Drug Description

Presentation

Indications

Repaglinida está indicada em doentes com diabetes tipo 2 (Diabetes Mellitus Não Insulino- Dependente (DMNID)) cuja hiperglicémia já não seja satisfatoriamente controlada através de dieta, redução de peso e exercício. Repaglinida é ainda indicada, em combinação com metformina, em
diabéticos tipo 2, que não estejam satisfatoriamente controlados apenas com metformina.

O tratamento deve iniciar-se em combinação com dieta e exercício, para baixar a glucose sanguínea relacionada com as refeições.

Adult Dosage

Repaglinida é administrada pré-prandialmente sendo cada dose ajustada individualmente de modo a optimizar o controlo glicémico. Adicionalmente à auto-monitorização habitual pelo doente, dos níveis de glucose sanguínea e/ou na urina, a glucose sanguínea do doente deve ser monitorizada periodicamente pelo médico, para determinar a dose mínima eficaz no doente. Os níveis de hemoglobina glicosilada são também avaliados na monitorização da resposta do doente à terapêutica.

É necessária uma monitorização periódica para detectar uma redução inadequada da glucose sanguínea ao nível da dose máxima recomendada (isto é, no caso de uma falência primária) e para detectar a perda de resposta adequada em caso de redução da glucose sanguínea após um período inicial em que foi eficaz (isto é, no caso de uma falência secundária).

A administração de repaglinida a curto prazo pode ser suficiente durante períodos transitórios de perda do controlo em diabéticos tipo 2 normalmente bem controlados com dieta.

Repaglinida deve ser tomado antes das principais refeições (isto é, pré-prandialmente). A administração faz-se normalmente 15 minutos antes da refeição, mas este período de tempo pode variar de imediatamente antes da refeição até 30 minutos antes desta (ou seja pré-prandialmente, 2, 3
ou 4 refeições ao dia). Os doentes que omiem uma refeição (ou que tomam uma refeição extra) devem ser informados para não tomarem (ou adicionarem) uma dose para essa refeição.

Dose inicial

A dose deve ser determinada pelo médico, de acordo com as necessidades do doente.

A dose inicial recomendada é de 0,5 mg. Deve haver um intervalo de uma a duas semanas antes de cada nova determinação da dosagem a administrar (determinado pela resposta da glucose sanguínea).

Se os doentes forem transferidos de outro agente oral hipoglicemiante, a dose inicial recomendada é de 1 mg.

Manutenção
A dose única máxima recomendada é de 4 mg, administrada com as principais refeições.

A dose máxima diária total não deverá exceder os 16 mg.

Grupos específicos de doentes
Repaglinida é primariamente excretada pela bílis, e a excreção não é portanto afectada por alterações renais.

Oito porcento de uma dose de repaglinida é excretada pelos rins, sendo reduzida a depuração plasmática total em doentes com insuficiência renal. Visto que a sensibilidade à insulina esta aumentada nos diabéticos insuficientes renais, deverão ter-se cuidados redobrados ao ajustar a dose
nestes doentes.

Não foram efectuados estudos clínicos em doentes com mais de 75 anos de idade ou em doentes com insuficiência hepática.

A repaglinida não é recomendada em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e/ou eficácia.

Em doentes debilitados ou desnutridos, a dosagem inicial e de manutenção devem ser conservadoras, sendo necessário um especial cuidado no ajustamento da dose, de modo a evitar reacções hipoglicémicas.

Doentes medicados com outros agentes orais hipoglicemiantes (AOHs)
Os doentes podem ser transferidos directamente de outros agentes orais hipoglicemiantes para repaglinida. No entanto, não existe nenhuma relação exacta entre a dosagem de repaglinida e dos outros agentes orais hipoglicemiantes. A dose inicial máxima recomendada para doentes transferidos para repaglinida é de 1 mg administrado antes das principais refeições.

Repaglinida pode ser administrada em combinação com metformina, quando a glucose sanguínea está insuficientemente controlada com metformina isolada. Neste caso, a dosagem de metformina deve ser mantida, sendo repaglinida administrada concomitantemente. A dose inicial de repaglinida é de 0,5 mg, administrada antes das refeições principais; o ajuste da dose deverá ser feito de acordo com a resposta da glucose sanguínea, como no caso da monoterapia.

Contra Indications

• Hipersensibilidade conhecida a repaglinida ou quaisquer dos excipientes de Prandin
• Diabetes Tipo 1 (Diabetes Mellitus Insulino-Dependente: DMID), com peptídeo C negativo
• Cetoacidose diabética, com ou sem coma
• Alteração grave da função hepática
• Administração concomitante de gemfibrozil

Special Precautions

Aspectos gerais
Repaglinida deve apenas ser prescrita, se existir um controlo precário da glucose sanguínea e os sintomas de diabetes persistirem, apesar de tentativas de dieta, exercício e redução de peso.

Repaglinida, tal como acontece com outros estimuladores da secreção de insulina, pode provocar hipoglicémia.

