Drug Description

Presentation

Indications

No tratamento de curta duração da dor pós-operatória.

A decisão de prescrever um inibidor selectivo da COX-2 deve basear-se na avaliação global dos riscos individuais do doente

Adult Dosage

A dose recomendada é de 40 mg, administrada por via intravenosa (IV) ou intramuscular (IM), seguida da administração de 20 mg ou 40 mg de 6 em 6 ou 12 em 12 horas, conforme necessário, não excedendo 80 mg por dia. A injecção em bólus intravenoso pode ser administrada rápida e
directamente na veia ou num sistema IV existente. A injecção por via intramuscular deve ser administrada lenta e profundamente no músculo.

Administração concomitante com analgésicos opiáceos: os analgésicos opiáceos podem sr utilizados concomitantemente com parecoxib, doseando conforme descrito no parágrafo acima. Em todas as avaliações clínicas foi administrado parecoxib em intervalos de tempo fixos enquanto os opiáceos foram administrados conforme a necessidade (PRN).

Uma vez que o risco cardiovascular dos inibidores específicos da cicloxigenase-2 (COX-2) pode aumentar com a dose e duração da exposição, deve ser utilizada a menor dose diária efectiva na menor duração possível.

Pode ocorrer precipitação quando o Dynastat é combinado em solução com outros medicamentos, pelo que Dynastat não deve ser misturado com qualquer outro fármaco, quer durante a reconstituição como durante a injecção. Nos doentes em que se irá utilizar o mesmo sistema de administração IV para injectar outro medicamento, deverá lavar-se esse sistema de administração IV com uma solução de compatibilidade conhecida antes e após a injecção de Dynastat.

Compatibilidade com sistema IV
Após reconstituição com os solventes adequados, o Dynastat pode apenas ser injectado por via intravenosa ou intramuscular ou num sistema IV contendo:
solução de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%)
solução para perfusão intravenosa de 50 g/l de glucose (5%)
solução de 4,5 mg/ml de cloreto de sódio (0,45%) e de 50 g/l de glucose (5%) para injectáveis
solução de Lactato de Ringer para injectáveis

A introdução num sistema IV contendo 50 g/l de Glucose (5%) em solução de Lactato de Ringer ou outras soluções IV não descritas acima não é recomendada, pois pode causar precipitação na solução

Idosos: Normalmente não é necessário ajuste da dose nos doentes idosos (≥ 65 anos). Contudo, nos doentes idosos com menos de 50 kg de peso, o tratamento deve ser iniciado com metade da dose normalmente recomendada de Dynastat, reduzindo a dose máxima diária para 40 mg.

Disfunção hepática: Normalmente não é necessário ajuste da dose nos doentes com disfunção hepática ligeira (níveis 5-6 na escala Child-Pugh). Nos doentes com disfunção hepática moderada (níveis 7-9 na escala Child-Pugh), o tratamento com Dynastat deve ser iniciado com precaução e com metade da dose normalmente recomendada, reduzindo-se a dose máxima diária para 40 mg. Nos doentes com disfunção hepática grave (nível ≥10 na escala Child-Pugh) não existe experiência clínica, portanto, nestes doentes está contra-indicada a sua utilização.

Disfunção renal: Com base nas propriedades farmacocinéticas, não é necessário ajuste da dose nos doentes com disfunção renal ligeira a moderada (depuração da creatinina de 30-80 ml/min.). Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min.) ou nos doentes com predisposição para retenção de fluidos, o parecoxib deve ser iniciado na menor dose recomendada e a função renal dos doentes deve ser cuidadosamente monitorizada.

Crianças e adolescentes: Não existe experiência em crianças e adolescentes. Por conseguinte, não se recomenda a utilização de Dynastat nestes doentes.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Antecedentes de qualquer tipo de reacções alérgicas a medicamentos, em particular reacções alérgicas cutâneas como o síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, ou doentes com hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas.

Úlcera péptica activa ou hemorragia gastrointestinal (GI).

Doentes com antecedentes de broncospasmo, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou outras reacções de tipo alérgico após ingestão de ácido acetilsalicílico ou AINEs, incluindo os inibidores da COX-2 (ciclo-oxigenase-2).

