Drug Description

Presentation

Indications

• Tratamento da candidíase invasiva em doentes adultos ou pediátricos.
• Tratamento da aspergilose invasiva em doentes adultos ou pediátricos refractários ou intolerantes à anfotericina B, formulações lipídicas de anfotericina B e/ou itraconazol.
  A refractividade é definida como a progressão da infecção ou o insucesso na melhoria após um período mínimo de 7 dias de tratamento prévio com doses terapêuticas de um antifúngico eficaz.
• Terapêutica empírica de presumíveis infecções fúngicas (tais

Adult Dosage

A terapêutica com CANCIDAS deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de infecções fúngicas invasivas.

Após reconstituição e diluição, a solução deve ser administrada por perfusão intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora. Não misturar nem co-perfundir CANCIDAS com outros medicamentos, uma vez que não existem dados disponíveis sobre a compatibilidade de CANCIDAS com outras substâncias intravenosas, aditivos ou medicamentos. NÃO USAR SOLUÇÕES QUE CONTENHAM GLUCOSE, uma vez que CANCIDAS não é estável em soluções que contêm glucose. Ver secção 6.6 para Instruções sobre reconstituição.

Encontram-se disponíveis frascos para injectáveis de 70 mg e 50 mg.

CANCIDAS deve ser administrado numa única perfusão diária.

Posologia em doentes adultos
No 1º Dia deve ser administrada uma dose de carga única de 70 mg, seguida de 50 mg diários, a partir daí. Em doentes com peso superior a 80 kg, após a dose de carga inicial de 70 mg, é recomendada uma dose diária de CANCIDAS 70 mg. Não é necessário ajuste posológico com base no sexo ou na raça.

Posologia em doentes pediátricos (12 meses a 17 anos)
Em doentes pediátricos (12 meses a 17 anos de idade), a posologia deve basear-se na área da superfície corporal do doente (ver Instruções de Utilização em Doentes Pediátricos, Fórmula de Mosteller1). Para todas as indicações, no 1º Dia deve ser administrada uma dose de carga única de 70 mg/m2 (não excedendo uma dose real de 70 mg), seguida de 50 mg/m2 diários a partir daí (não excedendo uma dose real diária de 70 mg). Se a dose diária de 50 mg/m2 for bem tolerada mas não proporcionar uma resposta clínica adequada, a dose diária pode ser aumentada para 70 mg/m2 por dia (não excedendo uma dose real diária de 70 mg).

A eficácia e segurança de CANCIDAS não foram suficientemente estudadas em ensaios clínicos em recém-nascidos e bebés com menos de 12 meses de idade. É necessária precaução ao tratar este grupo etário. Dados limitados sugerem que se pode considerar 25 mg/m2 por dia de CANCIDAS em recém-nascidos e bebés (com menos de 3 meses de idade) e 50 mg/m2 por dia de CANCIDAS em crianças mais novas (3 a 11 meses de idade).

Duração do tratamento
A duração da terapêutica empírica deve ser baseada na resposta clínica do doente. A terapêutica deverá ser continuada até 72 horas após o desaparecimento da neutropénia (CAN ≥ 500). Os doentes com infecção fúngica devem ser tratados durante um período mínimo de 14 dias e o tratamento deverá continuar durante pelo menos 7 dias após os sintomas clínicos e a neutropénia terem desaparecido.

A duração do tratamento da candidíase invasiva deve basear-se na resposta clínica e microbiológica do doente. Após melhorarem os sinais e sintomas de candidíase invasiva e as culturas serem negativas, pode considerar-se a transferência para terapêutica antifúngica via oral. De modo geral, a terapêutica antifúngica deve continuar durante pelo menos 14 dias após a última cultura positiva.

A duração do tratamento da aspergilose invasiva é determinada para cada caso individual em função da gravidade da doença subjacente, da recuperação da imunosupressão e da resposta clínica do doente. De uma forma geral, o tratamento deve continuar durante pelo menos 7 dias após o desaparecimento dos sintomas.

Posologia em doentes idosos
Em doentes idosos (com idade igual ou superior a 65 anos), a área sob a curva (AUC) sofre um aumento de aproximadamente 30 %. Contudo, não é requerido qualquer ajustamento posológico sistemático. É limitada a experiência no tratamento de doentes com idade igual ou superior a 65 anos.