O efeito de redução da glucose sanguínea dos agentes orais hipoglicemiantes diminui com o tempo em muitos doentes. Isto pode ser devido ao agravamento da diabetes ou à diminuição da resposta ao produto. A este fenómeno chama-se falência secundária, para se distinguir da falência primária, em que o medicamento não é eficaz num determinado doente, numa primeira administração. Deve avaliarse o ajuste da dose e a adesão à dieta e exercício, antes de classificar um doente como tendo uma falência secundária.

Repaglinida actua num local de ligação distinto com uma curta acção nas células-β. O uso de repaglinida no caso de falência secundária sobre os estimuladores de secreção de insulina n o foi investigado em ensaios clínicos.

Não foram efectuados estudos em que se investigasse a associação entre outros estimuladores da secreção de insulina e a acarbose.

Foram efectuados estudos sobre terapêuticas combinadas com insulina Neutra Protamina Hagedorn (NPH) ou tiazolidenedionas. Contudo, o perfil benefício-risco ainda não foi estabelecido, quando comparadas com outras terapêuticas combinadas.

O tratamento combinado com metformina está associado a um risco aumentado de hipoglicémia. Quando um doente estabilizado com qualquer agente oral hipoglicemiante é exposto a situações de stress como febre, traumatismo, infecção ou cirurgia, poderá ocorrer perda do controlo glicémico. Nestas alturas, poderá ser necessário descontinuar o tratamento com repaglinida substituindo-o temporariamente por insulina.

O uso de repaglinida pode estar associado a um aumento da incidência de sindroma coronário agudo (por exemplo, enfarte do miocárdio).

Uso concomitante
A repaglinida deve ser usada com precaução ou evitada a sua utilização em doentes a receberem tratamento com medicamentos que influenciem o metabolismo da repaglinida. Se o uso concomitante for necessário, deve ser feita uma monitorização cuidadosa da glucose sanguínea e um controlo clínico rigoroso.

Grupos específicos de doentes
Não foram efectuados estudos clínicos em doentes com alterações da função hepática. Não foram efectuados estudos clínicos em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos ou doentes com idade superior a 75 anos de idade. Assim, o tratamento não é recomendado em doentes pertencentes a estes grupos etários.

Nos doentes debilitados ou malnutridos é recomendada a titulação cuidadosa da dose. As doses iniciais e de manutenção devem ser conservadoras.

Interactions

Sabe-se que uma série de medicamentos influencia o metabolismo da repaglinida. Assim, deverão ser consideradas pelo médico possíveis interacções:

Os estudos in vitro indicam que repaglinida é principalmente metabolizada pelo CYP2C8, embora ambém seja metabolizada pelo CYP3A4. Os dados clínicos obtidos em voluntários saudáveis confirmam que o CYP2C8 é a enzima mais importante envolvida no metabolismo de repaglinida e que o CYP3A4 tem um papel menos importante, podendo esta contribuição relativa aumentar se o CYP2C8 for inibido. Consequentemente, o metabolismo, e desta forma também a clearance de repaglinida, podem ser alterados por fármacos que influenciem estas enzimas do citocromo P-450, quer por inibição quer por indução. Deve haver especial cuidado quando ambos os inibidores de CYP2C8 e 3A4 são administrados em simultâneo com repaglinida.

Com base nos dados in vitro, a repaglinida parece ser o substrato para o aporte hepático activo (anião orgânico de transporte da proteína OATP1B1). Os fármacos que inibem o OATP1B1 podem, da mesma forma, ter potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de repaglinida, tal como foi demonstrado para a ciclosporina (ver abaixo).

As seguintes substâncias podem aumentar e/ou prolongar o efeito hipoglicemiante de repaglinida: Gemfibrozil, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, trimetoprim, ciclosporina, outros agentes antidiabéticos, Inibidores da monoaminoxidase(IMAO), agentes β-bloqueantes não-selectivos, inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA), salicilatos, anti-inflamatórios não esteróides (AINES), octreótido, álcool e esteróides anabolizantes.

A administração concomitante de gemfibrozil (600 mg duas vezes por dia), um inibidor de CYP2C8 e repaglinida (uma dose única de 0,25 mg), aumentou a AUC de repaglinida em 8,1 vezes e a Cmax em 2,4 vezes em voluntários saudáveis. A semi-vida foi prolongada de 1,3 horas para 3,7 horas, resultando, possivelmente, num efeito maior e prolongado de repaglinida na redução da glucose sanguínea, e a concentração plasmática de repaglinida de 7 horas aumentou 28,6 vezes devido à administração de gemfibrozil. A utilização concomitante de gemfibrozil e de repaglinida é contraindicada.

