部份中文低分子肝素钠处方资料（仅供参考）
商品名：Clexane Multi Injektionslösung
英文名：enoxaparin sodium
中文名：低分子肝素钠多重注射液
生产商：赛诺菲-安万特
药品简介
Clexane（enoxaparin sodium）是一种广泛应用的抗凝剂。研究表明其可抑制体内、体外血栓和动静脉血栓的形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。在发挥抗栓作用时，出血的可能性较小。用于预防和治疗静脉血栓。
药理作用
依诺肝素是一种低分子肝素，平均分子量约为4500道尔顿，其中标准肝素的抗血栓和抗凝活性已被分离。药物是钠盐。在体外纯化系统中，依诺肝素钠具有高抗Xa活性（约100IU/mg）和低抗IIa或抗凝血酶活性（约28 IU/mm），比率为3.6。这些抗凝活性通过抗凝血酶III（ATIII）介导，从而在人体中产生抗血栓活性。
除了抗Xa/IIa活性外，依诺肝素在健康受试者和患者以及非临床模型中还具有抗血栓和抗炎作用。
这些包括ATIII依赖性抑制其他凝血因子，如因子VIIa，诱导内源性组织因子通路抑制剂（TFPI）的释放，以及血管内皮向血液循环释放血管性血友病因子（vWF）的减少。已知这些因素有助于依诺肝素钠的总体抗血栓作用。
当用作预防性治疗时，依诺肝素钠不会显著影响aPTT。当用作治疗时，aPTT可延长峰值活动时对照时间的1.5–2.2倍。
适应症
Clexane注射器适用于成人：
•预防中度和高风险外科患者的静脉血栓栓塞疾病，尤其是那些接受骨科或普通外科手术（包括癌症手术）的患者。
•预防患有急性疾病（如急性心力衰竭、呼吸功能不全、严重感染或风湿性疾病）的内科患者的静脉血栓栓塞疾病，并增加静脉血栓栓塞的风险。
•治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），不包括可能需要溶栓治疗或手术的PE。
•深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的扩展治疗，并预防活动性癌症患者的复发。
•预防血液透析期间体外循环中血栓形成。
•急性冠脉综合征：
-口服乙酰水杨酸联合治疗不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。
-急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的治疗，包括接受药物治疗或随后经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者。
用法与用量
剂量
中高风险外科患者静脉血栓栓塞疾病的预防
可以使用经验证的风险分层模型估计患者的个体血栓栓塞风险。
•对于中度血栓栓塞风险的患者，建议的依诺肝素钠剂量为2000IU（20mg），每天皮下注射一次。术前（术前2小时）注射2000IU（20mg）依诺肝素钠在中度风险手术中是有效且安全的。
•对于中度风险患者，无论恢复状态如何（如活动能力），依诺肝素钠治疗应至少维持7–10天。应继续预防，直到患者的活动能力不再明显下降。
•对于血栓栓塞高危患者，建议的依诺肝素钠剂量为4000IU（40mg），每天一次，最好在手术前12小时开始SC注射。如果需要早于12小时进行依诺肝素钠术前预防性启动（例如等待延迟骨科手术的高危患者），最后一次注射应在手术前12小时内进行，并在手术后12小时内恢复。
o对于接受大型骨科手术的患者，建议进行长达5周的延长血栓预防。
o对于因癌症接受腹部或盆腔手术的高静脉血栓栓塞（VTE）风险患者，建议进行长达4周的延长血栓预防。
内科患者静脉血栓栓塞的预防
依诺肝素钠的推荐剂量为4000IU（40mg），每天SC注射一次。
无论恢复状态如何（如活动性），依诺肝素钠治疗至少需要6-14天。对于超过14天的治疗，不确定该益处。
DVT和PE的治疗
依诺肝素钠可以每天注射一次150IU/kg（1.5mg/kg）或每天注射两次100IU/千克（1mg/kg）SC给药。
医生应根据个人评估（包括血栓栓塞风险和出血风险评估）选择方案。150IU/kg（1.5mg/kg）的剂量方案应用于无并发症且VTE复发风险低的患者。对于所有其他患者，如肥胖、有症状的PE、癌症、复发性VTE或近端（髂静脉）血栓形成的患者，应使用每日两次100 IU/kg（1 mg/kg）的剂量方案。
依诺肝素钠治疗的平均时间为10天。适当时应开始口服抗凝治疗（见第4.2节末尾的“在依诺肝素钠和口服抗凝药物之间切换”）。
在深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的扩展治疗以及预防活动性癌症患者复发中，医生应仔细评估患者的个体血栓栓塞和出血风险。
建议剂量为100IU/kg（1mg/kg），每天两次SC注射，持续5-10天，然后每天一次SC注射150IU/千克（1.5mg/kg）直到6个月。治疗6个月后，应重新评估持续抗凝治疗的益处。
血液透析中血栓形成的预防
建议剂量为100IU/kg（1mg/kg）依诺肝素钠。
对于出血风险高的患者，双血管入路的剂量应降至50IU/kg（0.5mg/kg），单血管入路应降至75 IU/千克（0.75mg/kg）。
在血液透析期间，应在透析开始时将依诺肝素钠引入血液循环的动脉线。这种剂量的效果通常足以持续4小时；然而，如果发现纤维蛋白环，例如在比正常疗程更长的时间后，可以再给予50–100IU/kg（0.5–1mg/kg）的剂量。
在使用依诺肝素钠进行预防或治疗以及血液透析期间，没有可用数据。
急性冠状动脉综合征：不稳定型心绞痛和NSTEMI的治疗及急性STEMI的治疗
•对于不稳定型心绞痛和NSTEMI的治疗，建议的依诺肝素钠剂量为每12小时100IU/kg（1mg/kg），SC注射结合抗血小板治疗。治疗应维持至少2天，并持续至临床稳定。通常治疗时间为2-8天。
建议所有无禁忌症的患者服用乙酰水杨酸，初始口服剂量为150–300mg（未服用乙酰水杨酸的患者），长期维持剂量为75–325mg/天，无论治疗策略如何。
•对于急性STEMI的治疗，建议的依诺肝素钠剂量为单次静脉（IV）推注3000IU（30mg）加上100IU/kg（1mg/kg）SC剂量，然后每12小时给药100IU/kg（1 g/kg）SC（前两次SC剂量中每一次最大10000IU（100mg））。除非有禁忌症，应同时给予适当的抗血小板治疗，如口服乙酰水杨酸（75-325mg，每日一次）。建议治疗时间为8天或直到出院，以先到者为准。当与溶栓剂（纤维蛋白特异性或非纤维蛋白特性）联合使用时，应在开始纤溶治疗前15分钟至30分钟之间给予依诺肝素钠。
o患者剂量≥ 75岁，见“老年人”一段。
o对于经皮冠状动脉介入治疗的患者，如果在球囊扩张前不到8小时给予最后一剂依诺肝素钠SC，则无需额外给药。如果最后一次SC给药在球囊扩张前8小时以上，应静脉注射30 IU/kg（0.3mg/kg）依诺肝素钠。
儿科人群
依诺肝素钠在儿科人群中的安全性和有效性尚未确定。
老年人
对于除STEMI外的所有适应症，老年患者无需减少剂量，除非肾功能受损。
用于治疗老年患者的急性STEMI≥75岁时，不得使用初始静脉推注。每12小时开始75IU/kg（0.75mg/kg）SC给药（仅前两次SC给药中的每一次最大7500IU（75mg），随后剩余剂量的SC给药为75IU/kg（0.75mg/kg））。对于肾功能受损的老年患者的剂量。
肝损害
肝损害患者的数据有限，应谨慎对待这些患者。
肾损害
严重肾损害
不建议终末期肾病患者使用依诺肝素钠（肌酐清除率<15ml/min），因为该人群在血液透析期间缺乏体外循环血栓形成预防以外的数据。
严重肾损害患者的剂量表（肌酐清除率[15-30]ml/min）：
适应症                          给药方案
