνδυνο υποτροπής συγκρινόµενη µε τη χηµειοθεραπεία µόνη της.

4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

Συνιστάται η από του στόµατος χορήγηση συνολικής ηµερήσιας δόσης 45 mg/m² επιφάνειας σώµατος, διηρηµένης σε δύο ίσες δόσεις. Η αντιστοιχία είναι περίπου 8 καψάκια για κάθε δόση ενηλίκου. Συνιστάται όπως τα καψάκια λαµβάνονται µαζί µε τα γεύµατα ή αµέσως µετά από αυτά. ∆εν υπάρχουν αρκετά δεδοµένα για την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα της χρήσης της τρετινοΐνης στα παιδιά. Τα παιδιά µπορούν να λάβουν 45 mg/m² επιφάνειας σώµατος, εκτός εάν εµφανιστεί σοβαρή τοξικότητα. Πρέπει να εξετασθεί η ελάττωση της δόσης σε περιπτώσεις παιδιών µε επιµένουσα κεφαλαλγία. Η αγωγή πρέπει να συνεχιστεί έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση, ή για το πολύ 90 ηµέρες. Εξαιτίας της ανεπάρκειας δεδοµένων για ασθενείς µε ηπατική και/ή νεφρική ανεπάρκεια, η δόση θα πρέπει να ελαττωθεί στα 25 mg/m², για προληπτικούς λόγους. Χηµειοθεραπεία µε πλήρη δόση ανθρακυκλίνης θα πρέπει να προστίθεται στο σχήµα της τρετινοΐνης ως ακολούθως (βλ. επίσης λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»):

• Όταν ο αριθµός των λευκών αιµοσφαιρίων στην αρχή της θεραπείας είναι µεγαλύτερος από 5x10⁹/L, η χηµειοθεραπεία θα πρέπει να ξεκινάει µαζί µε τρετινοΐνη την πρώτη ηµέρα.

• Όταν ο αριθµός των λευκών αιµοσφαιρίων στην αρχή της θεραπείας είναι µικρότερος από 5x10⁹/L, αλλά αυξάνει γρήγορα κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη, πρέπει να προστίθεταιαµέσως χηµειοθεραπεία στο σχήµα της τρετινοΐνης εάν ο αριθµός των λευκών αιµοσφαιρίων υπερβεί τα 6x10⁹/L την πέµπτη ηµέρα, ή υπερβεί τα 10x10⁹/L τη δέκατη ηµέρα, ή υπερβεί τα 15x10⁹/L την 28η ηµέρα.

• Όλοι οι άλλοι ασθενείς πρέπει να λαµβάνουν χηµειοθεραπεία αµέσως µετά την επίτευξη πλήρους ύφεσης.

Εάν προστεθεί χηµειοθεραπεία στην τρετινοΐνη λόγω υπερλευκοκυττάρωσης, δεν είναι απαραίτητο να µεταβληθεί η δόση της τρετινοΐνης. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας µε τρετινοΐνη και του πρώτου κύκλου χηµειοθεραπείας πρέπει να δίδεται χηµειοθεραπεία σταθεροποίησης µε ανθρακυκλίνη, για παράδειγµα δύο επιπλέον κύκλοι µε µεσοδιαστήµατα 4-6 εβδοµάδων. Σε µερικούς ασθενείς τα επίπεδα της τρετινοΐνης στο πλάσµα µπορεί να µειωθούν σηµαντικά παρά τη συνεχή χορήγηση.

4.3 Αντενδείξεις

Γνωστή αλλεργία σε ένα προϊόν της οµάδας των ρετινοειδών ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Κύηση (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»).

Γαλουχία (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»).

Τετρακυκλίνες (βλέπε λήµµα 4.5 «Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης»).

Βιταµίνη Α (βλέπε λήµµα 4.5 «Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης»).