Posologia em doentes com compromisso renal
Não é necessário qualquer ajustamento posológico com base no sexo, raça ou insuficiência renal.

Posologia em doentes com insuficiência hepática
Não é necessário qualquer ajustamento posológico nos doentes adultos com insuficiência hepática ligeira (5 a 6 na escala de Child-Pugh). Nos doentes adultos com insuficiência hepática moderada (7 a 9 na escala de Child-Pugh), são recomendados 35 mg de CANCIDAS por dia, com base nos dados farmacocinéticos. No 1º Dia deve ser administrada uma dose de carga inicial de 70 mg. Não existe experiência clínica em doentes adultos com insuficiência hepática grave (valor superior a 9 na escala de Child-Pugh) nem em doentes pediátricos com insuficiência hepática de qualquer grau.

Co-administração com indutores das enzimas metabólicasDados limitados sugerem que deve considerar-se um aumento da dose diária de CANCIDAS para 70 mg, a seguir à dose de carga de 70 mg, quando CANCIDAS é co-administrado em doentes adultos com alguns indutores das enzimas metabólicas (ver secção 4.5). Quando CANCIDAS é co-administrado em doentes pediátricos (12 meses a 17 anos de idade) com os mesmos indutores das enzimas metabólicas, deve ser considerada uma dose diária de 70 mg/m2 de CANCIDAS (não excedendo uma dose real diária de 70 mg).

1 Mosteller RD: Cálculo Simplificado da Área da Superfície Corporal. N Engl J Med 1987 Out 22;317(17):1098 (letter)

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Special Precautions

Dados limitados sugerem que as leveduras exceptuando a Candida e os bolores exceptuando o Aspergillus, menos comuns, não pertencem ao espectro da caspofungina. Não foi estabelecida a eficácia da caspofungina contra estes agentes patogénicos fúngicos.

A utilização concomitante de CANCIDAS com ciclosporina foi avaliada em voluntários adultos saudáveis e em doentes adultos. Alguns voluntários adultos saudáveis que receberam duas doses de 3 mg/kg de ciclosporina com caspofungina apresentaram aumentos transitórios na alanina transaminase (ALT) e na aspartato transaminase (AST) inferiores ou iguais ao triplo do limite superior da normalidade (ULN), que desapareceram com a interrupção do tratamento. Não foram observados acontecimentos adversos hepáticos graves num estudo retrospectivo pós-comercialização em 40 doentes tratados com CANCIDAS e ciclosporina num período de 1 a 290 dias (mediana de 17,5 dias). Estes dados sugerem que o CANCIDAS pode ser usado em doentes a tomar ciclosporina, se o potencial benefício ultrapassar o potencial risco. Deverá considerar-se uma estreita monitorização dos enzimas hepáticos se o CANCIDAS e a ciclosporina forem usados concomitantemente.

Em doentes adultos com compromisso hepático ligeiro e moderado, a AUC aumenta, respectivamente, entre cerca de 20 e 75 %. Nos doentes adultos com compromisso hepático moderado, é recomendada uma redução da dose diária para 35 mg. Não existe experiência clínica em adultos com insuficiência hepática grave ou em doentes pediátricos com insuficiência hepática de qualquer grau. Prevê-se uma exposição maior em relação à insuficiência hepática moderada, devendo o CANCIDAS ser usado com precaução nestes doentes.

É limitada a informação sobre segurança relativa aos tratamentos com duração superior a 4 semanas.

Este medicamento contém sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Interactions

Estudos in vitro mostram que o acetato de caspofungina não é um inibidor de qualquer das enzimas do sistema do citocromo P450 (CYP). Em estudos clínicos, a caspofungina não induziu o metabolismo de outras substâncias pelo CYP3A4. A caspofungina não é um substrato para a glicoproteína-P e é um substrato pobre para as enzimas do citocromo P450. No entanto, em estudos farmacológicos e clínicos, foi demonstrado que a caspofungina interage com outros medicamentos (ver a seguir).