静脉血栓栓塞疾病的预防          2000IU（20mg）SC，每日一次
DVT和PE的治疗                   100IU/kg（1mg/kg）体重SC，每天一次
活动性癌症患者DVT和PE的延长治疗 100IU/kg（1mg/kg）体重SC，每天一次
不稳定型心绞痛和NSTEMI的治疗    100IU/kg（1mg/kg）体重SC，每天一次
急性STEMI的治疗（75岁以下患者） 1x3000 IU（30mg）静脉推注+100IU/kg（1mg/kg）体重SC
                                ，然后每24小时100IU/kg（1g/kg）体重SC。
急性STEMI的治疗（75岁以上患者） 无静脉初始推注，100IU/kg（1mg/kg）体重SC，然后每24
                                小时100IU/kg（1g/kg）体重SC
建议的剂量调整不适用于血液透析适应症。
中度和轻度肾损害
尽管中度（肌酐清除率30–50ml/min）和轻度（肌酐消除率50–80ml/min的）肾损害患者不建议调整剂量，但建议仔细进行临床监测。
给药方法
Clexane Forte注射器不应通过肌肉注射途径给药。
对于术后静脉血栓栓塞疾病的预防、深静脉血栓和肺栓塞的治疗、活动期癌症患者深静脉血栓及肺栓塞的延长治疗、不稳定型心绞痛和NSTEMI的治疗，应通过SC注射给予依诺肝素钠。
•对于急性STEMI，应立即进行单次静脉推注，然后进行SC注射。
•为了防止血液透析过程中体外循环中血栓的形成，通过透析回路的动脉线路进行给药。
预填充的一次性注射器可以立即使用。
SC注射技术：
最好在患者躺下时进行注射。依诺肝素钠通过深SC注射给药。
注射前不要排出注射器中的气泡，以避免使用预充注射器时药物损失。当需要根据患者体重调整注射的药物量时，使用带刻度的预充注射器，在注射前丢弃多余的药物，以达到所需的体积。请注意，在某些情况下，由于注射器上的刻度，不可能达到准确的剂量，在这种情况下，体积应四舍五入至最接近的刻度。
应在左右前外侧或后外侧腹壁之间交替给药。
针的整个长度应垂直插入拇指和食指之间轻轻握住的皮肤褶皱中。注射完成前，不应松开皮肤褶皱。给药后不要摩擦注射部位。
安全系统在注射结束时触发。
如果是自行给药，应建议患者遵循本药包装中的患者信息手册中的说明。
IV（推注）注射（仅适用于急性STEMI适应症）：
对于急性STEMI，应立即进行单次静脉推注，然后进行SC注射。
对于静脉注射，可以使用多剂量小瓶或预填充注射器。
依诺肝素钠应通过静脉注射线给药。它不应与其他药物混合或联合使用。为避免依诺肝素钠可能与其他药物混合，在静脉推注依诺肝素钠之前和之后，应使用足量的盐水或葡萄糖溶液冲洗所选择的静脉通道，以清除药物端口。依诺肝素钠可与生理盐水溶液（0.9%）或5%葡萄糖水溶液一起安全给药。
•初始3000IU（30mg）推注：
对于最初的3000IU（30mg）推注，使用依诺肝素钠刻度预充注射器，排出多余的体积，使注射器中仅保留3000IU。然后可以将3000IU（30mg）剂量直接注射到IV管线中。
•在球囊充气前8小时以上给予最后一次SC给药时，PCI的额外推注：
对于经皮冠状动脉介入治疗的患者，如果在球囊扩张前8小时以上给药最后一次SC，则需额外静脉推注30IU/kg（0.3mg/kg）。
为了确保小剂量注射的准确性，建议将药物稀释至300IU/ml（3mg/ml）。
为了获得300IU/ml（3mg/ml）溶液，建议使用6000IU（60mg）依诺肝素钠预充注射器和50 ml输液袋（即使用生理盐水溶液（0.9%）或5%葡萄糖水溶液），如下所示：
•用注射器从输液袋中取出30ml，并丢弃液体。将6000IU（60mg）依诺肝素钠预充注射器的全部内容物注入袋中剩余的20 ml。轻轻混合袋子中的内容物。用注射器抽取所需体积的稀释溶液，将其注入静脉注射管线。
•稀释完成后，可使用以下公式[稀释溶液体积（ml）=患者体重（kg）x0.1]或使用下表计算注射体积。建议在使用前立即准备稀释液。
稀释完成后，以300IU（3mg）/ml的浓度通过静脉注射管线注入的体积（见原处方资料）。
动脉注射：
它通过透析回路的动脉线路给药，以防止血液透析期间体外循环中血栓形成。
在依诺肝素钠和口服抗凝剂之间切换
在依诺肝素钠和维生素K拮抗剂（VKA）之间切换
必须加强临床监测和实验室测试[凝血酶原时间表示为国际标准化比值（INR）]，以监测VKA的效果。
由于在VKA达到其最大疗效之前还有一段时间，为了在两次连续的试验中将INR保持在适应症的预期治疗范围内，依诺肝素钠治疗应在必要的时间内持续恒定剂量。
对于目前接受VKA治疗的患者，当INR降至治疗范围以下时，应停止VKA，并给予第一剂依诺肝素钠。
在依诺肝素钠和直接口服抗凝剂（DOAC）之间切换
对于目前接受依诺肝素钠治疗的患者，根据DOAC标签，在下一次依诺肝素钠预定给药到期前0–2小时停止依诺肝肝素钠并开始DOAC。
对于目前接受DOAC的患者，应在服用下一剂量DOAC时给予第一剂量依诺肝素钠。
脊髓/硬膜外麻醉或腰椎穿刺给药
如果医生决定在硬膜外或脊髓麻醉/镇痛或腰椎穿刺的情况下使用抗凝药物，由于存在神经轴血肿的风险，建议进行仔细的神经监测。
预防用剂量
•最后一次注射预防剂量的依诺肝素钠与放置针头或导管之间应保持至少12小时的无穿刺间隔。
•对于连续技术，在移除导管之前，应观察至少12小时的类似延迟。
•对于肌酐清除率为[15–30]ml/min的患者，考虑将穿刺/导管放置或移除的时间加倍至至少24小时。
•术前2小时开始使用2000IU（20mg）依诺肝素钠与神经轴麻醉不兼容。
用于治疗的剂量
•最后一次注射治疗剂量的依诺肝素钠与放置针头或导管之间应保持至少24小时的无穿刺间隔。
•对于连续技术，在移除导管之前，应观察24小时的类似延迟。
•对于肌酐清除率为[15–30]ml/min的患者，考虑将穿刺/导管放置或移除的时间加倍至至少48小时。
•接受每日两次剂量（即每日两次75 IU/kg（0.75mg/kg）或每日两次100IU/千克（1mg/kg））的患者应省略第二次依诺肝素钠剂量，以便在放置或移除导管前有足够的延迟。
在这些时间点仍然可以检测到抗Xa水平，这些延迟并不能保证可以避免神经轴血肿。
同样，考虑在脊髓/硬膜外穿刺后至少4小时或导管取出后才使用依诺肝素钠。延迟必须基于利益风险评估，考虑到血栓形成风险和手术过程中出血风险以及患者风险因素。
禁忌症
以下患者禁用依诺肝素钠：
•对依诺肝素钠、肝素或其衍生物，包括其他低分子肝素（LMWH）或列出的任何赋形剂过敏；
•过去100天内或在存在循环抗体的情况下，免疫介导的肝素诱导的血小板减少症（HIT）病史；
•活跃的临床显著出血和出血风险高的病症，包括近期出血性中风、胃肠道溃疡、出血风险较高的恶性肿瘤、近期脑部、脊柱或眼科手术、已知或疑似食管静脉曲张、动静脉畸形，血管瘤或主要的椎管内或脑内血管异常；
•脊椎或硬膜外麻醉或局部麻醉
•在前24小时内使用依诺肝素钠进行治疗时，进行脊髓或硬膜外麻醉或局部麻醉。
保质期
预填充注射器
2年。
稀释溶液
应立即使用稀释溶液。
储存的特殊预防措施
储存温度不得超过25°C。不要冻结。
请参阅随附的Clexane完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/1695/smpc
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Clexane Multi Injektionslösung 300mg/3ml Durchstechflasche 3ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Enoxaparin natrium.