4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η τρετινοΐνη θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία µόνο κάτω από αυστηρή επίβλεψη ιατρού, που διαθέτει εµπειρία στη θεραπεία αιµατολογικών/ογκολογικών νοσηµάτων. Πρέπει να υπάρχει κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή για ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία, για παράδειγµα προφύλαξη από αιµορραγία και έγκαιρη θεραπεία για λοίµωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη. Οι αιµατολογικές παράµετροι, οι παράµετροι πήξης, τα αποτελέσµατα του ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και της χοληστερίνης πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Κατά τη διάρκεια κλινικών µελετών έχει παρατηρηθεί συχνά υπερλευκοκυττάρωση (στο 75% των περιστατικών), σχετιζόµενη µερικές φορές µε το «Σύνδροµο του Ρετινοϊκού Οξέος». Το σύνδροµο αυτό έχει παρατηρηθεί σε πολλούς ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία (έως 25% σε ορισµένα κέντρα) που τους χορηγούνταν τρετινοΐνη. Το σύνδροµο του ρετινοϊκού οξέος χαρακτηρίζεται από πυρετό, δύσπνοια, οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, πνευµονικές διηθήσεις, υπεζωκοτικές και περικαρδιακές συλλογές, υπόταση, οίδηµα, αύξηση σωµατικού βάρους, ηπατική, νεφρική και πολυοργανική ανεπάρκεια. Το σύνδροµο του ρετινοϊκού οξέος σχετίζεται συχνά µε υπερλευκοκυττάρωση και µπορεί να αποβεί µοιραίο. Η συχνότητα εµφάνισης του συνδρόµου του ρετινοϊκού οξέος ελαττώνεται όταν προστίθεται πλήρης δόση χηµειοθεραπείας στο σχήµα της τρετινοΐνης, βάσει του αριθµού των λευκοκυττάρων. Η τρέχουσα συνιστώµενη θεραπευτική αγωγή και ο τρόπος χορήγησης περιγράφονται αναλυτικά στο λήµµα 4.2. «∆οσολογία και τρόπος χορήγησης». Άµεση χορήγηση δεξαµεθαζόνης (10 mg κάθε 12 ώρες για έως 3 ηµέρες ή µέχρι την υποχώρηση των συµπτωµάτων), θα πρέπει να γίνει εάν ο ασθενής παρουσιάσει οποιαδήποτε σηµεία ή συµπτώµατα του συνδρόµου. Σε περίπτωση συνδρόµου ρετινοϊκού οξέος, µέτριας και σοβαρής βαρύτητας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο προσωρινής διακοπής της αγωγής µε Vesanoid. Το Vesanoid µπορεί να προκαλέσει ψευδοόγκο του εγκεφάλου. Η εν λόγω κατάσταση θα πρέπει να αντιµετωπίζεται σύµφωνα µε τη συνήθη ιατρική πρακτική. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο προσωρινής διακοπής του Vesanoid. Το σύνδροµο Sweet ή η οξεία εµπύρετος ουδετερόφιλη δερµατίτιδα παρουσίασαν εντυπωσιακή ανταπόκριση στην αγωγή µε κορτικοστεροειδή. Κατά τον πρώτο µήνα της αγωγής, υπάρχει κίνδυνος θρόµβωσης (τόσο φλεβικής όσο και αρτηριακής), αφορώσας σε οποιοδήποτε οργανικό σύστηµα (βλέπε λήµµα 4.8 «Ανεπιθύµητες ενέργειες»). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την αντιµετώπιση ασθενών µε συνδυασµό Vesanoid και αντιινωδολυτικών παραγόντων, όπως το τρανεξαµικό οξύ, το αµινοκαπροϊκό οξύ ή η απρωτινίνη (βλέπε λήµµα 4.5 «Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης»). Επειδή µπορεί να εµφανιστεί υπερασβεστιαιµία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να ελέγχονται τα επίπεδα του ασβεστίου του ορού.

Τα σκευάσµατα χαµηλών δόσεων προγεστερόνης («minipill») αποτελούν ανεπαρκή µέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»).

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Τετρακυκλίνες: η συστηµατική θεραπεία µε ρετινοειδή µπορεί να προκαλέσει αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης. Καθώς οι τετρακυκλίνες µπορεί επίσης να προκαλέσουν αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης, οι ασθενείς δεν πρέπει να λαµβάνουν θεραπεία µε τρετινοΐνη και τετρακυκλίνες συγχρόνως (βλέπε λήµµα 4.3 «Αντενδείξεις»).

Βιταµίνη Α: όπως και µε άλλα ρετινοειδή, η τρετινοΐνη δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασµό µε βιταµίνη Α επειδή µπορεί να επιδεινωθούν τα συµπτώµατα της υπερβιταµίνωσης Α (βλέπε λήµµα 4.3 «Αντενδείξεις»). Η επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιµότητα της τρετινοΐνης δεν έχει καθοριστεί. Καθόσον η βιοδιαθεσιµότητα των ρετινοειδών, σαν οµάδα, είναι γνωστό ότι αυξάνεται παρουσία τροφής, συνιστάται να χορηγείται η τρετινοΐνη συγχρόνως µε τα γεύµατα ή αµέσως µετά από αυτά. Καθώς η τρετινοΐνη µεταβολίζεται από το ηπατικό ενζυµικό σύστηµα P450, είναι πιθανό να µεταβάλλονται οι φαρµακοκινητικές παράµετροι σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται ταυτόχρονα φάρµακα που επάγουν ή αναστέλλουν αυτό το σύστηµα. Φάρµακα που γενικά επάγουν το σύστηµα P450 περιλαµβάνουν τη ριφαµπικίνη, τα γλυκοκορτικοειδή, τη φαινοβαρβιτάλη και την πεντοβαρβιτάλη. Φάρµακα που γενικά αναστέλλουν τα ηπατικά ένζυµα P450 περιλαµβάνουν την κετοκοναζόλη, τη σιµετιδίνη, την ερυθροµυκίνη, τη βεραπαµίλη, τη διλτιαζέµη και την κυκλοσπορίνη. ∆εν υπάρχουν δεδοµένα που να υποδεικνύουν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση τρετινοΐνης µε αυτά τα φάρµακα αυξάνει ή ελαττώνει την αποτελεσµατικότητα ή την τοξικότητα της τρετινοΐνης. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις µοιραίων θροµβωτικών επιπλοκών σε ασθενείς που αντιµετωπίζονταν ταυτόχρονα µε all-trans ρετινοϊκό οξύ και αντιινωδολυτικούς παράγοντες, όπως το τρανεξαµικό οξύ, το αµινοκαπροϊκό οξύ και η απρωτινίνη (βλέπε λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση all-trans ρετινοϊκού οξέος µε αυτούς τους παράγοντες. ∆εν υπάρχουν δεδοµένα για πιθανή φαρµακευτική αλληλεπίδραση µεταξύ τρετινοΐνης, δαουνορουβικίνης ή AraC.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Όλα τα µέτρα που αναφέρονται παρακάτω θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψη, σε συνδυασµό µε τη σοβαρότητα της ασθένειας και του επείγοντος της αγωγής.

Κύηση: Η τρετινοΐνη είναι τερατογόνος ουσία. Η χρήση της αντενδείκνυται στις εγκύους &kapp