Drug Description

Presentation

Indications

Zomarist é indicado no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 em doentes que não conseguem atingir controlo da glicemia com a dose máxima tolerada de metformina em monoterapia, por via oral, ou que já estejam a ser tratados com a associação de vildagliptina e metformina separadamente.

Adult Dosage

Adultos
Com base na dose actual de metformina do doente, Zomarist deve iniciar-se com a dosagem de comprimidos de 50 mg/850 mg ou de 50 mg/1000 mg duas vezes por dia, um comprimido de manhã e outro à noite. A dose diária recomendada é de 100 mg de vildagliptina e de 2000 mg de cloridrato de metformina.

Os doentes que estão a tomar vildagliptina e metformina separadamente podem mudar para Zomarist contendo as mesmas doses de cada componente.

Não se recomendam doses de vildagliptina superiores a 100 mg.

Não existe experiência clínica com vildagliptina e metformina em associação tripla com outros agentes antidiabéticos.

Tomar Zomarist com alimentos ou imediatamente após a refeição pode reduzir os sintomas gastrintestinais associados à metformina.

Informação adicional em populações especiais

Disfunção renal
Zomarist não deve ser utilizado em doentes com depuração de creatinina < 60 ml/min.

Disfunção hepática
Zomarist não deve ser utilizado em doentes com disfunção hepática, incluindo doentes com alanina-aminotransferase (ALT) ou aspartato-aminotransferase (AST) > 3x o limite superior do normal (LSN) antes do tratamento.

Idosos (≥ 65 anos)
Como a metformina é excretada por via renal e os idosos têm tendência para um decréscimo da função renal, os doentes idosos a tomar Zomarist devem ser alvo de uma monitorização regular da função renal. Zomarist não foi estudado em doentes com mais de 75 anos de idade. Assim, a utilização de Zomarist não é recomendada nesta população.

Doentes pediátricos (< 18 anos)
Zomarist não é recomendado em crianças e adolescentes devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Contra Indications

− Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes
− Cetoacidose diabética ou pré-coma diabético
− Insuficiência renal ou disfunção renal definida como depuração de creatinina < 60ml/min − Condições agudas com potencial para alterar a função renal, tais como:
− desidratação,
− infecção grave,
− choque,
− administração endovenosa de agentes iodados de contraste
− Doença crónica ou aguda que possa provocar hipóxia dos tecidos, tais como:
− insuficiência respiratória ou cardíaca,
− enfarte do miocárdio recente,
− choque
− Disfunção hepática
− Intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo
− Lactação

Special Precautions

Geral
Zomarist não é um substituto da insulina em doentes insulino-dependentes e não deve ser utilizado em doentes com diabetes tipo 1.

Acidose láctica
A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara mas grave que ocorre devido a acumulação de metformina. Os casos notificados de acidose láctica em doentes com metformina ocorreram principalmente em doentes diabéticos com insuficiência renal significativa. Em doentes com disfunção hepática a depuração de lactato pode estar diminuída. A incidência de acidose láctica pode e deve ser reduzida através da avaliação de outros factores de risco associados, tais como diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e quaisquer condições associadas a hipoxia.

Diagnóstico da acidose láctica
A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia seguida de coma. Os resultados laboratoriais de diagnóstico são pH sanguíneo diminuído, níveis plasmáticos de lactato plasmática acima de 5 mmol/l e aumento do gap aniónico e da relação lactato/piruvato. Se existir suspeita de acidose metabólica, o tratamento com o medicamento deve ser interrompido e o doente hospitalizado imediatamente.

Disfunção renal
Como a metformina é excretada por via renal, as concentrações de creatinina sérica devem ser monitorizadas regularmente.
- pelo menos uma vez por ano em doentes com função renal normal

- pelo menos duas a quatro vezes por ano em doentes com níveis de creatinina sérica no limite máximo normal e em doentes idosos.

A insuficiência renal em doentes idosos é frequente e assintomática. Deve tomar-se especial precaução em situações onde a função renal possa estar diminuida por exemplo quando se inicia terapêutica anti-hipertensiva ou diurética ou quando se inicia terapêutica com um anti-inflamatório não esteróide (AINE).

