Drug Description

Presentation

Indications

A ziconotida está indicada para o tratamento de dor crónica e intensa em doentes que necessitam de analgesia intratecal (IT).

Adult Dosage

O tratamento com ziconotida só deve ser efectuado por médicos com experiência na administração de medicamentos por via intratecal (IT). Prialt destina-se apenas a uso intratecal.

Adultos (incluindo idosos ≥ 65 anos de idade)
A dosagem de ziconotida deve ser iniciada com 2,4 μg/dia e titulada individualmente de acordo com a resposta do doente ao analgésico e as suas reacções adversas. Os doentes devem ser titulados em incrementos de dose ≤ 2,4 μg/dia, até uma dose máxima de 21,6 μg/dia. O intervalo mínimo entre os aumentos de dose é de 24 horas: o intervalo recomendado, por razões de segurança, é de 48 horas ou mais. Se for necessário, a dose pode ser reduzida em qualquer quantidade (incluindo parar a perfusão) para controlo das reacções adversas. Aproximadamente 75% dos doentes que respondem satisfatoriamente ao tratamento necessitam de uma dose ≤ 9,6 μg/dia.

A ziconotida deve ser administrada como uma perfusão contínua através de um cateter intratecal, utilizando uma bomba de perfusão mecânica implantada externa ou internamente, capaz de debitar um volume de perfusão exacto. Como o risco de meningite secundária à cateterização prolongada do espaço intratecal é maior com um sistema de perfusão de cateter externo, recomendam-se os sistemas internos para administrar a ziconotida durante períodos prolongados. Um sistema de cateter externo apenas deve ser utilizado quando não é possível implantar um sistema interno.

Quando forem necessárias doses pequenas de ziconotida, por exemplo, quando se inicia a titulação, a ziconotida deve ser diluída antes de ser utilizada com solução injectável de cloreto de sódio isenta de conservantes a 9 mg/ml (0,9%).

Utilização em doentes pediátricos (< 18 anos de idade)
Prialt não é recomendado para utilização em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia. Não existe experiência em crianças.

Utilização em doentes com insuficiência hepática
Não foram realizados estudos em doentes com insuficiência hepática. A ziconotida deve ser administrada com precaução a doentes com insuficiência hepática.

Utilização em doentes com insuficiência renal
Não foram realizados estudos em doentes com insuficiência renal. A ziconotida deve ser administrada com precaução a doentes com insuficiência renal.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

A ziconotida está contra-indicada em combinação com quimioterapia IT

Special Precautions

Embora a ziconotida tenha sido estudada em ensaios clínicos de segurança e eficácia de etiqueta aberta de longo prazo, não foram efectuados estudos controlados com uma duração superior a 3 semanas. Não foram excluídos possíveis efeitos tóxicos locais de longo prazo na espinal medula e os dados pré-clínicos a este respeito são limitados. Por conseguinte, é necessário ter precaução durante o tratamento de longo prazo.

A administração de medicamentos por via intratecal (IT) acarreta o risco de infecções potencialmente graves como, por exemplo, meningite, que podem ser fatais. A meningite provocada pela entrada de organismos através do trajecto do cateter ou por contaminação inadvertida do sistema de perfusão é uma complicação conhecida da administração de medicamentos intratecais, especialmente com sistemas externos.

Os doentes e os médicos devem estar atentos aos sintomas e sinais típicos de meningite.
A colocação intratecal ideal da ponta do cateter não foi estabelecida. A colocação da ponta do cateter num local mais baixo, por exemplo, ao nível lombar, pode reduzir a incidência de reacções adversas neurológicas relacionadas com a ziconotida. Por conseguinte, a colocação da ponta do cateter deve ser cuidadosamente considerada para permitir o acesso adequado a segmentos nociceptivos medulares minimizando ao mesmo tempo concentrações do medicamento a níveis cerebrais.

Apenas um pequeno número de doentes fez quimioterapia sistémica e ziconotida IT. A ziconotida deve ser administrada com precaução a doentes que estejam a fazer quimioterapia sistémica.

Os aumentos da creatina-quinase, que normalmente são assintomáticos, são frequentes entre os doentes a fazer ziconotida intratecal. O aumento progressivo da creatina-quinase é pouco frequente. Contudo, recomenda-se o controlo da creatina-quinase. No caso de aumento progressivo, ou de aumento clinicamente significativo associado a aspectos clínicos de miopatia ou rabdomiólise, deverá considerar-se a interrupção da administração de ziconotida.

Durante os ensaios clínicos não foram observadas reacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, e a imunogenicidade da ziconotida administrada por via IT parece ser baixa. Contudo, não se pode excluir o potencial de reacções alérgicas graves.