Hilfsstoffe: Clexane multi, Mehrdosenbehälter: Conserv.: Alcohol benzylicus 45 mg, Aqua q.s. ad solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Wirkstoffmenge ÄquivalentI.E. anti-Xa Galenische Form Wirkstoff
Clexane
20 mg 2000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 0,2 ml Enoxaparin natrium
40 mg 4000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 0,4 ml Enoxaparin natrium
60 mg 6000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 0,6 ml Enoxaparin natrium
80 mg 8000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 0,8 ml Enoxaparin natrium
100 mg 10'000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 1,0 ml Enoxaparin natrium
120 mg 12'000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 0,8 ml Enoxaparin natrium
150 mg 15'000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 1,0 ml Enoxaparin natrium
Clexane Multi
300 mg 30'000 I.E. anti-Xa Mehrdosenbehälter zu 3 ml Enoxaparin natrium
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen venösen Ursprungs, speziell in der orthopädischen oder allgemeinen Chirurgie.
Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen venösen Ursprungs bei bettlägerigen medizinischen Patienten mit einer akuten Erkrankung, wie:
Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV).
Akute respiratorische Insuffizienz.
Akute infektiöse oder rheumatische Erkrankungen verbunden mit einem/anderen thromboembolischen Risikofaktor/en.
Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes als Kombinationsbehandlung mit Acetylsalicylsäure.
Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI).
Behandlung der tiefen Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie. Bei Patienten mit Lungenembolie ohne klinische Diagnose einer tiefen Venenthrombose ist die Wirksamkeit von Enoxaparin zur Prävention der rekurrenten Thrombose nicht belegt und solche Patienten sollten mit unfraktioniertem Heparin behandelt werden.
Patienten mit Lungenembolie, bei denen eine chirurgische Thrombektomie oder eine fibrinolytische Therapie geplant ist, sowie Risikopatienten mit instabiler Kreislaufsituation sollten von einer Behandlung mit Enoxaparin ausgeschlossen werden.
Bei Beckenvenenthrombosen, bei Patienten mit wiederholten Lungenembolien in der Anamnese sowie bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko soll bis zum Vorliegen weiterer Daten die Behandlung mit unfraktioniertem intravenösem Heparin erfolgen.
Thromboseprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf bei der Hämodialyse.
Dosierung/Anwendung
Prophylaxe von venösen Thrombosen in der Chirurgie
Bei Patienten mit geringem Thromboembolie-Risiko wird eine wirksame Thromboembolie-Prophylaxe mit einer täglichen Injektion von 20 mg (0,2 ml = 2000 I.E. anti-Xa) subkutan (SK) erreicht. In der allgemeinen chirurgischen Praxis wird die erste Injektion etwa 2 Stunden vor dem operativen Eingriff verabreicht.
Bei Patienten mit einem hohen Thromboembolie-Risiko, vor allem bei Eingriffen in der orthopädischen und onkologischen Chirurgie im Bauch- und Beckenbereich, wird eine tägliche Injektion von 40 mg SK (0,4 ml = 4000 I.E. anti-Xa) Enoxaparin empfohlen. Bei der orthopädischen und onkologischen Chirurgie im Bauch- und Beckenbereich wird die erste Injektion 12 Stunden vor dem Eingriff verabreicht.
Die Dauer der Behandlung sollte solange fortgeführt werden, solange ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich im Allgemeinen auf die gesamte Immobilisierungsphase (durchschnittlich 7-10 Tage nach dem chirurgischen Eingriff). In der orthopädischen Chirurgie hat sich eine Fortsetzung der Prophylaxe mit 40 mg SK 1×/Tag während 3 weiteren Wochen nach der Initialbehandlung als wirksam erwiesen. Bei onkologischen Eingriffen im Bauch- und Beckenbereich wird eine verlängerte Thromboprophylaxie (4 Wochen) empfohlen, bei der kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (basierend auf Literatur und Richtlinien). Bei länger vorgesehener Antikoagulation sollte rechtzeitig auf orale Antikoagulanzien umgestellt werden.
Spezielle Empfehlungen zum Dosierungsintervall gelten bei spinaler/epiduraler Anästhesie und bei perkutaner koronarer Revaskularisation (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Prophylaxe von venösen Thrombosen in der allgemeinen Medizin
Die empfohlene Dosierung von Enoxaparin beträgt 40 mg SK einmal pro Tag verabreicht als subkutane Injektion. Die Dauer der Behandlung beträgt mindestens 6 Tage und sollte fortgesetzt werden bis zum Erlangen der vollständigen Beweglichkeit, maximal 14 Tage.
Unter normalen Anwendungsbedingungen führt Enoxaparin zu keinen Veränderungen der Koagulationsparameter. Daher ist die Überwachung der Behandlung mit Hilfe solcher Tests überflüssig und nicht möglich (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes
Die empfohlene Dosierung für Enoxaparin beträgt 1 mg/kg SK alle 12 Stunden in Kombination mit oraler Gabe von Acetylsalicylsäure (100 bis 325 mg einmal täglich).
Die Behandlung dieser Patienten mit Enoxaparin sollte mindestens für 2 Tage verschrieben und bis zur klinischen Stabilisierung fortgesetzt werden. Die übliche Behandlungsdauer beträgt 2 bis 8 Tage.
Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI)
Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg Enoxaparin als einmaliger Bolus intravenös (IV) und eine Dosis von 1 mg/kg subkutan, danach eine Injektion von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden (maximal 100 mg für jede der ersten beiden SK Dosen, danach 1 mg/kg für die folgenden SK Dosen). Für Patienten ab 75 Jahren siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen», Ältere Patienten.
Bei kombinierter Anwendung von Enoxaparin mit einem Thrombolytikum (fibrinspezifisch oder nicht fibrinspezifisch) sollte Enoxaparin ab 15 Minuten vor bis 30 Minuten nach Beginn der fibrinolytischen Behandlung verabreicht werden. Sobald die Diagnose STEMI gestellt ist, sollten die Patienten Acetylsalicylsäure erhalten. Wenn keine Kontraindikationen bestehen, muss diese Behandlung mit einer Dosis zwischen 75 und 325 mg einmal täglich fortgeführt werden.
Es wird empfohlen, Enoxaparin bis zur Entlassung aus dem Spital oder für maximal 8 Tage zu verabreichen.
Patienten mit perkutaner Koronarintervention (PCI): Wenn die letzte subkutane Enoxaparin-Gabe weniger als 8 Stunden vor dem Aufblasen des Ballons erfolgt ist, ist eine zusätzliche Verabreichung nicht erforderlich. Wenn die letzte subkutane Enoxaparin-Gabe mehr als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons erfolgt ist, sollte eine Dosis von 0,3 mg/kg Enoxaparin als Bolus IV verabreicht werden.
Behandlung der tiefen Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie
Die Verabreichung von Enoxaparin erfolgt subkutan als zwei Injektionen täglich von 1 mg/kg Körpergewicht. Alternativ ist nur bei Patienten ohne komplizierte thromboembolische Probleme eine einzige Injektion täglich von 1,5 mg/kg Körpergewicht möglich. Für Patienten mit komplizierten thromboembolischen Problemen wird die Injektion von 1 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich empfohlen.
Bei adipösen Patienten und bei Krebsleiden zeigte sich eine verringerte Wirksamkeit mit Injektion einer einzigen Enoxaparin-Dosis täglich von 1,5 mg/kg Körpergewicht. Deshalb wird für diese Patienten die Applikation von Enoxaparin als zwei Injektionen täglich von 1 mg/kg Körpergewicht empfohlen.
Die initiale Therapie mit Enoxaparin dauert durchschnittlich etwa 10 Tage. Die Einleitung einer oralen Antikoagulantientherapie (Vitamin K-Antagonisten) erfolgt überlappend, d.h. Enoxaparin wird solange fortgesetzt, bis die Thromboplastinzeit im angestrebten therapeutischen Bereich liegt.
Thromboseprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf bei der Hämodialyse
Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Enoxaparin. Als allgemeine Regel gilt, dass die intravenöse Verabreichung aufgrund der hohen Bioverfügbarkeit von Enoxaparin nicht erforderlich ist.
