Drug Description

Presentation

Indications

RoActemra, em associação com metotrexato (MTX), é indicado no tratamento da artrite reumatóide (AR) activa, moderada a grave, em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada ou foram intolerantes a terapêutica prévia com um ou mais fármacos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs) ou antagonistas do factor de necrose tumoral (TNF). Nestes doentes, RoActemra pode ser usado em monoterapia em caso de intolerância a MTX ou quando o uso continuado de MTX é inapropriado.

Adult Dosage

Modo de administração
Após diluição, RoActemra deve ser administrado por perfusão intravenosa durante 1 hora.

RoActemra deve der diluído para um volume final de 100 ml com solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%), estéril e apirogénica, utilizando técnica asséptica.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Infecções activas, graves

Special Precautions

Infecções
O tratamento com RoActemra não deve ser iniciado em doentes com infecções activas. Se um doente desenvolver uma infecção grave, a administração de RoActemra deve ser interrompida até que a infecção seja controlada. Os médicos devem ser cautelosos ao considerar a utilização de RoActemra em doentes com história de infecções recorrentes ou crónicas, ou com condições subjacentes (por exemplo diverticulite, diabetes) que possam predispor os doentes para infecções.

Para a detecção atempada de infecções graves, recomenda-se vigilância dos doentes tratados com terapêuticas biológicas para a AR moderada a grave, pois os sinais e sintomas de inflamação aguda podem ser negligenciados, associados à inibição da reacção de fase aguda. Os efeitos de tocilizumab na proteína C reactiva (PCR), nos neutrófilos e nos sinais e sintomas de infecção devem ser considerados ao avaliar um doente quanto a uma infecção potencial. Para assegurar uma rápida avaliação e tratamento apropriado, os doentes devem ser instruídos no sentido de contactarem imediatamente o seu médico quando surgirem quaisquer sintomas sugestivos de infecção.

Tuberculose
Tal como recomendado para outras terapêuticas biológicas na AR, os doentes devem ser avaliados quanto a infecção de tuberculose (TB) latente antes do início da terapêutica com RoActemra. Os doentes com TB latente devem ser tratados com terapêutica anti-micobacteriana padrão antes de iniciar RoActemra.

Complicações de diverticulite
Com RoActemra foram notificados pouco frequentemente acontecimentos de perfuração diverticular, como complicações de diverticulit. RoActemra deve ser utilizado com precaução em doentes com história prévia de ulceração intestinal ou diverticulite. Os doentes que apresentem sintomas potencialmente indicativos de diverticulite complicada, tais como dor abdominal, hemorragia e/ou alteração inexplicável dos hábitos intestinais acompanhada de febre, devem ser prontamente avaliados para identificação precoce de diverticulite que poderá estar associada a perfuração gastrointestinal.

Reacções de hipersensibilidade
Em aproximadamente 0,3% dos doentes foram notificadas reacções graves de hipersensibilidade associadas à perfusão de RoActemra. Deve estar disponível tratamento apropriado para utilização imediata em caso de reacção anafiláctica durante a administração de RoActemra.

Doença hepática activa e compromisso hepático
O tratamento com RoActemra, particularmente quando administrado concomitantemente com MTX, pode estar associado ao aumento das transaminases hepáticas. Assim, deve ter-se precaução ao considerar o tratamento de doentes com doença hepática activa ou compromisso hepático, uma vez que nestes doentes a segurança de RoActemra não foi adequadamente estudada.

Aumento das transaminases hepáticas
Em ensaios clínicos com RoActemra foi frequentemente notificado um aumento ligeiro a moderado e transitório ou intermitente das transaminases hepáticas sem progressão para dano hepático. Quando foram utilizados fármacos potencialmente hepatotóxicos (por exemplo MTX) em associação com RoActemra observaram-se estes aumentos com maior frequência.

Deve ter-se precaução ao considerar o início de tratamento com RoActemra em doentes com aumento da ALT ou da AST > 1,5 x LSN. O tratamento não é recomendado em doentes com ALT ou AST basal > 5x LSN.

Devem monitorizar-se os níveis da ALT e da AST cada 4 a 8 semanas durante os primeiros 6 meses de tratamento, e a partir daí cada 12 semanas. Para as alterações recomendadas com base nas trasaminases, ver secção 4.2. Para aumentos de ALT ou AST > 3–5 x LSN, confirmadas por testes repetidos, o tratamento com RoActemra deve ser interrompido. O tratamento com RoActemra pode ser recomeçado com 4 ou 8 mg/kg quando as transaminases hepáticas do doente estiverem 3 x abaixo do LSN.

Anomalias hematológicas
Após o tratamento com tocilizumab 8 mg/kg em associação com MTX ocorreu a diminuição do número de neutrófilos e plaquetas (ver secção 4.8). Pode existir um risco aumentado de neutropenia em doentes tratados previamente com antagonistas do TNF.