As reacções adversas cognitivas e neuropsiquiátricas, especialmente a confusão, são frequentes em doentes tratados com ziconotida. A diminuição cognitiva manifesta-se tipicamente após várias semanas de tratamento. Em doentes tratados com ziconotida foram referidos episódios de perturbações psiquiátricas agudas como, por exemplo, alucinações, reacções paranóides, hostilidade, delírio, psicose e reacções maníacas. A dose de ziconotida deve ser reduzida ou interrompida se surgirem sinais ou sintomas de diminuição cognitiva ou de reacções adversas neuropsiquiátricas, devendo ser igualmente consideradas outras causas que contribuam para as mesmas. Os efeitos cognitivos da ziconotida são tipicamente reversíveis no período de 1 a 4 semanas após a interrupção do medicamento, embora nalguns casos possam persistir.

Alguns doentes apresentaram níveis reduzidos de consciência enquanto estavam a utilizar ziconotida. Normalmente o doente permanece consciente e a respiração não é reduzida. O episódio pode ser autolimitado, mas a ziconotida deve ser interrompida até o episódio estar resolvido. Não se recomenda a reintrodução de ziconotida nestes doentes. A retirada de medicamentos depressores do SNC concomitantes deve ser igualmente considerada uma vez que estes podem contribuir para o nível reduzido de estimulação.

Em doentes com dor crónica intensa existe uma maior incidência de suicídio e de tentativas de suicídio do que na população em geral. A ziconotida pode causar ou agravar a depressão com o risco de suicídio em doentes susceptíveis.

Interactions

Não foram realizados estudos clínicos específicos de interacção medicamentosa com ziconotida. No entanto, as baixas concentrações plasmáticas da ziconotida, o metabolismo por peptidases ubíquas e a ligação relativamente baixa às proteínas plasmáticas tornam pouco prováveis as interacções metabólicas ou as interacções do tipo de deslocação de proteínas plasmáticas entre a ziconotida e outros medicamentos.
Não existem dados clínicos disponíveis sobre a interacção entre a quimioterapia IT e a ziconotida IT. A ziconotida está contra-indicada em combinação com quimioterapia IT.

Apenas um pequeno número de doentes fez quimioterapia sistémica e ziconotida IT. A ziconotida deve ser administrada com precaução a doentes que estejam a fazer quimioterapia sistémica.

Não é de prever que os medicamentos que afectam peptidases/proteases específicas tenham impacto sobre a exposição plasmática da ziconotida. Com base em investigações clínicas muito limitadas, tanto os inibidores da enzima conversora da angiotensina (por exemplo, benazepril, lisinopril e moexipril) como os inibidores de proteases do VIH (por exemplo, ritonavir, saquinavir, indinavir) não têm efeito imediatamente aparente na exposição plasmática da ziconotida.

A ziconotida não interage com receptores de opiáceos. Se se interromperem os opiáceos quando se iniciar a terapêutica com ziconotida, a retirada dos opiáceos deve ser gradual. Para os doentes que vão ser retirados dos opiáceos IT, a dose de perfusão de opiáceos IT deve ser gradualmente reduzida ao longo de algumas semanas e substituída por uma dose farmacologicamente equivalente de opiáceos orais. É possível adicionar ziconotida IT a doses estáveis de morfina IT, mas é necessária uma atenção especial, visto ter sido observada uma elevada taxa de eventos adversos neuropsiquiátricos (confusão/pensamentos anómalos, reacções paranóides e alucinações, e marcha anormal), alguns dos quais graves, no estudo 202 apesar de uma dose baixa de ziconotida. Foram igualmente observados vómitos e anorexia bem como edema periférico quando a ziconotida IT foi adicionada à morfina IT. A adição de morfina IT a doses estáveis de zicotonida IT é melhor tolerada (foi reportado prurido).

Observou-se um aumento da incidência de sonolência quando a ziconotida é administrada concomitantemente com baclofeno, clonidina, bupivacaína ou propofol sistémicos.

Não existem dados disponíveis relativos à utilização concomitante de agonistas opióides parciais (por exemplo, buprenorfina) com ziconotida

Adverse Reactions

A segurança da ziconotida administrada como uma perfusão intratecal contínua foi avaliada em mais de 1400 doentes a participarem em ensaios clínicos de dor aguda e crónica. A duração do tratamento variou de uma perfusão em bólus de uma hora à utilização contínua durante mais de 6 anos. O tempo de exposição mediano foi 43 dias. A velocidade de perfusão da dose variou de 0,03 a 912 μg/dia, com uma taxa da dose final de 7,2 μg/dia em mediana.

Nos ensaios clínicos, 88% dos doentes manifestaram reacções adversas medicamentosas (RAMs). As RAM referidas com mais frequência nos ensaios clínicos prolongados foram tonturas (42%), náuseas (30%), nistagmo (23%), estado confuso (25%), marcha anormal (16%), diminuição da memória (13%), visão desfocada (14%), cefaleia (12%), astenia (13%), vómitos (11%) e sonolência (10%). A maioria das RAM foram de gravidade ligeira a moderada e resolveram-se ao fim de algum tempo.

Todas as RAM referidas nos ensaios clínicos intratecais com ziconotida (exposição curta e prolongada) estão indicadas a seguir por ordem de frequência.

Muito frequentes (> 1/10), Frequentes (> 1/100, < 1/10), Pouco frequentes (> 1/1,000, < 1/100)

Infecções e infestações