Bei Patienten mit wiederholter Hämodialyse kann eine Koagulationsprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf mittels Injektion von 1 mg (= 100 I.E. anti-Xa)/kg Enoxaparin in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs zu Beginn der Dialyse erzielt werden. Gewöhnlich reicht diese Dosis für eine 4stündige Hämodialysesitzung. Sollten sich Fibrinablagerungen bilden (z.B. bei einer längeren Session als üblich), ist die Verabreichung einer weiteren Injektion von 0,5-1 mg (= 50-100 I.E. anti-Xa)/kg angebracht, je nach Zeitdauer bis zum Ende der Dialyse.
Bei Hämodialyse-Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko (insbesondere bei prä- oder postoperativer Dialyse) oder mit einem aktiven hämorrhagischen Syndrom kann eine Dialyse mit einer Dosis von 0,5 mg (= 50 I.E. anti-Xa)/kg (bei zweifachem vaskulärem Zugang) oder 0,75 mg (= 75 I.E. anti-Xa)/kg (bei einem vaskulären Zugang) durchgeführt werden.
Spezielle Dosierungsanweisung
Ältere Patienten
• Für die Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI):
Patienten ab 75 Jahren erhalten keinen initialen IV Bolus. Verabreicht werden 0,75 mg/kg subkutan alle 12 Stunden (maximal 75 mg für jede der beiden ersten SK Dosen, danach 0,75 mg/kg für die restlichen SK Dosen).
• Sonstige Indikationen:
Sofern keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist keine Dosisanpassung notwendig. (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enoxaparin bei Kindern ist nicht genügend untersucht.
Niereninsuffizienz
Siehe auch «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
Bei geringer bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-80 ml/Min) ist eine sorgfältige Überwachung angezeigt. Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatininclearance <30 ml/Min) ist aufgrund der signifikant erhöhten Enoxaparinexposition eine Dosisanpassung erforderlich:
Diese empfohlenen Dosisanpassungen sind nicht für die Thromboseprophylaxe bei Hämodialyse anwendbar.
Leberinsuffizienz
Da entsprechende klinische Studien fehlen, ist Enoxaparin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Spinale/epidurale Anästhesie
Bei spinaler oder epiduraler Anästhesie bitte den Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen» beachten.
Verabreichung
Subkutane Injektion
Enoxaparin wird subkutan injiziert und ist in folgenden Fällen indiziert: Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen venösen Ursprungs, Behandlung tiefer Venenthrombosen, Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes, Behandlung des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes.
Injektion als Bolusgabe IV
Beim akuten ST-Hebungs-Myokardinfarkt muss die Initialbehandlung mit einer einmaligen Injektion als Bolusgabe IV mit unmittelbar anschliessender subkutaner Injektion erfolgen.
Patienten ab 75 Jahren erhalten keine initiale IV Bolusgabe (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Injektion in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs
Zur Gerinnungsprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf bei der Hämodialyse wird Enoxaparin in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs verabreicht.
Enoxaparin darf nicht intramuskulär verabreicht werden.
Die vorgefüllte Fertigspritze ist gebrauchsbereit. Bei Mehrdosenbehältern wird die Verwendung einer Tuberkulinspritze oder einer vergleichbaren Spritze empfohlen, um die adäquate Menge Enoxaparin entnehmen zu können.
Subkutane Injektionstechnik
Zur Vermeidung versehentlicher Nadelstiche nach der Injektion sind die Fertigspritzen mit einem automatischen Sicherheitssystem ausgestattet.
Das Sicherheitssystem aktiviert sich während der Injektion, wenn der Spritzenkolben den Anschlag erreicht und schützt auf diese Weise die verunreinigte Nadel, ohne den Patienten zu stören.
Um das Sicherheitssystem auszulösen, ist es notwendig, den Spitzenkolben voll durchzudrücken.
Hinweis: das Sicherheitssystem kann erst aktiviert werden, wenn die Spritze vollkommen entleert ist.
Enoxaparin sollte bevorzugt am liegenden Patienten subkutan ins anterolaterale oder posterolaterale Gewebe der Gürtelzone verabreicht werden, wobei nachfolgende Injektionen abwechslungsweise links und rechts durchgeführt werden sollten.
Die vorgefüllten Fertigspritzen sind gebrauchsbereit; eventuell vorhandene Luft sollte vor der Applikation nicht herausgestossen werden.
Die Injektion selbst erfolgt vertikal durch Einführung der gesamten Nadellänge in eine mittels Daumen und Zeigefinger gefasste Hautfalte. Die Hautfalte muss während der ganzen Injektionsdauer gehalten werden. Die Injektionsstelle soll nach der Applikation nicht gerieben/massiert werden.
Injektionstechnik bei der intravenösen Bolusgabe (nur bei STEMI-Indikation)
Der Mehrdosenbehälter sollte zur intravenösen Injektion verwendet werden. Enoxaparin sollte weder mit anderen Medikamenten gemixt noch mit diesen gemeinsam verabreicht werden. Um eine mögliche Vermischung von Enoxaparin mit anderen Medikamenten zu vermeiden, sollte der gewählte venöse Zugang vor und nach der Verabreichung von Enoxaparin als Bolus IV mit einer ausreichenden Menge Kochsalz- oder Glukoselösung gespült werden. Enoxaparin kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung sicher verabreicht werden.
Kontraindikationen
Clexane ist kontraindiziert bei einer Überempfindlichkeit auf Enoxaparin, Heparin und Derivate und andere niedermolekulare Heparine, Benzylalkohol (bei Verwendung von Clexane multi), akuter bakterieller Endokarditis und Thrombozytopenie mit positivem in-vitro-Aggregationstest in Gegenwart von Enoxaparin.
Clexane ist kontraindiziert, wenn in den vergangenen 100 Tagen eine immunvermittelte, heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) aufgetreten ist, oder bei zirkulierenden Antikörpern.
Clexane ist kontraindiziert bei aktiven, grösseren Blutungen und bei Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen einschliesslich kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfalls.
Bei erhöhtem Blutungsrisiko ist intravenöses Standardheparin vorzuziehen (Vorteil wegen kurzer Halbwertszeit und Möglichkeit der raschen Neutralisierung durch Protamin).
Nachfolgende Zustände sind grundsätzlich ebenfalls als Kontraindikationen zu bezeichnen: aktives peptisches Ulkus, zerebrovaskuläre Anfälle (ausser bei systemischer Embolie).
Beckenvenenthrombosen.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Relative Kontraindikationen
Die verschiedenen niedermolekularen Heparine sind nicht austauschbar und es sollte während einer Therapie nicht von einem Präparat auf ein anderes gewechselt werden, denn sie unterscheiden sich in Herstellungsprozess, Molekulargewicht, spezifischer anti-Xa Aktivität, Einheit und Dosierung.
Enoxaparin soll nicht intramuskulär verabreicht werden.
Es ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Leberinsuffizienz, Hypertonie oder gastrointestinalem Ulkus in der Anamnese, bei gestörter Hämostasis, diabetischer Retinopathie, nach kürzlich erfolgtem ischämischem Schlaganfall oder nach kürzlich erfolgtem neurologischem oder ophthalmologischem chirurgischem Eingriff.
Vorsichtsmassnahmen
Blutungen
Wie bei anderen Antikoagulanzien können Blutungen auftreten. Bei Auftreten von Blutungen müssen entsprechende therapeutische Massnahmen eingeleitet werden. Clexane ist wie andere Antikoagulanzien in Situationen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht zu verabreichen.
Die Verabreichung von Clexane 1,5 mg/kg einmal täglich ist bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko zu vermeiden, da das Blutungsrisiko möglicherweise grösser ist als bei Applikation von 1 mg/kg zweimal täglich.
Spinale/Epidurale Anästhesie/Lumbalpunktion
Bei Verwendung von Enoxaparin im Zusammenhang mit spinaler/epiduraler Anästhesie ist über Fälle von spinalen bzw. epiduralen Hämatomen berichtet worden.