Disfunção hepática
Doentes com disfunção hepática incluindo doentes com ALT ou AST > 3x o LSN antes do tratamento não devem ser tratados com Zomarist.

Monitorização das enzimas hepáticas

Foram notificados casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) com vildagliptina. Nestes casos, os doentes foram geralmente assintomáticos sem sequelas clínicas e os resultados das análises da função hepática (AFHs) voltaram ao normal após interrupção do tratamento. Devem ser efectuadas análises à função hepática antes de se iniciar o tratamento com Zomarist para conhecer os valores basais do doente. A função hepática deve ser monitorizada durante o tratamento com Zomarist, em intervalos trimestrais durante o primeiro ano e depois periodicamente. Doentes que revelem um aumento dos níveis de transaminases devem ser monitorizados com uma segunda avaliação da função hepática para confirmar os resultados e serem seguidos a partir daí com avaliações laboratoriais regulares até os valores normalizarem. Se persistir um aumento da AST ou da ALT igual ou superior a 3x o LSN, recomenda-se a interrupção da terapêutica com Zomarist. Doentes com icterícia ou outros sinais sugestivos de disfunção hepática devem interromper o tratamento com Zomarist.

Após interrupção do tratamento com Zomarist e normalização da função hepática, o tratamento com Zomarist não deve ser reiniciado.

Insuficiência cardíaca
A experiência de terapêutica com vildagliptina em doentes com insuficiência cardíaca congestiva das classes funcionais I-II da New York Heart Association (NYHA) é limitada, pelo que a vildagliptina deve ser utilizada com precaução nestes doentes. Não existe experiência em ensaios clínicos da utilização de vildagliptina em doentes com insuficiência cardíaca das classes funcionais III-IV da NYHA, pelo que não se recomenda a sua utilização nestes doentes.

A metformina é contra-indicada em doentes com insuficiência cardíaca, pelo que Zomarist é contra-indicado nesta população de doentes.

Afecções cutâneas
Em estudos toxicológicos não clínicos realizados em macacos, foram notificadas lesões da pele, incluindo vesículas e ulcerações nas extremidades Apesar das lesões cutâneas não terem sido observadas com uma maior incidência em ensaios clínicos, existe experiência limitada em doentes com complicações cutâneas da diabetes. Assim, no tratamento de rotina do doente diabético, recomenda-se a monitorização de afecções da pele, tais como vesículas ou úlcerações.

Cirurgia
Como Zomarist contém metformina, o tratamento deve ser interrompido 48 horas antes da cirurgia com anestesia geral e geralmente não deve ser retomado antes de 48 horas após a cirurgia.

Administração de agentes iodados de contraste
A administração intravenosa de agentes iodados de contraste em exames radiológicos pode provocar insuficiência renal. Assim, devido à substância activa metformina, Zomarist deve ser interrompido antes ou no momento do exame e só deve ser retomado passadas 48 horas, e apenas após a função renal ter sido reavaliada e ter sido considerada normal.

Interactions

Não foram efectuados estudos formais de interacção com Zomarist. As informações seguintes refletem a informação disponível com as substâncias activas em monoterapia.

Vildagliptina
A vildagliptina tem um fraco potencial de interacção com outros medicamentos administrados em associação. Uma vez que a vildagliptina não é um substrato do citocromo P (CYP) 450 e não inibe nem induz as enzimas CYP 450, não é provável a interacção com substâncias activas que sejam substratos, inibidores ou indutores dessas enzimas.

Os resultados dos ensaios clínicos efectuados com os antidiabéticos orais pioglitazona, metformina e glibenclamida em associação com vildagliptina demonstraram que não existem interacções farmacocinéticas clinicamente relevantes na população-alvo.

Estudos de interacção medicamentosa com digoxina (substrato da glicoproteína-P) e varfarina (substrato CYP2C9) em indivíduos saudáveis revelaram não existir interacções farmacocinéticas clinicamente relevantes, após co-administração com vildagliptina.

Foram efectuados estudos de interacção medicamentosa com amlodipina, ramipril, valsartan e sinvastatina em indi íduos saudáveis. Nestes estudos não se observaram interacções farmacocinéticas clinicamente relevantes após a administração concomitante com vildagliptina. No entanto, estas não foram determinadas na população-alvo.