Deve ter-se precaução ao considerar o início de tratamento com RoActemra em doentes com uma baixa contagem de neutrófilos e plaquetas (i.e. CAN < 2 x 109/l ou contagem de plaquetas abaixo de 100 x 103/μl). O tratamento não é recomendado em doentes com uma CAN < 0,5 x 109/l ou uma contagem de plaquetas < 50 x 103/μl.

Devem monitorizar-se os neutrófilos e as plaquetas 4 a 8 semanas após o início da terapêutica e a partir daí de acordo com as a prática clínica habitual. Para as alterações de dose recomendadas com base na CAN e na contagem de plaquetas.

Parâmetros lipídicos
Em doentes tratados com tocilizumab observaram-se aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de alta densidade (HDL) e trigliceridos (ver secção 4.8). Na maioria dos doentes não houve aumento dos índices aterogénicos e os aumentos do colesterol total responderam a tratamento com agentes agentes redutores dos lípidos.

A avaliação dos parâmetros lipídicos deve ser realizada 4 a 8 semanas após o início da terapêutica com RoActemra. Os doentes devem ser tratados de acordo com recomendações clínicas locais para gestão da hiperlipidemia.

Afecções neurológicas
Os médicos devem estar alerta para sintomas potencialmente indicativos de aparecimento de novas alterações desmielinizantes centrais. O potencial para desmielinização central com RoActemra é actualmente desconhecido.

Neoplasia maligna
O risco de neoplasia maligna está aumentado em doentes com AR. Os medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de neoplasia maligna.

Imunização
Não se recomenda a administração simultânea de vacinas vivas ou vivas atenuadas com RoActemra, pois a segurança clínica não foi estabelecida.

Risco cardiovascular
Os doentes com AR têm aumento do risco de perturbações cardiovasculares e devem ter os factores de risco (por exemplo: hipertensão, hiperlipidemia) geridos de acordo com as recomendações baseadas no padrão normal de cuidados.

Associação com antagonistas do TNF
Não existe experiência com a utilização de RoActemra com antagonistas do TNF ou outras terapêuticas biológicas para a AR. Não é recomendada a utilização de RoActemra com outros agentes biológicos.

Sódio
Este medicamento contém 1,17 mmol (ou 26,55 mg) de sódio por dose máxima de 1200 mg. Este facto deve ser levado em consideração em doentes sob dieta controlada em sódio. Doses deste medicamento menores que 1025 mg contêm menos de 1 mmol de sódio (23 mg), isto é, são essencialmente “isentas de sódio”.

Interactions

A administração concomitante de uma dose única de 10 mg/kg de tocilizumab com 10-25mg MTX, uma vez por semana, não teve efeito clinicamente significativo na exposição ao MTX.

A análise farmacocinética populacional não detectou qualquer efeito de MTX, de fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) ou de corticosteróides na depuração de tocilizumab.

A expressão de enzimas hepáticas CYP450 é suprimida pelas citocinas, tais como a IL-6, que estimulam a inflamação crónica. Assim, a expressão do CYP450 pode ser invertida quando se introduz uma potente terapêutica inibidora das citocinas, tal como o tocilizumab.

Estudos in vitro com cultura de hepatócitos humanos demonstrou que a IL-6 causa a redução da expressão enzimática de CYP1A2, CYP2C9 , CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumab normaliza a expressão destas enzimas.

Ao iniciar ou interromper tratamento com tocilizumab, os doentes que tomem medicamentos ajustados individualmente e metabolizados via CYP450 3A4, 1A2, 2C9 ou 2C19 (por exemplo atorvastatina, bloqueadores dos canais de cálcio, teofilina, varfarina, fenitoína, ciclosporina ou benzodiazepinas) devem ser monitorizados, pois pode haver necessidade de aumento de doses para manter o efeito terapêutico. Dada a longa semi-vida (t1/2) de eliminação, o efeito de tocilizumab na actividade enzimática do CYP450 pode persistir durante várias semanas após a interrupção da terapêutica.

Adverse Reactions

Infecções
Nos estudos controlados, a taxa de todas as infecções notificadas com tocilizumab 8 mg/kg mais DMARDs foi de 127 acontecimentos por 100 doentes-ano, comparativamente a 112 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo com placebo mais DMARDs. Nos estudos de extensão, abertos, de longa duração, a taxa de infecções com RoActemra mais DMARDs foi de 116 acontecimentos por exposição de 100 doentes-ano.

Nos estudos clínicos controlados, a taxa de infecções graves com tocilizumab 8 mg/kg mais DMARDs foi de 5,3 acontecimentos por exposição de 100 doentes-ano, comparativamente a 3,9 acontecimentos por exposição de 100 doentes-ano no grupo com placebo mais DMARDs. No estudo em monoterapia, a taxa de infecções graves foi de 3,6 acontecimentos por 100 doente anos de exposição no grupo tocilizumab e de 1,5 acontecimentos por 100 doentes-ano de exposição no grupo com MTX.