Aadministração concomitante de trimetoprim (160 mg duas vezes por dia), um inibidor moderado de CYP2C8, e repaglinida (uma dose única de 0,25 mg) aumentou a AUC, a Cmax e o t½ da repaglinida (1,6 vezes; 1,4 vezes e 1,2 vezes, respectivamente), sem efeitos estatisticamente significativos nos níveis de glucose sanguínea. Esta ausência de efeito farmacodinâmico foi obeservada com uma dose sub-terapêutica de repaglinida. Uma vez que o perfil de segurança desta associação não foi estabelecido com doses superiores a 0,25 mg de repaglinida e 320 mg de trimetoprim, o uso concomitante de trimetoprim e repaglinida deve ser evitado. Se o uso concomitante for necessário, deve ser feita uma monitorização cuidadosa da glucose sanguínea e um controlo clínico rigoroso.

A rifampicina, um potente indutor de CYP3A4 e também de CYP2C8, age simultaneamente como indutor e como inibidor do metabolismo de repaglinida. Um tratamento inicial de sete dias com rifampicina (600 mg), seguido de uma administração concomitante de repaglinida (uma dose única de 4 mg) no sétimo dia de tratamento, resultou numa AUC 50% mais baixa (efeito combinado de uma indução e uma inibição). Quando a repaglinida foi administrada 24 horas após a última dose de rifampicina, observou-se uma redução de 80% da AUC de repaglinida (efeito de indução apenas). A utilização concomitante de rifampicina e repaglinida pode, assim, induzir a necessidade de ajustamento da dose de repaglinida, a qual deverá basear-se na monitorização cuidadosa das concentrações de glucose sanguínea no início do tratamento com rifampicina (inibição aguda), na dose seguinte (efeito misto de inibição e indução), na suspensão (só indução) e até aproximadamente duas semanas após a suspensão da rifampicina, quando já não se verifica o seu efeito indutor. Não pode ser excluída a hipótese de outros indutores, como por exemplo a fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e Erva de S. João, poderem ter um efeito semelhante.

O efeito de cetoconazole, um protótipo de inibidores potentes e competitivos de CYP3A4, na farmacocinética de repaglinida foi estudado em indivíduos saudáveis. A administração concomitante de 200 mg de cetoconazole aumentou a repaglinida (AUC e Cmax) 1,2 vezes, com perfis de
concentração de glucose sanguínea alterados em menos de 8%, quando administrados concomitantemente (repaglinida administrada numa dose única de 4 mg). A administração concomitante de 100 mg de itraconazol, um inibidor do CYP3A4, também foi investigada em voluntários saudáveis, e aumentou a AUC 1,4 vezes. Não foi observado qualquer efeito significativo no nível da glucose em voluntários saudáveis. Num estudo de interacção em voluntários saudáveis, a administração concomitante de 250 mg de claritromicina, um potente inibidor de CYP3A4 , aumentou ligeiramente a AUC de repaglinida 1,4 vezes e a Cmax 1,7 vezes; aumentou também a AUC média de insulina sérica 1,5 vezes e a concentração máxima 1,6 vezes. O mecanismo exacto desta interacção não é claro.

Num estudo realizado em voluntários saudáveis, a administração concomitante de repaglinida (uma dose única de 0,25 mg) e ciclosporina (dose repetida de 100 mg), aumentou a AUC e a Cmax da repaglinida em cerca de 2,5 e 1,8 vezes, respectivamente. Uma vez que não foi estabelecida a
interacção com doses superiores a 0,25 mg de repaglinida, a utilização concomitante de ciclosporina com repaglinida deve ser evitada. Se a associação for necessária, deverá ser feita uma cuidadosa monitorização clínica e da glicose sanguínea.

Os agentes β-bloqueantes podem encobrir os sintomas de hipoglicémia.

A administração concomitante de cimetidina, nifedipina, estrogénio ou simvastatina com repaglinida, todos substratos de CYP3A4, não alterou significativamente os parâmetros farmacocinéticos de repaglinida.

Repaglinida não teve efeito clínico relevante nas propriedades farmacocinéticas da digoxina, teofilina ou varfarina em estado de equilíbrio, quando administrado regularmente a voluntários saudáveis.

Portanto, não parece ser necessário o ajuste da dosagem destes compostos na sua administração concomitante com repaglinida.

As seguintes substâncias podem reduzir o efeito hipoglicemiante de repaglinida: Contraceptivos orais, rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, tiazidas, corticosteróides, danazol, hormonas tiroideias e simpaticomiméticos.

Quando estes medicamentos são administrados ou descontinuados num doente tratado com repaglinida, o doente deve ser vigiado relativamente a alterações da glicemia.

Quando repaglinida é tomada concomitantemente com outros medicamentos, principalmente secretados pela bílis como repaglinida, deverá ser considerada qualquer interacção potencial.

Adverse Reactions

A sobredosagem após a administração de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento do tempo de hemorragia e a complicações hemorrágicas subsequentes. Em caso de se observar a ocorrência de hemorragia deve ser considerada a terapêutica apropriada.

Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel. Se for necessária uma correcção imediata do tempo de hemorragia (que se encontra prolongado), deverá efectuar-se uma transfusão de plaquetas, que poderá reverter os efeitos do clopidogrel.

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