Em dois estudos clínicos realizados em indivíduos adultos saudáveis, a ciclosporina A (uma dose de 4 mg/kg ou duas doses de 3 mg/kg administradas com um intervalo de 12 horas) aumentou a AUC da caspofungina aproximadamente em 35 %. Estes aumentos na AUC devem-se provavelmente à redução da captação da caspofungina pelo fígado. CANCIDAS não aumentou os níveis plasmáticos da ciclosporina. Quando se administraram concomitantemente CANCIDAS e ciclosporina, verificaram-se aumentos transitórios nas ALT e AST hepáticas inferiores ou iguais ao triplo do limite superior da normalidade (ULN), que desapareceram com a interrupção da administração dos medicamentos. Não foram observados acontecimentos adversos hepáticos graves num estudo retrospectivo pós-comercialização em 40 doentes tratados com CANCIDAS e ciclosporina num período de 1 a 290 dias (mediana de 17,5 dias). Deverá considerar-se uma estreita monitorização dos enzimas hepáticos se estes dois medicamentos forem utilizados concomitantemente.

O CANCIDAS reduziu a concentração de vale do tacrolímus em cerca de 26 % em voluntários adultos saudáveis. Em doentes que estejam a receber ambas as terapêuticas, é exigida a monitorização de rotina das concentrações sanguíneas do tacrolímus e instituídos ajustamentos posológicos adequados do tacrolímus.

Os estudos clínicos em voluntários adultos saudáveis mostram que a farmacocinética do CANCIDAS não é alterada de modo clinicamente relevante pelo itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir ou tacrolímus. A caspofungina não influenciou a farmacocinética da anfotericina B, itraconazol, rifampicina ou micofenolato de mofetil. Apesar dos dados de segurança serem limitados, parece não serem necessárias precauções especiais quando a anfotericina B, itraconazol, nelfinavir ou micofenolato de mofetil são co-administrados com a caspofungina.

A rifampicina causou um aumento de 60 % na AUC e um aumento de 170 % na concentração de vale da caspofungina no primeiro dia de co-administração, quando a administração de ambos os medicamentos foi iniciada em conjunto em voluntários adultos saudáveis. Os níveis da concentração de vale da caspofungina diminuíram gradualmente com a administração repetida. Após duas semanas de administração, o efeito da rifampicina na AUC foi limitado, mas os níveis de vale eram 30 % inferiores aos dos indivíduos adultos que receberam somente caspofungina. O mecanismo da interacção pode possivelmente dever-se a uma inibição inicial e indução subsequente das proteínas transportadoras. Poderia esperar-se um efeito semelhante para os outros medicamentos que induzem as enzimas metabólicas. Os dados limitados sobre os estudos farmacocinéticos na população indicam que a utilização concomitante de CANCIDAS com os indutores efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína ou carbamazepina, podem resultar numa diminuição da AUC da caspofungina. Quando se co-administram indutores das enzimas metabólicas em doentes adultos, deve considerar-se um aumento da dose diária de CANCIDAS para 70 mg, a seguir à dose de carga de 70 mg.

Todos os estudos de interacção em adultos supracitados foram conduzidos com doses de 50 ou 70 mg de capsofungina. A interacção de doses mais elevadas de capsofungina com outros fármacos não foi formalmente estudada.

Em doentes pediátricos, os resultados da análise de regressão dos dados farmacocinéticos sugerem que a co-administração de dexametasona com CANCIDAS pode resultar em reduções clinicamente significativas das concentrações de vale da caspofungina. Este resultado pode indicar que as reduções com indutores apresentadas pelos doentes pediátricos serão semelhantes às dos adultos. Quando o CANCIDAS é co-administrado a doentes pediátricos (12 meses a 17 anos de idade) com indutores da depuração de fármacos como a rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona ou carbamazepina, deve ser considerada uma dose diária de 70 mg/m2 de CANCIDAS (não excedendo uma dose real diária de 70 mg).