Solche Hämatome können zu langdauernden oder bleibenden Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse ist bei Verwendung eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters oder bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, welche die Hämostase beeinflussen wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (siehe «Interaktionen») erhöht. Das Risiko scheint nach traumatischer oder wiederholter Punktion des Liquors sowie bei Patienten, die sich bereits einer Wirbelsäulenoperation unterzogen haben oder eine Wirbelsäulendeformation aufweisen, ebenfalls erhöht zu sein.
Um das potentielle Risiko von Blutungen bei Patienten, welche mit Enoxaparin bei epiduraler/spinaler Anästhesie oder Analgesie behandelt werden, zu vermindern, sollte das Anlegen und Entfernen des Epiduralkatheters zum Zeitpunkt des niedrigsten Plasmaspiegels von Enoxaparin (siehe «Pharmakokinetik») erfolgen; jedoch ist der genaue Zeitpunkt, ab dem beim einzelnen Patienten eine ausreichend geringe koagulationshemmende Wirkung erreicht wird, nicht bekannt.
Das Anlegen bzw. das Entfernen eines Katheters sollte frühestens 12 h nach Verabreichung der geringsten Enoxaparindosis (20 mg 1× täglich, 30 mg 1- bis 2× täglich oder 40 mg 1× täglich) und frühestens 24 h nach Verabreichung höherer Enoxaparindosen (0,75 mg/kg 2× täglich, 1 mg/kg 2× täglich oder 1,5 mg/kg 1× täglich) erfolgen.
Zu diesem Zeitpunkt ist ein Anti-Xa-Spiegel noch nachweisbar, und die vorgesehenen Fristen stellen keine Garantie dafür dar, dass rückenmarksnahe Hämatome vermieden werden können. Patienten, die eine Dosis von 0,75 mg/kg 2× täglich oder 1 mg/kg 2× täglich erhalten, darf die zweite Enoxaparindosis nicht verabreicht werden, um die Karenzfrist vor dem Anlegen oder Entfernen des Katheters zu verlängern. Auch wenn keine spezifische Empfehlung für die Verabreichung der nächsten Enoxaparindosis nach dem Entfernen des Katheters gegeben werden kann, sollte ebenso die Gabe der nächsten Dosis frühestens vier Stunden nach Entfernen des Katheters erfolgen, basierend auf der Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und unter Berücksichtigung der Thrombosegefahr auf der einen und der Blutungsgefahr auf der anderen Seite im Kontext des Verfahrens und der patientenspezifischen Risikofaktoren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/Minute muss zusätzlich die verzögerte Enoxaparin-Ausscheidung beachtet werden. Zu erwägen ist hier die Verdopplung der Frist bis zum Entfernen des Katheters auf mindestens 24 Stunden für die geringste vorgeschriebene Enoxaparindosis (30 mg 1× täglich) und auf mindestens 48 Stunden für die stärkste Dosis (1 mg/kg/Tag).
Falls der Arzt sich entschliesst, eine spinale/epidurale Anästhesie oder eine Lumbalpunktion bei Antikoagulation vorzunehmen, ist grösste Aufmerksamkeit und engmaschige Überwachung erforderlich, um allfällige Befunde und Symptome einer neurologischen Störung wie Rückenschmerzen in der Mittellinie, sensorische und motorische Ausfälle (Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Beinen) sowie Funktionsstörungen des Darms und/oder der Harnblase festzustellen. Die Patienten sind anzuweisen, ihren Arzt sofort zu informieren, wenn einer der oben genannten Befunde oder Symptome auftritt. Der Verdacht auf ein Spinal- bzw. Epiduralhämatom erfordert eine vordringliche Diagnose und Behandlung einschliesslich Dekompression des Rückenmarks.
Vorgehen bei perkutaner koronarer Revaskularisation (PCI)
Um das Risiko von Blutungen nach einer vaskulären Intervention während der Behandlung einer instabilen Angina pectoris, eines Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes oder eines akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes zu herabmindern, sind die empfohlenen Abstände für die Enoxaparin-Injektionen genau einzuhalten. Nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) ist es wichtig, an der Einstichstelle die Hämostasis herbeizuführen. Wird ein Verschlusssystem benutzt, kann der vaskuläre Zugang sofort entfernt werden. Wird eine manuelle Kompressionsmethode angewandt, sollte der vaskuläre Zugang 6 Stunden nach der letzten intravenösen oder subkutanen Injektion von Enoxaparin entfernt werden. Muss die Behandlung mit Enoxaparin weitergeführt werden, darf die nachfolgende Dosis frühestens 6 bis 8 Stunden nach Entfernung des vaskulären Zugangs verabreicht werden. Die Einstichstelle sollte auf Zeichen einer Blutung bzw. der Bildung von Hämatomen überwacht werden.
Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelter HIT in den vergangenen 100 Tagen oder mit zirkulierenden Antikörpern ist die Verwendung von Enoxaparin natrium kontraindiziert. Die zirkulierenden Antikörper können mehrere Jahre überleben.
Enoxaparin natrium ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte (mehr als 100 Tage) von heparininduzierter Thrombozytopenie ohne zirkulierende Antikörper mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Die Entscheidung, Enoxaparin natrium in einem solchen Fall zu verschreiben, darf erst nach einer sorgfältigen Risikobewertung und nach dem Einsatz alternativer, heparinfreier Behandlungen getroffen werden.
Ältere Patienten
Es besteht keine erhöhte Blutungstendenz bei der Verwendung von Enoxaparin zur Prophylaxe von thromboembolischen Ereignissen. Im therapeutischen Dosisbereich kann es bei älteren Patienten (insbesondere im Alter von über 70 Jahren) zu einem erhöhten Risiko von Blutungskomplikationen kommen (siehe «Dosierung» und «Pharmakokinetik»). Entsprechende kardiovaskuläre Überwachung ist angezeigt.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nehmen die Enoxaparinexposition und das Blutungsrisiko zu. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/Min) ist die Enoxaparinexposition signifikant erhöht und eine Dosisanpassung für therapeutische und prophylaktische Verabreichung angezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (30-80 ml/Min) ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch muss die Verabreichung sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung»).
Untergewicht
Eine Erhöhung der Enoxaparinexposition wurde bei untergewichtigen Frauen (<45 kg) und Männern (<57 kg) in prophylaktischen Dosen beobachtet. Dies kann zu erhöhtem Blutungsrisiko führen. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung und ev. Dosisreduktion empfohlen.
Übergewicht
Das Risiko für thromboembolische Ereignisse ist bei übergewichtigen Patienten erhöht. Die Sicherheit und Wirksamkeit prophylaktischer Dosen bei übergewichtigen Patienten (IBMI >30 kg/m2) sind nicht vollständig geklärt und es gibt aktuell keinen Konsens hinsichtlich der Dosisanpassung. Anzeichen und Symptome der thromboembolischen Erkrankung müssen bei dieser Patientengruppe sorgfältig überwacht werden.
Labortests
Bei Dosierungen für die Prophylaxe von Venenthrombosen beeinflusst Enoxaparin die Blutungszeit und die globalen Blutkoagulationstests nicht bedeutend, noch stört es die Plättchenaggregation oder die Bindung von Fibrinogen an die Plättchen.
Bei höheren Dosierungen kann ein Anstieg der aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) und der ACT (activated coagulation time) vorkommen. Anstieg von aPTT und ACT korrelieren nicht linear mit der zunehmenden antithrombotischen Aktivität von Enoxaparin und sind deshalb ungeeignet und unzuverlässig für die Überwachung der Aktivität von Enoxaparin.
Herzklappenprothesen
Der Einsatz von Clexane zur Thromboembolieprophylaxe wurde bei Patienten mit Herzklappenprothese ungenügend untersucht. Es liegen vereinzelte Berichte von Thrombosen der Herzklappenprothesen nach Verabreichung von Enoxaparin zur Thromboembolieprophylaxe vor. Diverse Umstände (Grunderkrankung und unvollständige Fallberichte) lassen keine eindeutige Bewertung zu (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
In einer klinischen Studie bei 8 schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese entwickelten sich bei 2 von 8 Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod der Mutter und des Fötus führten. Zudem liegen vereinzelte analoge Spontanmeldungen bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen mit Herzklappenprothesen unterliegen bekanntlich einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Kinder
Clexane multi enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel und sollte bei Neugeborenen nicht angewendet werden. Die Verabreichung von Benzylalkohol enthaltenden Arzneimitteln führte bei Frühgeborenen zu einem Atemnotsyndrom mit tödlichem Ausgang.