Tal como sucede com outros medicamentos antidiabéticos orais, o efeito hipoglicémico da vildagliptina pode ser reduzido por determinadas substâncias activas, incluindo tiazidas, corticosteróides, fármacos para tratamento de patologia da tiróide e simpaticomiméticos.

Metformina
Associações não recomendadas
Existe risco acrescido de acidose láctica em intoxicação alcoólica aguda (particularmente em caso de jejum, desnutrição ou insuficiência hepática) devido à substância activa metformina de Zomarist (ver secção 4.4). Deve ser evitado o consumo de álcool e medicamentos contendo álcool.

Substâncias activas catiónicas que são eliminadas através de secreção tubular renal (por ex. cimetidina) podem interagir com a metformina por competição pelos sistemas de transporte tubulares renais comuns e assim atrasar a eliminação da metformina, que pode aumentar o risco de acidose láctica. Um ensaio em voluntários saudáveis revelou que a cimetidina, administrada na dose de 400 mg duas vezes por dia, aumentou a exposição sistémica à metformina (AUC) em 50%. Assim, deve considerar-se uma monitorização rigorosa do controlo da glicemia, ajuste posológico dentro da posologia recomendada e mudança de terapêutica diabética sempre que sejam administrados medicamentos catiónicos que sejam eliminados por secrecção tubular renal.

A administração endovenosa de meios de contraste iodados pode provocar insuficiência renal, resultando em acumulação de metformina com risco de acidose láctica. A administração de metformina deve ser interrompida antes ou no momento do exame e só deve ser retomada após 48 horas, e apenas após a função renal ter sido reavalida e ser considerada normal.

Associações que requerem precauções de utilização
Os glicocorticoides, agonistas beta 2, e diuréticos possuem actividade hiperglicémica intrínseca. O doente deve ser informado e deve ser efectuada monitorização mais frequente da glicemia, especialmente no início do tratamento. Se necessário, a dose de Zomarist pode ter de ser ajustada durante a terapêutica concomitante ou interrompida.

Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) podem diminuir os níveis de glicose sanguínea. Se necessário, a dose de medicamento antihiperglicémico deve ser ajustada durante a terapêutica com o outro medicamento ou a sua administração interrompida.

Adverse Reactions

Não foram realizados ensaios clínicos terapêuticos com Zomarist. No entanto, foi demonstrada bioequivalência de Zomarist com vildaglitina e metformina administradas em associação. Os dados aqui apresentados são referentes à co-administração de vildagliptina e metformina, onde a vildagliptina foi adicionada a metformina. Não existem estudos com metformina adicionada a vildagliptina.

A maioria das reacções adversas foram ligeiras e transitórias, não requerendo a interrupção do tratamento. Não se encontrou ligação entre as reacções adversas e a idade, raça, duração da exposição ou dose diária.

Foram notificados casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) com vildagliptina. Nestes casos, os doentes foram geralmente assintomáticos sem sequelas clínicas e a função hepática voltou ao normal após interrupção do tratamento. Em ensaios clínicos controlados em monoterapia ou em associação com duração até 24 semanas, a incidência de aumento da AST ou da ALT igual ou superior a 3x o LSN (classificado como presente em pelo menos 2 avaliações consecutivas ou na última consulta do tratamento) foi 0,2%, 0,3% e 0,2% para vildagliptina 50 mg uma vez por dia, vildagliptina 50 mg duas vezes por dia e todos os comparadores, respectivamente. Estas elevações das transaminases foram geralmente assintomáticas, de natureza não progressiva e não estiveram associados a colestase ou icterícia.

Foram notificados casos raros de angioedema com vildagliptina com taxas semelhantes às do controlo. Foi notificada uma proporção maior de casos quando a vildagliptina foi administrada em associação com um inibidor da ECA. A maioria dos acontecimentos foi de gravidade ligeira e desapareceram com a continuação da terapêutica com vildagliptina.

