Drug Description

Presentation

Indications

O Busilvex, seguido de ciclofosfamida (BuCy2), é indicado como tratamento condicionante antes do transplante convencional de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH), em doentes adultos, sempre que a combinação seja considerada a melhor opção disponível.

O Busilvex, seguido de ciclofosfamida (BuCy4) ou melfalano (BuMel), é indicado como tratamento condicionante antes do transplante convencional de células progenitoras hematopoiéticas em doentes pediátricos.

Adult Dosage

A administração de Busilvex deverá ser supervisionada por um médico com experiência no tratamento condicionante realizado antes do transplante de células progenitoras hematopoiéticas.

O Busilvex é administrado antes do transplante convencional de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH).

Posologia em adultos
A dose recomendada e o esquema de administração é:
- 0,8 mg/kg de peso corporal (PC) de busulfan, numa perfusão de 2 horas, de 6 em 6 horas, durante 4 dias consecutivos, num total de 16 doses
- seguido por ciclofosfamida a 60 mg/kg/dia mais de 2 dias iniciada pelo menos 24 horas após a 16ª dose de Busilvex.

seguida de:
- 4 ciclos de 50 mg/kg de peso corporal (PC) ciclofosfamida (BuCy4) ou
- uma administração de 140 mg/m2 de melfalano (BuMel)

iniciada pelo menos 24 horas após a 16ª dose de Busilvex.

O Busilvex é administrado na forma de perfusão de 2 horas, de 6 em 6 horas, durante 4 dias consecutivos para um total de 16 doses antes da ciclofosfamida ou do melfalano e do transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH).

Administração
Busilvex deve ser diluído antes da administração (ver secção 6.6). Deverá obter-se uma concentração final de aproximadamente 0,5 mg/ml de busulfan. Busilvex deve ser administrado por perfusão intravenosa através dum cateter venoso central.

Busilvex não deve ser administrado por injecção intravenosa rápida, em bolus ou periférica.

Todos os doentes devem ser pré-medicados com fármacos anticonvulsivantes para evitar as convulsões relacionadas com o uso de doses elevadas de busulfan.

Recomenda-se a administração de anticonvulsivantes 12 horas antes de Busilvex e até 24 horas após a última dose de Busilvex.

Nos adultos todos os doentes em estudo receberam fenitoína. Não existe experiência com outros agentes anticonvulsivantes, tais como as benzodiazepinas.

As crianças doentes em estudo receberam tanto fenitoína como benzodiazepinas.

Os antieméticos devem ser administrados antes da primeira dose de Busilvex e continuados durante a sua administração, segundo um esquema pré-determinado, de acordo com a prática local.

Doentes obesos
Em adultos
Em doentes obesos, deve ser considerada a posologia baseada no peso corporal ideal ajustado (PCIA). O peso corporal ideal (PCI) é calculado do seguinte modo:
PCI no homem (kg) = 50 + 0,91×(altura em cm – 152);
PCI na mulher (kg) = 45 + 0,91×(altura em cm – 152).
O peso corporal ideal ajustado (PCIA) deve ser calculado como se segue:
PCIA = PCI + 0,25×(peso corporal real – PCI).
Em doentes pediátricos

O medicamento não é recomendado em crianças obesas e adolescentes com índice de massa corporal

Peso (kg)/Altura (m²) > 30 kg/m2 até à disponibilização de dados adicionais.

Doentes com compromisso renal:
Não foram efectuados estudos em doentes com insuficiência renal; contudo, dado que o busulfan é moderadamente excretado pela urina, não se recomenda alteração da posologia nestes doentes.

Contudo, recomenda-se precaução
Doentes com compromisso hepático:
O Busilvex, tal como o busulfan, não foi estudado em doentes com insuficiência hepática.

Recomenda-se precaução, particularmente nos doentes com insuficiência hepática grave

Doentes idosos:
Doentes com mais de 50 anos de idade (n=23) foram tratados com sucesso com Busilvex sem ajuste na dose. Contudo, para uma utilização segura do Busilvex em doentes com mais de 60 anos está disponível apenas informação limitada. Deve usar-se a mesma dose para idosos e para adultos (< 50 anos de idade).

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Gravidez

Special Precautions

A consequência do tratamento com Busilvex, na dose e esquema posológico recomendados, é mielosupressão profunda, atingindo todos os doentes. Podem ocorrer granulocitopenia, trombocitopenia e anemia graves, ou quaisquer combinações entre estas. As contagens celulares
sanguíneas totais de rotina, incluindo contagens celulares diferenciais dos glóbulos brancos e contagens do número de plaquetas devem ser monitorizadas durante o tratamento e até à recuperação.