Interaktionen
Es wird empfohlen, Substanzen, welche die Hämostase (Blutgerinnung) beeinflussen, vor einer Therapie mit Enoxaparin abzusetzen, ausser bei strikter Indikation. Diese Substanzen umfassen Medikamente wie systemisch verabreichte Salicylate, Acetylsalicylsäure und nicht-steroidale Entzündungshemmer inkl. Ketorolac, Dextran, Ticlopidin und Clopidogrel, systemisch verabreichte Glukokortikoide, Thrombolytika und Antikoagulanzien, andere Inhibitoren der Plättchenaggregation inkl. Glykoprotein IIb/IIIa Antagonisten. Falls eine Kombination indiziert ist, sollte Enoxaparin vorsichtig angewendet werden d.h. entsprechende klinische Überwachung und Laborkontrollen.
Schwangerschaft/Stillzeit
Enoxaparin zeigte sich im Tierversuch weder embryotoxisch noch teratogen. Untersuchungen anhand von fötalem Blut bei schwangeren Frauen haben gezeigt, dass Enoxaparin die Plazentarschranke während des 2. und 3. Trimesters nicht passiert. Über die Anwendung von Enoxaparin während der Schwangerschaft bei Menschen ist in mehr als 200 Publikation berichtet worden. Zu diesen Studien gehören prospektive und retrospektive Studien, Fallserien und Fallberichte. Diese Studien befassen sich mit der Anwendung von Enoxaparin bei über 4000 schwangeren Frauen weltweit.
In einer grossen retrospektiven Studie wurden 624 Schwangerschaften bei 604 Frauen, die zu 693 Geburten geführt haben, analysiert. Im Rahmen dieser Studie wurde Enoxaparin zur Behandlung akuter VTE in einer Dosis von 1 mg/kg 2× täglich und zur Thromboembolieprophylaxe in einer täglichen Dosis von 20 mg oder 40 mg verabreicht. Zudem sind fünf prospektive Studien zur Behandlung der TEV und vier prospektive Studien VTE-Prophylaxe während der Schwangerschaft, die es ermöglich haben, Daten zu 285 Schwangerschaften zu sammeln, publiziert worden. Die verwendeten Dosen sind vergleichbar mit denjenigen, die in der retrospektiven Studie berichtet wurden.
Insgesamt legen die Studien nahe, dass bei schwangeren Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Blutungen, Thrombopenie oder Osteoporose besteht. Dies verhält sich anders bei schwangeren Frauen mit Herzklappenprothesen (siehe unten). Zudem kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass es keinen Beleg dafür gibt, dass die Anwendung von Enoxaparin in der Schwangerschaft mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten kongenitaler fötaler Anomalien assoziiert ist. Da bei allen Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, einschliesslich schwangerer Frauen, ein Blutungsrisiko besteht, sollte Enoxaparin nur bei ärztlich festgestellter klinischer Notwendigkeit während der Schwangerschaft eingesetzt werden.
Unter der Geburt ist die peridurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, kontraindiziert. Unter der Geburt sollte die peridurale Anästhesie frühestens 24 Stunden nach der letzten an das Körpergewicht angepassten verabreichten Dosis des niedermolekularen Heparins angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Substitution des niedermolekularen Heparins durch unfraktioniertes Heparin ist zu erwägen. Im Falle der Verabreichung von niedermolekularem Heparin und sogar nach vorzeitiger Einstellung der Verabreichung von niedermolekularem Heparin wird die Kontrolle der Anti-Xa-Aktivität vor der Platzierung eines Katheters für die peridurale Anästhesie empfohlen. Eine Konsultation bei einem Spezialisten für Blutgerinnung sollte in Betracht gezogen werden.
Die gerinnungshemmende Therapie ist bei Blutungsneigung, wie z.B. bei Abortus imminens (bevorstehende Fehlgeburt), kontraindiziert.
Umstritten ist in der Schwangerschaft die akute Behandlung mit Heparin bei disseminierter intravasaler Gerinnung mit Verbrauchskoagulopathie, wie z.B. bei vorzeitiger Plazentalösung. Hier werden heute synthetische Antifibrinolytika eingesetzt.
In einer klinischen Studie bei 8 schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese, entwickelten sich bei 2 von 8 Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod der Mutter und des Fötus führten. Zudem liegen vereinzelte analoge Spontanmeldungen bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen mit Herzklappenprothesen unterliegen bekanntlich einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Enoxaparin in der Stillzeit vor. In einer prospektiven Studie, in der 12 stillende Frauen prophylaktische Dosen Enoxaparin erhielten, war keine Anti-Xa-Aktivität feststellbar. Die orale Absorption von Enoxaparin durch das Neugeborene ist unwahrscheinlich. Da jedoch viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, wird aus Vorsicht vom Stillen abgeraten.
Der Mehrdosenbehälter enthält Benzylalkohol. Da Benzylalkohol die Plazenta passieren kann, sollte Clexane multi während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Nicht zutreffend.
Unerwünschte Wirkungen
Enoxaparin wurde in klinischen Studien an über 15'000 Patienten eva luiert.
Davon wurden 1'776 mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Komplikationen nach einem orthopädischen oder abdominalchirurgischen Eingriff prophylaktisch gegen tiefe Venenthrombose (TVT) behandelt. Weitere 1'169 Patienten, bei denen ebenfalls eine TVT-Prophylaxe durchgeführt wurde, waren aufgrund akuter Erkrankungen in ihrer Mobilität stark eingeschränkt. 559 Patienten wurden für tiefe Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie behandelt, 1'578 für instabile Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt, und 10'176 für akuten Myokardinfarkt mit ST-Hebung.
Als häufigste Reaktion wurden im Rahmen dieser klinischen Studien Blutungen gemeldet. Dabei handelte es sich im Falle von höchstens 4,2% der Patienten um schwere Blutungen, von denen einige einen tödlichen Ausgang nahmen. (Bei chirurgischen Patienten wurden hämorrhagische Komplikationen unter folgenden Voraussetzungen als schwer eingestuft: Wenn die Blutung (1) ein klinisch signifikantes Ereignis auslöste oder (2) mit einem Hämoglobinverlust von ≥2 g/dl einherging oder die Transfusion von mindestens 2 Einheiten eines Blutprodukts erforderte. Retroperitoneale und intrakranielle Blutungen wurden ausnahmslos als schwer eingestuft.
Wie bei anderen Antikoagulanzien kann auch bei Enoxaparin in Gegenwart assoziierter Risikofaktoren wie etwa blutungsanfällige Organläsionen, invasive Verfahren oder gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Einfluss auf die Hämostase eine Blutung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Die im Laufe von klinischen Studien beobachteten oder durch Pharmakovigilanz gemeldeten unerwünschten Wirkungen werden nachstehend aufgeführt.
Dabei gelten folgende Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Die durch Pharmakovigilanz gemeldeten unerwünschten Wirkungen befinden sich unter «selten».
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Thrombozytose (erhöhte Plättchenzahl, >400 G/l).
Häufig: Thrombozytopenie.
Häufig: Blutungsanämie.
Selten:
Fälle von immunallergischer Thrombozytopenie mit Thrombose; in einigen dieser Fälle wurde die Thrombose durch Infarkt eines Organs oder Ischämie einer Gliedmasse kompliziert (siehe «Vorsichtsmassnahmen», Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)).
Eosinophilie.
Störungen des Immunsystems
Häufig: Allergische Reaktion.
Selten: Anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktion, Anaphylaktischer Schock.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Blutung.
Gelegentlich: Retroperitoneale Blutung, intrakranielle Blutung.
Selten: Fälle von spinalem oder epiduralem Hämatom während einer Anästhesie oder einer Spinal- bzw. Epiduralpunktion (einhergehend mit neurologischen Läsionen verschiedenen Grades, einschliesslich einer anhaltenden bzw. bleibenden Lähmung).