Adverse Reactions

Doentes Adultos

Em estudos clínicos, 1865 indivíduos adultos receberam doses únicas ou múltiplas de CANCIDAS: 564 doentes neutropénicos com febre (estudo de terapêutica empírica), 382 doentes com candidíase invasiva, 228 doentes com aspergilose invasiva, 297 doentes com infecções localizadas por Candida e 394 indivíduos envolvidos em estudos de Fase I. No estudo da terapêutica empírica, os doentes tinham sido sujeitos a quimioterapia anti-neoplásica ou tinham sido submetidos a transplante das células estaminais hematopoiéticas (incluindo 39 transplantes alogénicos). Nos estudos que envolveram os doentes com infecções por Candida documentadas, a maioria dos doentes com infecções invasivas por Candida apresentava estados clínicos subjacentes graves (ex., neoplasias hematológicas ou outras, cirurgia major recente, infecção pelo VIH), e necessitavam de medicação múltipla concomitante. Os doentes envolvidos no estudo não-comparativo de infecção por Aspergillus apresentavam frequentemente predisposição para situações clínicas graves (ex., transplantes da medula óssea ou das células pluripotenciais, neoplasia hematológica, tumores sólidos ou transplante de órgãos), e necessitavam de medicação múltipla concomitante.

A flebite foi uma reacção adversa no local da injecção frequentemente notificada em todas as populações de doentes. Outras reacções locais incluíram eritema, dor/sensibilidade, comichão, corrimento, e sensação de ardor.

As anomalias clínicas e laboratoriais notificadas nos doentes adultos tratados com CANCIDAS (total de 1780) foram tipicamente ligeiras e raramente conduziram à interrupção do tratamento.

Foram notificadas as seguintes reacções adversas:

[Muito frequentes (≥1/10), Frequentes (≥1/100, <1/10), Pouco frequentes (> 1/1,000, <1/100)]

Doenças do sangue e do sistema linfático:
Frequentes: diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, diminuição dos glóbulos brancos
Pouco frequentes: anemia, trombocitopenia, coagulopatia, leucopenia, aumento dos eosinófilos, diminuição do número de plaquetas, aumento do número de plaquetas, diminuição dos linfócitos, aumento dos glóbulos brancos, diminuição dos neutrófilos

Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes: hipocaliemia
Pouco frequentes: aumento fluido corporal hipomagnesiemia, anorexia, desequilibrio eletrolitico, hipeglicemia, hipocalcemia, acidose metabólica

Perturbações do foro psiquiátrico:
Pouco frequentes: ansiedade, desorientação, insónia

Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: cefaleias
Pouco frequentes: tonturas, disgeusia, parestesia, sonolência, tremor, hipoestesia

Afecções oculares:
Pouco frequentes: icterícia ocular, visão turva, edema da pálpebra, lacrimação aumentada

Cardiopatias:
Pouco frequentes: palpitações, taquicardia, arritmia, fibrilhação auricular, insuficiência cardíaca congestiva

Vasculopatias:
Frequentes: flebite
Pouco frequentes: tromboflebite, rubor, rubor quente, hipertensão, hipotensão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Frequentes: dispneia
Pouco frequentes: congestão nasal, dor faringo-laringica, taquipnéia, broncospasmo, tosse, dispneia paroxística nocturna, hipoxia, respiração ruidosa, respiração ofegante

Doenças gastrointestinais:
Frequentes: náuseas, diarreia, vómitos
Pouco frequentes: dor abdominal, dor abdominal superior, boca seca, dispepsia, desconforto gástrico, distensão abdominal, ascite, obstipação, disfagia, flatulencia

Afecções hepatobiliares:
Frequentes: aumento dos valores hepáticos (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina directa e total)
Pouco frequentes: colestase, hepatomegalia, hiperbilirubinemia, icterícia, função hepática anormal, hepatotoxicitdade, afecções hepáticas.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Frequentes: erupções cutâneas, prurido, eritema, hiperidrose
Pouco frequentes: eritema multiforme, exantema macular, exantema máculo-papular, hepatomegalia, exantema pruritico, urticária, dermatite alérgica, prurido generalizado, exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema morbiliforme, lesão da pele

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Frequentes: artralgia
Pouco frequentes: lombalgia, dor nas extremidades, dor óssea, fraqueza muscular, mialgia

Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Frequentes: febre, arrepios, prurido no local da infusão,
Pouco frequentes: dor, no local de inserção do catater, fadiga, sensação de frio, sensação de calor, eritema no local de infusão, endurecimento do local de infusão, dor no local de infusão, inchaço no local de infusão, flebite no local de infusão, edema periférico, sensibilidade, desconforto no peito, dor no peito edema da face, sensação de alteração da temperatura corporal, endurecimento, extravasamento no local de infusão, irritação no local de infusão, flebite no local de infusão, exantema no local de infusão, urticária no local de infusão, eritema no local de injecção, edema no local de injecção, dor no local de injecção, inchaço no local de injecção, mal-estar, edema

Exames complementares de diagnóstico:
Frequentes:, diminuição da caliemia, níveis baixos de albumina sérica
Pouco frequentes: aumento da creatinina sérica, glóbulos vermelhos na urina, diminuição das proteínas séricas totais, proteínas na urina, aumento do tempo de protrombina, diminuição do tempo de protrombina, diminuição da natremia, aumento da natremia, diminuição da calcémia, aumento da calcémia, dimunuição do cloreto sérico, aumento da glicémia, hipomagnesemia, diminuição do fósforo sérico, aumento do fósforo sérico, aumento da ureia sérica, aumento da gama-glutamil transferase, aumento do tempo de tromboplastina parcial activado, diminuição do bicarbonato sérico, aumento do cloreto sérico, aumento da caliémia, aumento da pressão arterial, diminuição da uricémia, hematúria, sons respiratórios anormais, diminuição do dióxido de carbono sérico, aumento do poder imunossupressor do fármaco, teste do tempo da protrombina (INR) aumentado, cilindros urinários, glóbulos brancos na urina e aumento do pH da urina. Foi notificado cálcio aumentado como pouco frequente (≥1/1000, <1/100).

Foram notificados sintomas possivelmente mediados pela histamina que incluíram notificações de erupção cutânea, tumefacção da face, prurido, sensação de calor, ou broncospasmo. Foi notificada anafilaxia durante a administração de CANCIDAS.

Em doentes com aspergilose invasiva foram também notificados casos de edema pulmonar, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA) e infiltrados radiográficos.

CANCIDAS foi também avaliado na dose de 150 mg / dia (até 51 dias) em 100 doentes adultos (ver secção 5.1). O estudo comparou CANCIDAS a 50 mg / dia (após dose de indução de 70 mg, no Dia 1) com a dose de 150 mg / dia, no tratamento da candidíase invasiva. Neste grupo de doentes, a segurança de CANCIDAS nesta dose mais elevada é semelhante à apresentada pelos doentes a quem foi administrada a dose de 50 mg / dia. A proporção de doentes com uma reacção adversa associada ao fármaco ou com uma reacção adversa associada ao fármaco que levou à descontinuação da capsofungina foi comparável nos 2 grupos de tratamento.

Doentes Pediátricos
Em estudos clínicos, 171 doentes pediátricos receberam doses únicas ou múltiplas de CANCIDAS: 104 doentes neutropénicos e febris, 56 doentes com candidíase invasiva, 1 doente com candidíase esofágica; e 10 doentes com aspergilose invasiva. O perfil de segurança global do CANCIDAS em doentes pediátricos é, de modo geral, comparável ao dos doentes adultos.

Foram notificadas as seguintes reacções adversas:

[Muito frequentes (≥1/10, Frequentes (≥1/100, <1/10)]

Doenças do sangue e do sistema linfático:
Frequentes: aumento dos eosinófilos

Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: cefaleias

Cardiopatias:
Frequentes: taquicardia

Vasculopatias:
Frequentes: rubor, hipotensão

Afecções hepatobiliares:
Frequentes: níveis elevados dos enzimas hepáticos (AST, ALT)

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Frequentes: erupções cutâneas, prurido

Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Muito frequentes: febre
Frequentes: arrepios, dor no local de inserção do cateter

Exames complementares de diagnóstico:
Frequentes: diminuição do potássio, hipomagnesemia, aumento da glucose, diminuição do fósforo e aumento do fósforo
Tal como nos doentes adultos, foram também notificados nos doentes pediátricos sintomas semelhantes mediados pela histamina.

Experiência Pós-Comercialização:
Foram notificados os seguintes acontecimentos adversos pós-comercialização:

Afecções hepatobiliares:
Disfunção hepática

Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Tumefacção e edema periférico

Exames complementares de diagnóstico:
Hipercalcemia

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