O uso profiláctico ou empírico de anti-infecciosos (bacterianos, fúngicos ou virais) deve ser tido em conta na prevenção e tratamento de infecções durante o período neutropénico. A administração de plaquetas e de glóbulos vermelhos, assim como o uso de factores de crescimento tais como o factor de estimulação de colónias de granulócitos (G-CSF), podem ser utilizados, de acordo com a indicação médica.

Em adultos, ocorreram valores de contagem absoluta de neutrófilos < 0,5×109/l, em média 4 dias após o transplante em 100% dos doentes e a recuperação ocorreu em média nos 10º e 13º dias seguintes ao transplante autólogo e alogénico, respectivamente (período neutropénico médio de 6 e 9 dias respectivamente). Registou-se trombocitopenia (< 25×109/l ou requerendo transfusão de plaquetas), numa média de 5-6 dias, em 98% dos doentes. Ocorreu anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) em 69% dos doentes.

Em doentes pediátricos, ocorreram valores de contagem absoluta de neutrófilos < 0,5×109/l, em média 3 dias após o transplante, em 100% dos doentes e a recuperação ocorreu em média nos 5º e 18,5º dias seguintes ao transplante autólogo e alogénico, respectivamente. Em crianças, a trombocitopénia (< 25×109/l ou necessidade de transfusão de plaquetas) ocorreu em 100% dos doentes. A anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) ocorreu em 100% dos doentes.

As células da anemia de Fanconi têm hipersensibilidade a agentes cruzados. A experiência clínica no uso de busulfan como componente de um regime condicionante antes do TCPH em crianças com anemia de Fanconi é limitada. Assim, Busilvex deve ser utilizado com precaução neste tipo de doentes.

O Busilvex, tal como o busulfan, não foi estudado em doentes com insuficiência hepática. Dado que o busulfan é principalmente metabolizado pelo fígado, deverá ter-se precaução quando o Busilvex for usado em doentes com história de insuficiência hepática, principalmente nos que apresentarem insuficiência grave. Ao tratar este tipo de doentes, recomenda-se a monitorização regular das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubina séricas, nos 28 dias após o transplante, para a detecção precoce de hepatotoxicidade.

A doença veno-oclusiva hepática é uma das principais complicações que pode ocorrer durante o tratamento com Busilvex. Podem apresentar um risco superior, os doentes que anteriormentereceberam tratamento de radiação, com 3 ou mais ciclos de quimioterapia, ou que já tenham recebido
um transplante de células progenitoras.

Deve ter-se precaução ao usar paracetamol antes (menos de 72 horas) ou simultaneamente com a administração de Busilvex devido a um possível decréscimo no metabolismo do busulfan.

Tal como documentado nos estudos clínicos, nenhum doente tratado evidenciou tamponamento cardíaco, nem qualquer outro tipo de toxicidade cardíaca específica, relacionada com o Busilvex. Contudo a função cardíaca deverá ser monitorizada regularmente em doentes a receber o Busilvex.

Nos estudos com Busilvex, foi referida a ocorrência de síndrome de dificuldade respiratória grave, com consequente paragem respiratória, associada com fibrose pulmonar intersticial, num doente que faleceu, embora a etiologia não tenha sido claramente identificada. Além disso, o busulfan pode induzir toxicidade pulmonar, a qual pode ser aditiva aos efeitos produzidos por outros agentes citotóxicos. Portanto, deverá ter-se em consideração este parâmetro pulmonar em doentes com antecedentes de radiação pulmonar ou mediastínica.

Durante o tratamento com Busilvex a função renal deverá ser periodicamente monitorizada.

Registaram-se episódios convulsivos em tratamentos com doses elevadas de busulfan. Deve ter-se cuidado quando se administra a dose recomendada de Busilvex a doentes com antecedentes de convulsões. Os doentes deverão fazer profilaxia anticonvulsivante adequada. Em adultos todos os dados com Busilvex foram obtidos com fenitoína. Não existem dados disponíveis sobre o uso de outros agentes anticonvulsivantes, tais como as benzodiazepinas. Desconhece-se, portanto, qual o efeito de agentes anticonvulsivantes (além da fenitoína) sobre a farmacocinética do busulfan.

Em doentes pediátricos os dados com Busilvex foram obtidos utilizando benzodiazepinas e fenitoína. eve ser explicado ao doente o risco aumentado de uma doença maligna secundária. Com base em dados obtidos em humanos, o busulfan foi classificado pela Agência Internacional para a Pesquisa doCancro (IARC) como carcinógeno humano. A Associação Mundial de Saúde concluiu que existe uma relação causal entre a exposição ao busulfan e o cancro. Doentes leucémicos tratados com busulfan desenvolveram anomalias citológicas muito diferentes, e alguns desenvolveram carcinomas. Pensa-se que o busulfan seja leucemogénico.