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Sehr häufig: Erhöhte Leberenzyme (vor allem Transaminasen: Transaminasenspiegel >3-facher oberer Normwert).
Selten:
Hepatozelluläre Leberschädigung.
Cholestatische Leberschäden.
Störungen der Skelettmuskulatur
Selten: Osteoporose nach Langzeitbehandlung bei länger als 3 Monate.​
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Urtikaria, Juckreiz, Erythem.
Gelegentlich: Bullöse Dermatose.
Weitere Meldungen aus der Pharmakovigilanz
Selten:
Hautvaskulitis, Hautnekrose, gewöhnlich an der Einstichstelle auftretend. (Im Allgemeinen gehen diesen Erscheinungen eine Purpura oder schmerzhafte infiltrierte erythematöse Plaques voraus.) Es empfiehlt sich, die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium abzubrechen.
Knötchen an der Einstichstelle (entzündliche Knötchen und nicht zystische Enoxaparin-Einschlüsse). Sie verschwinden nach einigen Tagen und sollten nicht zu einem Behandlungsabbruch führen.
Alopezie.​
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Hämatom an der Einstichstelle, Schmerzen an der Einstichstelle, andere Reaktionen an der Einstichstelle (wie etwa Ödem, Blutung, Überempfindlichkeit, Entzündung, Knötchen, nicht-allergische Schmerzen oder Reaktionen an der Einstichstelle).
Gelegentlich: Lokale Reizung, Hautnekrose an der Einstichstelle.
Untersuchungen
Selten: Hyperkaliämie.
Überdosierung
Eine massive orale Einnahme von Enoxaparin (keine Fälle bekannt) sollte aufgrund der äusserst geringen gastrointestinalen Resorption theoretisch ohne ernste Folgen sein. Doch sollte dies durch Messung der plasmatischen anti-FXa- und anti-FIIa-Aktivität bestätigt werden.
Eine intravenöse oder subkutane Überdosierung kann zu leichteren oder schwereren hämorrhagischen Komplikationen führen. Eine Neutralisierung durch vorsichtige, langsame i.v.-Gabe von Protamin ist bei Überdosierung angezeigt.
Innerhalb der ersten 8 h nach Gabe von Enoxaparin beträgt die zu verabreichende Dosis 1 mg Protamin pro 1 mg verabreichte Dosis Enoxaparin. Bleibt die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, gemessen 2 bis 4 h nach der Infusion von Protamin deutlich erhöht/verlängert, soll eine zweite Infusion mit einer Dosierung von 0,5 mg Protamin pro 1 mg Enoxaparin verabreicht werden.
Ab der Zeitdauer von >8 und <12 h seit der Enoxaparin-Gabe wird zur Neutralisierung eine Dosis von 0,5 mg Protamin pro mg Enoxaparin verabreicht, sind mehr als 12 h verstrichen, ist eine Protamingabe nicht mehr angezeigt.
Eine vollständige Neutralisierung der anti-Xa Aktivität wird auch durch die Gabe von Protamin niemals erreicht (max. 60%).
Eine Überdosierung mit Protamin ist zu vermeiden, da dies zu hypotensiven und anaphylaktischen Reaktionen und einer überschiessenden Koagulabilität führen kann.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: B01AB05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Enoxaparin ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 4'500 Daltons (<2'000 Daltons ≤20%, 2'000 bis 8'000 Daltons ≥68%, >8'000 Daltons ≤18%).
Enoxaparin-Natrium wird durch alkalische Depolymerisation des Benzylesters von Heparin biologischen Ursprungs gewonnen. Seine Struktur ist gekennzeichnet durch eine 2-O-sulfo-4-Enepyranosuronsäure-Gruppe am nichtreduzierenden Ende und ein 2-N,6-O-disulfo-D-Glukosamin am reduzierenden Ende der Kette. Rund 20% (15-25%) der Struktur von Enoxaparin enthalten ein 1,6-Anhydroderivat am nichtreduzierenden Ende der Polysaccharidkette.
Enoxaparin zeigt eine starke Anti-Xa-Wirkung (ca. 100 IE/mg) und eine schwache Anti-IIa- bzw. Antithrombin-Wirkung (ca. 28 IE/mg). Das Verhältnis von Anti-Faktor-Xa-Wirkung zu Anti-Faktor-IIa-Wirkung liegt zwischen 3,3 und 5,3. Diese gerinnungshemmenden Wirkungen werden durch Antithrombin III (ATIII) geregelt, das die Blutgerinnung beim Menschen hemmt.
Zusätzlich zu seiner Anti-Xa/IIa-Wirkung besitzt Enoxaparin noch weitere antithrombotische Eigenschaften, darunter die (ATIII-abhängige) Hemmung anderer Gerinnungsfaktoren wie Faktor VIIa, die Induktion des Tissue Factor Pathway Inhibitors (TFPI) sowie die verminderte Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF) aus dem Gefässendothel in die Blutbahn. Man weiss, dass diese Faktoren zur antithrombotischen Gesamtwirkung von Enoxaparin beitragen.
Im Tierversuch zeigte Enoxaparin eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung bei sehr geringer Auswirkung auf die Blutung. Zusätzlich besitzt Enoxaparin thrombolytische Eigenschaften.
Klinische Wirksamkeit
Beim Menschen wurde bestätigt, dass Enoxaparin eine verlängerte antithrombotische Aktivität besitzt, wobei es, in üblicher Dosierung, keine signifikante Wirkung auf die Koagulationsparameter aufweist. Es hat weder einen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation noch auf die Bindung von Fibrinogen an die Thrombozyten.
Klinische Daten bei der Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes
In einer grossen Multizenterstudie wurden 3171 Patienten mit instabiler Angina Pectoris oder Nicht-Q-Wellen Myokardinfarkt eingeschlossen. Die stationäre Behandlung mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin erfolgte während mindestens 2 und maximal 8 Tagen. In der mit Enoxaparin behandelten Gruppe traten innerhalb der ersten 14 Tage wiederkehrende Angina pectoris-Anfälle, Myokardinfarkte oder Todesfälle (kombinierter Tripelendpunkt) verglichen mit der Placebogruppe signifikant weniger häufig auf.
Es liegen keine klinischen Studien mit Enoxaparin gezielt auf die Lungenembolie vor. Es wurde lediglich eine Metaanalyse durchgeführt, welche die in therapeutische Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose und damit einhergehender Lungenembolie umfasste. Diese Metaanalyse ergab für die Patienten-Untergruppen mit tiefer Venenthrombose und zusätzlicher Lungenembolie eine vergleichbare Inzidenz im Hinblick auf die Rekurrenz der Thrombose wie für die Gesamtheit der in diese therapeutischen Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose.
Klinische Daten zur Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT)
900 Patienten mit symptomatischer TVT der unteren Extremitäten mit oder ohne Lungenembolie (LE) wurden im Spital in eine multizentrische randomisierte Studie mit parallelen Gruppen aufgenommen: 1) Clexane 1,5 mg/kg s.c. einmal täglich, oder 2) Clexane 1 mg/kg s.c. alle 12 Stunden, oder 3) Standardheparin i.v. als Bolus (5'000 I.E.), gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (so dosiert, dass eine aPTT von 55-85 Sekunden erreicht wurde). Alle Patienten erhielten auch innerhalb von 72 Stunden nach Einleitung der Behandlung mit Clexane oder Standardheparin und während 90 Tagen einen Vitamin-K-Antagonisten mit Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Prothrombinzeit, so dass ein INR von 2,0 bis 3,0 erreicht wurde. Die Behandlung mit Clexane oder Standardheparin erfolgte während mindestens 5 Tagen bis zum Erreichen des INR-Zielwerts mit dem Vitamin-K-Antagonisten. Beide Dosierungen von Clexane verminderten das Rezidivrisiko der venösen Thromboembolie (TVT mit oder ohne LE) ähnlich wie die Behandlung mit Standardheparin. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt.