Mulheres no terceiro trimestre de gravidez ou a amamentar.

Disfunção hepática grave (albumina sérica < 25 g/l ou Child-Pugh ≥ 10).

Patologia inflamatória intestinal.
Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA II-IV).

Tratamento da dor pós-operatória após cirurgia de bypass da artéria coronária. Doença isquémica cardíaca, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascularestabelecidas.

Special Precautions

A experiência clínica no tratamento com Dynastat superior a três dias é limitada.

Devido ao possível aumento de reacções adversas com doses elevadas de parecoxib, outros inibidores da COX-2 e AINEs, os doentes tratados com parecoxib deverão ser avaliados após o aumento de dose e, na ausência de um aumento de eficácia, deverão considerar-se outras opções terapêuticas.

Os inibidores da COX-2 têm sido associados a um risco aumentado de eventos cardiovasculares e trombóticos quando administrados por um longo período de tempo. Não foi determinada a magnitude exacta do risco associado a uma dose única, assim como a duração exacta da terapêutica associada a aumento do risco.

Os doentes com factores de risco significativos para a ocorrência de acontecimentos cardiovasculares (por exemplo, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus, hábitos tabágicos) só devem ser tratados com parecoxib sódico após uma cuidadosa avaliação.

Deverão tomar-se as medidas apropriadas e deverá considerar-se a descontinuação da terapêutica com parecoxib se existir evidência clínica de deterioração dos sintomas clínicos específicos nestes doentes. Dynastat não foi estudado noutros procedimentos de revascularização cardiovascular, para além da cirurgia de bypass da artéria coronária. Estudos realizados noutro tipo de cirurgia, excluindo a cirurgia de bypass da artéria coronária incluiram apenas doentes com ASA I-III (American Society of Anaesthesiology).

Os inibidores selectivos da COX-2 não são substitutos do ácido acetilsalicílico na profilaxia das doenças cardiovasculares tromboembólicas, uma vez que não possuem actividade anti-agregante plaquetária. Por isso, as terapêuticas anti-agregante plaquetárias não devem ser interrompidas.

Em doentes tratados com parecoxib ocorreram complicações gastrointestinais no tracto superior [perfurações, úlceras ou hemorragias (PUHs)], algumas delas com resultados fatais. Aconselha-se precaução nos doentes com maior risco de desenvolverem complicações gastrointestinais com AINEs: idosos, doentes sob terapêutica concomitante com outros AINEs ou ácido acetilsalicílico, ou em doentes com história anterior de doença gastrointestinal como ulceração ou hemorragia gastrointestinal. Existe um risco aumentado de efeitos adversos gastrointestinais (úlceras gastrointestinais ou outras complicações gastrointestinais) quando o parecoxib sódico é administrado concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (mesmo em doses baixas).

Dynastat foi estudado na cirurgia oral, ortopédica, ginecológica (principalmente na histerectomia) e de bypass da artéria coronária. A experiência noutro tipo de cirurgia é limitada, por exemplo, cirurgia gastrointestinal ou urológica.

Na vigilância pós-comercialização de doentes a receber parecoxib, foram notificadas reacções cutâneas graves (algumas das quais fatais), incluindo eritema multiforme, dermatite exfoliativa e síndrome de Stevens-Johnson. Adicionalmente, no âmbito da vigilância pós-comercialização, foram notificados casos fatais de necrólise epidérmica tóxica, em doentes a receber valdecoxib (o metabolito activo do parecoxib) e não se pode excluir a possibilidade de ocorrerem com o parecoxib. O risco de ocorrência destas reacções parece ser superior no início da terapêutica; na maioria dos casos, este tipo de reacções surge durante o primeiro mês de tratamento.

O médico deverá tomar as medidas apropriadas para a monitorização de quaisquer reacções cutâneas graves decorrentes da terapêutica, nomeadamente, através de consultas adicionais. Os doentes deverão ser aconselhados a contactar o médico caso surja algum sinal de reacção cutânea.