Fertilidade: o busulfan pode danificar a fertilidade. Portanto, os homens tratados com Busilvex são aconselhados a não procriarem durante o tratamento e até 6 meses após o mesmo, e a aconselharem-se sobre a crio-conservação de esperma antes do tratamento, dada a possibilidade de infertilidade irreversível, durante o tratamento com Busilvex. Em doentes pré-menopáusicas ocorrem usualmente upressão ovárica e amenorreia com sintomas menopáusicos. Nas raparigas pré-adolescentes, o tratamento com busulfan impede o início da puberdade, devido a insuficiência ovárica. Em doentes do sexo masculino foram referidas impotência, esterilidade, azoospermia e atrofia testicular. O solvente dimetilacetamida (DMA) também pode danificar a fertilidade. O DMA diminui a fertilidade em fêmeas e machos roedores.

Interactions

Não se realizaram estudos clínicos específicos para avaliar a interacção medicamentosa entre o busulfan intravenoso e o itraconazole. Foram publicados estudos, em adultos, que descrevem que a administração de itraconazole a doentes que recebem doses elevadas de busulfan pode resultar numa diminuição da depuração do busulfan. Os doentes deverão ser monitorizados relativamente aos sintomas de toxicidade provocada pelo busulfan, sempre que com o busulfan intravenoso seja usado o itraconazole, como profilaxia antifúngica.

Estudos publicados, em adultos, descrevem que a cetobemidona (analgésico) pode ser associada a níveis plasmáticos elevados de busulfan. Portanto recomenda-se especial cuidado ao associar estes dois compostos.

Em adultos, relativamente ao regime BuCy2 está referido que o intervalo de tempo entre a última administração oral de busulfan e a primeira administração de ciclofosfamida pode influenciar odesenvolvimento de toxicidades. Observou-se uma redução na incidência de Doença Oclusiva Veno-Hepática (DOVH) e de outras formas de toxicidade relacionadas com o regime, em doentes em que o tempo de espera entre a última dose de busulfan e a primeira dose de ciclofosfamida foi > 24 horas.

Em doentes pediátricos, para o regime BuMel foi referido que a administração de melfalano antes de 24 horas após a última administração oral de busulfan pode influenciar o desenvolvimento de toxicidades.

Está descrito que o paracetamol reduz os níveis de glutationa no sangue e nos tecidos, pelo que pode reduzir a depuração do busulfan, quando usado em combinação.

Procedeu-se à administração de fenitoína ou benzodiazepinas, para profilaxia das convulsões, em todos os doentes dos ensaios clínicos conduzidos com o busulfan intravenoso. Foi relatado que a administração sistémica concomitante de fenitoína, a doentes a receber doses elevadas de busulfan, aumentou a depuração do busulfan, devido à indução da glutationa-S-transferase. Contudo, este facto não foi evidenciado nos dados intravenosos.

Não foram referidas interacções quando as benzodiazepinas, tais como o diazepam, clonazepam ou lorazepam, foram utilizadas para impedir as convulsões provocadas por doses elevadas de busulfan.

Não se observou qualquer interacção quando o busulfan foi utilizado em combinação com o fluconazole (agente antifúngico) ou com os anti-eméticos 5-HT3, tais como o ondasetron ou o granisetron.

Adverse Reactions

O principal efeito tóxico é uma profunda mieloablação e pancitopenia, mas podem ser afectados o sistema nervoso central, o fígado, os pulmões e o tracto gastrointestinal.

Não existe antídoto conhecido para o Busilvex a não ser o transplante de células progenitoras hematopoiéticas. Na ausência de transplante de células progenitoras hematopoiéticas, a dose recomendada de Busilvex constituirá uma sobredosagem de busulfan. O estado hematológico deverá ser estritamente monitorizado em caso de sobredosagem e, devem ser instituídas fortes medidas de suporte, de acordo com a indicação médica.

No caso de sobredosagem deve considerar-se a diálise, dado que houve dois relatos de que o busulfan é dialisável. Uma vez que o busulfan é metabolisado por conjugação com a glutationa, a administração de glutationa deve ser considerada.

Deve ter-se em atenção que a sobredosagem do Busilvex também aumenta a exposição ao DMA. No homem, os principais efeitos tóxicos foram a hepatotoxicidade e efeitos ao nível do sistema nervoso central (SNC). As alterações do SNC precedem alguns dos mais graves efeitos indesejáveis. Não se conhece nenhum antídoto específico para a sobredosagem de DMA. Em caso de sobredosagem, deverão ser implementados cuidados de suporte geral.

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