Na população de segurança a longo prazo (estudos principais e de extensão), a taxa de infecções graves observada com tratamento com tocilizumab mais DMARDs foi de 3,9 acontecimentos por 100 doentes-ano de exposição. As infecções graves notificadas incluíram pneumonia, celulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticulite, sepsis e artrite bacteriana. As infecções graves raramente foram fatais. Foram notificados casos de infecções oportunistas.

Complicações de diverticulite
Durante os seis meses de ensaios controlados com terapêutica com tocilizumab, foram notificadas pouco frequentemente complicações de diverticulite, incluindo peritonite purulenta generalizada, perfuração gastrointestinal inferior, fístula e abcesso.

Reacções à perfusão
Acontecimentos adversos associados à perfusão (acontecimentos seleccionados ocorridos durante ou no período de 24 horas após a perfusão) foram notificados por 6,9% dos doentes no grupo tocilizumab 8 mg/kg mais DMARDs e por 5,1% dos doentes no grupo placebo mais DMARDs . Os acontecimentos notificados durante a perfusão foram principalmente episódios de hipertensão; os acontecimentos notificados no período de 24 horas após o final da perfusão foram cefaleia e reacções cutâneas (erupção cutânea, urticária). Estes acontecimentos não foram limitadores do tratamento.

A taxa de reacções anafilácticas (ocorrendo num total de 6/3.778 doentes, 0,2%) foi várias vezes superior com a dose de 4 mg/kg, comparativamente à dose de 8 mg/kg. Reacções de hipersensibilidade clinicamente significativas associadas a tocilizumab e requerendo descontinuação do tratamento foram notificadas num total de 13 dos 3.778 doentes (0,3%) tratados com tocilizumab durante os estudos clínicos controlados e abertos. Estas reacções foram geralmente observadas durante a segunda à quinta perfusão de tocilizumab.

Imunogenicidade
Um total de 2.876 doentes foi testado quanto a anticorpos anti-tocilizumab em ensaios clínicos controlados. Dos 46 doentes (1,6%) que desenvolveram anticorpos anti-tocilizumab, 6 revelaram reacção de hipersensibilidade medicamente associada, nos quais 5 conduziram a descontinuação permanente do tratamento. Em 30 doentes (1,1%) que desenvolveram anticorpos neutralizantes, não se observou correlação aparente com resposta clínica.

Anomalias hematológicas
Em 3,4% dos doentes tratados com tocilizumab 8 mg/kg mais DMARDs ocorreu uma diminuição do número de neutrófilos para menos de 1 x 109/l, comparativamente a < 0,1% dos doentes no grupo placebo mais DMARDs. Aproximadamente metade dos doentes que desenvolveram CAN <1 x 109/l fizeram-no nas 8 semanas após o início da terapêutica. Em 0,3% dos doentes tratados com tocilizumab 8 mg/kg mais DMARDs foram notificados decréscimos abaixo de 0,5 x 109/l. Não houve uma clara associação entre a diminuição dos neutrófilos e a ocorrência de infecções graves.

Em 1,7% dos doentes tratados com tocilizumab 8 mg/kg mais DMARDs ocorreu um decréscimo das contagens de plaquetas abaixo de 100 x 103/μl, comparativamente a < 1% no grupo placebo com DMARDs. Estes decréscimos ocorreram sem acontecimentos hemorrágicos associados.
Aumento das transaminases hepáticas

Em 2,1% dos doentes tratados com tocilizumab 8 mg/kg foram observados aumentos transitórios da ALT/AST > 3 x LSN, comparativamente a 4,9% em doentes tratados com MTX, e 6,5% em doentes tratados com tocilizumab 8 mg/kg mais DMARDs, comparativamente a 1,5% em doentes no grupo placebo com DMARDs.

A adição de fármacos potencialmente hepatotóxicos (por exemplo MTX) à monoterapia com tocilizumab resultou numa maior frequência destes aumentos. Foram observados aumentos de ALT/AST > 5 x LSN em 0,7% dos doentes com tocilizumab em monoterapia e em 1,4% dos doentes com tocilizumab mais DMARDs, a maioria dos quais descontinuaram permanentemente o tratamento com tocilizumab. Estes aumentos não foram associados a aumentos clinicamente relevantes na bilirrubina directa, nem foram associados a evidência clínica de hepatite ou compromisso hepático.

Parâmetros lipídicos
Durante os seis meses de ensaios controlados foram frequentemente notificados aumentos dos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, trigliceridos, colesterol LDL e/ou colesterol HDL. Em aproximadamente 24% dos doentes tratados com RoActemra em ensaios clínicos verificou-se aumento sustentado do colesterol total ≥ 6,2 mmol/ l, com 15% a demonstrar um aumento sustentado da LDL para ≥ 4,1 mmol/ l. Os aumentos nos parâmetros lipídicos tiveram uma boa resposta a tratamento com agentes redutores dos lípidos.

Neoplasia maligna
Os dados clínicos são insuficientes para avaliar a potencial incidência de neoplasia maligna após exposição a tocilizumab. Encontram-se a decorrer avaliações de segurança a longo prazo.

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