A terapêutica com parecoxib deverá ser interrompida ao primeiro sinal de exantema cutâneo, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade. Sabe-se que as reacções cutâneas graves ocorrem com todos os AINEs, incluindo os inibidores selectivos da COX-2. Contudo, a taxa de relatos de acontecimentos cutâneos graves parece ser maior para o valdecoxib (metabolito activo do parecoxib) comparativamente a outros inibidores selectivos da COX-2. Doentes com história de alergia às sulfonamidas podem apresentar um maior risco de reacções cutâneas. Os doentes sem antecedentes de alergia às sulfonamidas também poderão estar em risco de reacções cutâneas graves.

Durante a experiência pós-comercialização com valdecoxib e parecoxib foram notificadas reacções de hipersensibilidade (anafilaxia e edema angioneurótico). Algumas destas reacções ocorreram em doentes com história de reacções do tipo alérgico às sulfonamidas. Deve-se suspender a administração de parecoxib logo que surja o primeiro sinal de hipersensibilidade. Na vigilância pós-comercialização foram relatados casos de insuficiência renal aguda em doentes sob terapêutica com parecoxib (ver secção 4.8). Uma vez que a inibição da síntese de prostaglandina pode resultar na deterioração da função renal e em retenção de líquidos, recomenda-se precaução quando Dynastat é administrado a doentes com função renal diminuída, hipertensão, nos doentes com função cardíaca ou hepática comprometida ou com outras situações predisponentes para retenção de líquidos.

Recomenda-se precaução no início do tratamento com Dynastat nos doentes desidratados. Neste caso, é aconselhável hidratar os doentes antes do início do tratamento com Dynastat.

Recomenda-se precaução na administração de Dynastat nos doentes com disfunção hepática moderada(nível 7-9 na escala de Child-Pugh).

Se, durante o tratamento, se verificar deterioração de qualquer uma das funções dos sistemas orgânicos do doente, acima referidas, devem ser tomadas medidas apropriadas e considerada a interrupção da terapêutica com parecoxib.

Dynastat pode mascarar a febre e outros sinais de inflamação. Em casos isolados, foi descrito um agravamento da infecção nos tecidos moles em associação à utilização de antiinflamatórios não esteróides e em estudos não clínicos com Dynastat. Recomenda-se monitorização cuidadosa das incisões para detectar sinais de infecção nos doentes submetidos a cirurgia e tratados com Dynastat.

Recomenda-se precaução na administração concomitante de Dynastat com a varfarina e outros anticoagulantes orais.

Tal como com outros fármacos que inibem a ciclo-oxigenase/síntese das prostaglandinas, a administração de Dynastat não está recomendada na mulher que deseje engravidar.

Interactions

Os estudos de interacção só foram realizados em adultos.

Interacções farmacodinâmicas
Recomenda-se monitorização do tratamento com anticoagulantes, particularmente durante os primeiros dias após o inicio do tratamento com Dynastat nos doentes a receber varfarina ou outros anticoagulantes, uma vez que estes doentes apresentam um risco aumentado de complicações
hemorrágicas. Por conseguinte, os doentes sob terpêutica com anticoagulantes orais deverão ser monitorizados cuidadosamente em relação ao tempo de protrombina INR, em especial nos primeiros dias de tratamento com parecoxib ou quando a dose de parecoxib é alterada.

Dynastat não apresentou efeito sobre a inibição mediada pelo ácido acetilsalicílico da agregação plaquetária ou do tempo de hemorragia. Ensaios clínicos demonstraram que Dynastat pode ser administrado com doses baixas de ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg). Nos estudos submetidos, tal como com outros AINEs, demonstrou-se um risco aumentado de ulceração gastrointestinal e outras complicações gastrointestinais quando o parecoxib foi administrado concomitantemente com o ácido acetilsalicílico em doses baixas, comparativamente ao parecoxib administrado isoladamente.

A administração concomitante de parecoxib sódico e heparina não afectou a farmacodinâmica da heparina (tempo parcial de tromboplastina activada), comparativamente à heparina isolada. Os anti-inflamatórios não esteróides podem reduzir o efeito dos medicamentos diuréticos e antihipertensores.

Tal como para os anti-inflamatórios não esteróides, o risco de insuficiência renal aguda pode aumentar quando os Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina I em II (IECAS) ou diuréticos são administrados concomitantemente com parecoxib sódico.