* 95%-Vertrauensintervall der Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtanzahl der venösen thromboembolischen Ereignisse:
Clexane 1× täglich im Vergleich zu Heparin: -3,0% bis +3,5%
Clexane 2× täglich im Vergleich zu Heparin: -4,2% bis +1,7%
Clexane 1× täglich im Vergleich zu Clexane 2× täglich: -1,5% bis +4,5%
TVT = tiefe Venenthrombose, LE = Lungenembolie, s.c. = subkutan, aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit, PT = Prothrombinzeit, INR = International Normalized Ratio
Klinische Daten zur Behandlung des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI)
In einer grossen Multizenterstudie (EXTRACT) wurden 20'479 Patienten mit akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI), die für eine fibrinolytische Therapie geeignet waren, randomisiert und erhielten entweder Enoxaparin (einmalig einen 30 mg IV Bolus und eine Dosis von 1 mg/kg SK, gefolgt von subkutanen Injektionen von 1,0 mg/kg alle 12 Stunden) oder unfraktioniertes Heparin IV (adjustierte Dosis auf Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) über 48 Stunden). Alle Patienten wurden zudem mindestens 30 Tage lang mit Aspirin behandelt. Die Enoxaparin-Dosis wurde für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und für Patienten ab 75 Jahren adjustiert. Die subkutanen Enoxaparin-Injektionen wurden bis zur Entlassung aus dem Spital oder für maximum 8 Tage verabreicht.
Bei 4'716 der 20'479 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) unter antithrombotischer Behandlung durchgeführt, die mit dem gleichen Wirkstoff wie nach der Randomisierung erfolgte. Demnach musste die perkutane Koronarintervention (PCI) bei den mit Enoxaparin behandelten Patienten gemäss der in den vorangegangenen Studien festgesetzten Dosierung unter Enoxaparin-Behandlung erfolgen (keine Änderung): Keine zusätzliche Dosis, wenn die letzte subkutane Injektion weniger als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons verabreicht worden war, oder Injektion von 0,3 mg/kg Enoxaparin als IV Bolus, wenn die letzte subkutane Injektion mehr als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons erfolgt war.
Enoxaparin hat die Inzidenz des primären eva luationskriteriums – eine kombinierte Rate von Todesfällen (alle Ursachen) und Myokardinfarktrezidiven in den ersten 30 Tagen nach der Randomisierung – im Vergleich zum unfraktionierten Heparin signifikant gesenkt [9,9% in der Enoxaparin-Gruppe versus 12,0% in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin], wobei das Risiko im Vergleich zum unfraktionierten Heparin um 17% gesenkt wurde (P <0,001).
Eine Untergruppenanalyse zum gleichen kombinierten Wirksamkeitskriterium «Tod/Myokardinfarktrezidive» hat zwischen den Patienten mit PCI-Intervention und den Patienten mit konservativer Therapie innerhalb der Enoxaparin-Gruppe bzw. innerhalb der UFH-Gruppe keine statistisch signifikanten Unterschiede ergeben. Die Patienten mit PCI-Intervention zeigten unter Enoxaparin kein höheres Risiko für schwere Blutungen als unter UFH.
Die Vorteile der Enoxaparin-Behandlung sind für eine Reihe von Wirksamkeitsergebnissen offensichtlich. Nach 48 Stunden beträgt die Risikoreduktion für eine Myokardinfarktrezidive im Vergleich zur Behandlung mit unfraktioniertem Heparin 35% (P <0,001).
Die poitive Auswirkung von Enoxaparin auf das primäre Endpunkt war in den wichtigsten Untergruppen (Einteilung nach Alter, Geschlecht, Lokalisierung des Infarktes, Diabetes, vorangegangenen Myokardinfarkten, Art des verabreichten Fibrinolytikums sowie Zeitabstand zwischen den ersten klinischen Anzeichen und dem Beginn der Behandlung) konsistent.
Die Inzidenz der kombinierten Raten von Todesfällen, Myokardinfarktrezidiven und intrazerebralen Blutungen (ein Kriterium für den netto klinischen Nutzen) war in der Enoxaparin-Gruppe (10,1%) signifikant geringer (P <0,0001) als in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin (12,2%), was eine Reduktion des relativen Risikos um 17% zugunsten der Clexane-Behandlung darstellt.
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Parameter von Enoxaparin wurden aufgrund der Veränderungen der plasmatischen anti-FXa-Aktivität abgeleitet.
Nach subkutaner Injektion ist die Resorption rasch und vollständig. Die Absorption ist direkt proportional zur verabreichten Dosis und somit linear, im Gegensatz zu unfraktioniertem Heparin.
Die Bioverfügbarkeit beträgt basierend auf anti-Xa-Aktivität nahezu 100%.
Absorption
Die mittlere maximale Plasma anti-Xa-Aktivität ist nach 3 bis 5 Stunden erreicht; sie beträgt nach einer Dosis von 20 mg (= 2'000 I.E. anti-Xa) im Mittel 0,2 anti-Xa I.E./ml und nach 40 mg (= 4'000 I.E. anti-Xa) 0,4 anti-Xa I.E./ml.
Die mittlere maximale anti-IIa-Aktivität wird nach subkutaner Verabreichung von 40 mg ungefähr nach 4 Stunden erreicht; bei einer Dosis von 20 mg ist sie mit der konventionellen Methode (amidolytic method) nicht messbar. Nach Gabe von 1 mg/kg beträgt das mittlere Maximum der anti-IIa-Aktivität im Plasma ungefähr 0,1 anti-IIa I.E./ml.
Das mittlere Maximum der anti-IIa-Aktivität im Plasma beträgt nach wiederholter Gabe von 1 mg/kg zweimal täglich ungefähr 0,13 I.E. anti-IIa/ml und nach wiederholter Gabe von 1,5 mg/kg einmal täglich ungefähr 0,19 I.E. anti-IIa/ml.
Ein IV Bolus von 30 mg, unmittelbar gefolgt von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden führte zu einem initialen Maximalwert des Anti-Faktor-Xa-Spiegels von 1,16 I.E./ml (n= 16) und entspricht im Durchschnitt einer Exposition von 88% des Spiegels im Steady-State. Der Steady-State wurde am zweiten Behandlungstag erreicht.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen der Enoxaparin anti-Xa-Aktivität entspricht ungefähr dem Blutvolumen. Die anti-FXa-Aktivität von Enoxaparin ist im intravaskulären Raum lokalisiert.
Metabolismus/Elimination
Enoxaparin ist eine Substanz mit geringer Clearance der anti-Xa-Aktivität. Sie beträgt etwa 0,7-1 l/h nach s.c. Verabreichung. Die Elimination verläuft monophasisch mit einer Halbwertszeit von etwa 4 h nach s.c. Einfachdosis und etwa 7 h nach Mehrfachdosen.
Enoxaparin wird hauptsächlich in der Leber über Desulfatisierung und/oder Depolymerisation in Heparin-Untereinheiten mit niedrigeren Molekulargewichten und mit stark reduzierter biologischer Aktivität abgebaut. Die renale Clearance der aktiven Fragmente macht etwa 10% der verabreichten Dosis aus.
Die renale Ausscheidung der aktiven und inaktiven Fragmente beträgt etwa 40% der verabreichten Dosis.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Niereninsuffizienz: Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der anti-Xa-Aktivität Plasmaclearance und der Kreatininclearance im Fliessgleichgewicht beobachtet. Dies bedeutet eine verringerte Ausscheidung von Enoxaparin bei reduzierter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) steigt die AUC in Fliessgleichgewicht nach wiederholter täglicher Verabreichung von 40 mg s.c. um durchschnittlich 65% an (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung», Spezielle Dosierungsanweisungen, Niereninsuffizienz).
Leberinsuffizienz: Keine Angaben.
Ältere Patienten: eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung», Spezielle Dosierungsanweisungen, Ältere Patienten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hämodialyse: Die Eliminationsrate ist unverändert bei Patienten unter Dialyse.
Pharmakokinetische Interaktionen
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Enoxaparin und Thrombolytika wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
Präklinische Daten
Es sind keine für die Anwendung von Clexane/Clexane multi relevanten präklinischen Daten bekannt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
SK Injektion: nicht mischen mit anderen Medikamenten.
Intravenöse Injektion (B