As reacções adversas notificadas em estudos clínicos realizados em dupla ocultação, com doentes que receberam vildagliptina em associação com metformina (Tabela 1) e em monoterapia (Tabela 2) são apresentados em baixo por classes de sistemas de órgãos e de frequência absoluta. As reacções adversas enumeradas na Tabela 3 são baseadas no Resumo das Características do Medicamento da metformina disponível na UE. A frequência é definida como muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência

Tabela 1 Reacções adversas notificadas em doentes que receberam vildagliptina na dose de 100 mg por dia como terapêutica de associação com metformina comparativamente com placebo mais metformina, em ensaios realizados em dupla ocultação (N=208)

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: Tremor,
Frequentes: Cefaleias
Frequentes: Tonturas
Pouco frequentes: Fadiga

Doenças gastrointestinais
Frequentes: Náuseas

Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes: Hipoglicemia

Em ensaios clínicos controlados com a associação de vildagliptina 100 mg por dia e metformina, não foram notificadas exclusões devidas a reacções adversas tanto no grupo tratado com vildagliptina 100 mg por dia em associação com metformina como no grupo de placebo mais metformina.

Em ensaios clínicos, a incidência de hipoglicemia foi frequente em doentes tratados com vildagliptina em associação com metformina (1%) e pouco frequente em doentes tratados com placebo + metformina (0,4%). Não foram notificados efeitos hipoglicémicos graves nos grupos de tratamento com vildagliptina.

Em ensaios clínicos, o peso corporal não sofreu alteração em relação ao valor inicial quando a vildagliptina foi administrada na dose de 100 mg por dia em associação com a metformina (+0,2 kg e -1,0 kg para a vildagliptina e placebo, respectivamente).

Informação adicional sobre as substâncias activas individuais presentes na associação fixa

Vildagliptina
Tabela 2 Reacções adversas notificadas em doentes que receberam vildagliptina na dose de 100 mg por dia em monoterapia em ensaios sob dupla ocultação (N=1.855)

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: Tonturas
Pouco frequentes: Cefaleias

Doenças gastrointestinais
Pouco frequentes: Obstipação

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes: Artralgia

Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes: Hipoglicemia

Infecções e infestações
Muito raros: Infecção do trato respiratório superior
Muito raros: Nasofaringite

Vasculopatias
Pouco frequentes: Edema periférico

A incidência global de exclusões dos ensaios clínicos controlados devidas a reacções adversas não foi superior nos doentes tratados com vildagliptina nas doses de 100 mg por dia (0,3%) do que no placebo (0,6%) ou comparadores(0,5).

Em ensaios com monoterapia, controlados, comparativos, a hipoglicemia foi pouco frequente, notificada em 0,4% (7 em 1.855) dos doentes tratados com vildagliptina na dose de 100 mg por dia comparativamente com 0,2% (2 em 1.082) dos doentes nos grupos tratados com um comparador activo ou placebo, sem relato de efeitos adversos graves ou muito graves.

Em ensaios clínicos, o peso corporal não sofreu alteração em relação ao valor inicial quando a vildagliptina foi administrada como monoterapia (-0,3 kg e -1,3 kg para a vildagliptina e placebo respectivamente)

Metformina

Tabela 3 Reacções adversas conhecidas para o componente metformina

Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito raros: Diminuição da absorção de vitamina B12 e acidose láctica*

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: Sabor metálico

Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: Náuseas, vómitos, diarreia, dores abdominais e anorexia

Afecções hepatobiliares
Muito raros: Alterações das provas de função hepática ou hepatite**

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Muito raros: Reacções cutâneas como eritema, prurido e urticária

*Observou-se muito raramente uma diminuição da absorção da vitamina B12 com decréscimo de níveis séricos em doentes com tratamentos de longa duração com metformina. Deve ser considerada esta etiologia se um doente apresentar anemia megaloblástica.

**Foram reportados casos raros de alterações das provas de função hepática ou hepatite que se resolveram após interrupção da administração de metformina.

Os efeitos indesejáveis gastrintestinais ocorrem mais frequentemente durante o início da terapêutica e resolvem-se espontaneamnete na maior parte dos casos. Para os evitar, recomenda-se que a metformina seja tomada duas vezes por dia durante ou após as refeições. Um ligeiro decréscimo da dose pode também melhorar a tolerabilidade gastrintestinal.

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