Tem sido sugerido que a administração concomitante de anti-inflamatórios não esteróides e ciclosporina ou tacrolimus aumenta o efeito nefrotóxico da ciclosporina e do tacrolimus. Recomendase a monitorização da função renal quando o parecoxib sódico for administrado concomitantemente
com um destes medicamentos.

Dynastat pode ser administrado concomitantemente com analgésicos opiáceos. Em ensaios clínicos, a necessidade diária para opiáceos PRN foi significativamente reduzida aquando da administração concomitante com parecoxib.

Efeitos de outros medicamentos sobre a farmacocinética do parecoxib (ou do seu metabolito activo, valdecoxib)

O parecoxib é rapidamente hidrolisado no metabolito activo, valdecoxib. No ser humano, estudos demonstraram que o metabolismo do valdecoxib é predominantemente mediado pela via das isoenzimas CYP3A4 e 2C9.

A exposição plasmática (AUC e Cmax) do valdecoxib aumentou (62% e 19%, respectivamente) quando administrado concomitantemente com o fluconazol (predominantemente um inibidor da CYP2C9), indicando que a dose do parecoxib sódico deverá ser reduzida nos doentes a receber tratamento com fluconazol.

A exposição plasmática (AUC e Cmax) do valdecoxib aumentou (38% e 24%, respectivamente) quando administrado concomitantemente com o cetoconazol (inibidor da CYP3A4), no entanto, normalmente não é necessário ajuste da dose nos doentes tratados com cetoconazol.

O efeito da indução enzimática não foi estudado. O metabolismo do valdecoxib pode aumentar quando administrado concomitantemente com indutores enzimáticos, como a rifampicina, fenitoína, carbamazepina ou dexametasona.

Efeitos do parecoxib (ou do seu metabolito activo, valdecoxib) sobre a farmacocinética de outros medicamentos

O tratamento com valdecoxib (40 mg, duas vezes por dia, durante 7 dias) originou um aumento de 3 vezes as concentrações plasmáticas do dextrometorfano (substrato da CYP2D6). Recomenda-se portanto precaução na administração concomitante de Dynastat com medicamentos
predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e que aresentem uma margem terapêutica estreita (por exemplo, flecainida, propafenona, metoprolol).

A exposição plasmática de 40 mg de omeprazol (substrato da CYP2C19), uma vez por dia, foi aumentada em 46% após a administração de 40 mg de valdecoxib, duas vezes por dia, durante 7 dias, enquanto que a exposição plasmática do valdecoxib não foi afectada. Estes resultados indicam que o valdecoxib, apesar de não ser metabolizado pela CYP2C19, pode ser um inibidor desta isoenzima. Por esta razão, recomenda-se precaução quando se administrar Dynastat com medicamentos que sejam substratos da CYP2C19 (por exemplo, fenitoína, diazepam ou imipramina).

Em estudos de interacção realizados em doentes com artrite reumatóide a receber metotrexato semanalmente, por via intramuscular, verificou-se que a administração do valdecoxib (40 mg duas vezes por dia), por via oral, não teve um efeito clinicamente significativo nas concentrações
plasmáticas do metotrexato. Contudo, na administração concomitante destes dois medicamentos deve ser considerada a monitorização adequada da toxicidade relacionada com o metotrexato.

A administração concomitante do valdecoxib e do lítio originou diminuição significativa na depuração sérica (25%) e na depuração renal (30%) do lítio, com uma exposição sérica superior em 34%, comparativamente ao lítio isolado. Nos doentes a receber lítio, a concentração sérica do lítio deve ser cuidadosamente monitorizada quando o tratamento com parecoxib sódico é iniciado ou alterado. A administração concomitante do valdecoxib com glibenclamida (substrato da CYP3A4) não afectou a farmacocinética (exposição) nem a farmacodinâmica (níveis de glucose sanguínea ou de insulina) da glibenclamida.

Anestésicos injectáveis: A administração concomitante de 40 mg de parecoxib sódico por via intravenosa com propofol (substracto do CYP2C9) ou midazolam (substracto do CYP3A4) não afectou a farmacocinética (metabolismo e exposição) nem a farmacodinâmica (efeitos na
electroencefalografia (EEG), testes psicomotores e o acordar da sedação) do propofol por via intravenosa ou do midazolam por via intravenosa. Adicionalmente, a administração concomitante do valdecoxib não teve efeito clinicamente significativo no metabolismo hepático ou intestinal mediado pelo CYP3A4 do midazolam administrado por via oral. A administração de 40 mg de parecoxib sódico por via intravenosa não apresentou efeito significativo na farmacocinética quer do fentanil por via intravenosa quer do alfentanil por via intravenosa (substratos do CYP3A4).

Anestésicos inalados: Não foram realizados estudos formais de interacções. Em estudos de cirurgia, em que se administrou parecoxib sódico no período pré-operatório, não se observou evidência de interacção farmacodinâmica nos doentes em que foi administrado parecoxib sódico e agentes anestésicos inalados, óxido nítrico e isoflurano.

Adverse Reactions

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Dos doentes tratados com Dynastat em ensaios clínicos, 1962 eram doentes com dor no pósoperatório.

Os seguintes efeitos indesejáveis apresentaram uma proporção superior ao placebo e foram referidos entre os 1543 doentes em que foi administrado 20 ou 40 mg de Dynastat em doses únicas ou reiteradas (até 80 mg por dia), em 12 ensaios clínicos controlados por placebo, incluindo cirurgia oral, ginecológica, ortopédica e de bypass da artéria coronária, bem como administração no pré-operatório em cirurgia oral e ortopédica. Nestes ensaios clínicos a taxa de abandono devido a efeitos indesejáveis foi de 5,0% nos doentes que receberam Dynastat e de 4,3% nos doentes que receberam placebo.

[Muito frequentes (≥1/10), Frequentes (≥1/100, <1/10), Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), Raros (≥1/10.000, <1/1.000), Muito raros (<1/10.000) desconhecidos (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)]

Infecções e infestações
Pouco frequentes: drenagem anormal de serosidade a nível da ferida do esterno, infecção de feridas

Doenças e do sangue e do sistema linfático
Frequentes: anemia pós-operatória
Raros: trombocitopenia
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes: hipocaliemia

Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes: agitação, insónia

Doenças dos sistema nervoso
Frequentes: hipostesia
Pouco frequentes: alterações vasculares cerebrais

Cardiopatias
Pouco frequentes: bradicardia

Vasculopatias
Frequentes: hipertensão, hipotensão
Pouco frequentes: hipertensão agravada

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes: insuficiência respiratória, faringite

Doenças gastrointestinais
Frequentes: osteíte alveolar, dispepsia, flatulência
Pouco frequentes: ulceração gastroduodenal

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes: prurido
Pouco frequentes: equimose

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: dor lombar

Doenças renais e urinárias
Frequentes: oligúria

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: edema periférico

Exames complementares de diagnóstico
Frequentes: aumento da creatinémia
Pouco frequentes: aumento da AST, aumento da ALT, aumento do azoto ureico (BUN)

Os seguintes acontecimentos adversos graves raros foram descritos em associação à utilização de AINEs, e não podem ser excluídos para o Dynastat: broncospasmo e hepatite.

Após a cirurgia de bypass da artéria coronária, os doentes em quem se administrou Dynastat apresentam um risco superior de acontecimentos adversos, tais como acontecimentos cardiovasculares/tromboembólicos, infecções cirúrgicas profundas ou complicações na cicatrização
da ferida esternal. Os acontecimentos cardiovasculares/tromboembólicos incluem enfarte do miocárdio, AVC/acidente isquémico transitório, embolia pulmonar e trombose venosa profunda.

Na experiência pós-comercialização, foram notificadas as seguintes reacções em associação com a administração de parecoxib:
Raros: insuficiência renal aguda, insuficiência renal, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, dor abdominal, náuseas, vómitos, dispneia, taquicardia e síndrome de Stevens-Johnson. Muito raros: eritema multiforme, dermatite exfoliativa e reacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia e edema angioneurótic.

Durante a experiência pós-comercialização foram notificadas as seguintes reacções associadas à utilização do valdecoxib, não podendo ser excluída a possibilidade de ocorrerem com o parecoxib: necrólise epidérmica tóxica.

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