部份中文米力农处方资料（仅供参考）
英文名：Milrinon
商品名：Corotrop Inj
中文名：米力农注射液
生产商：赛诺菲-安万特
药理毒理
本品是磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的同类药物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10～30倍。耐受性较好。本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。而与肾上腺β1受体或心肌细腻Na+、K+-ATP酶无关。其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐增加。
本品对伴有传导阻滞的患者较安全。本品口服时不良反应较重，不宜长期应用。
适应症
适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。
用法用量
静脉注射：负荷量 25～75μg/㎏，5～10分钟缓慢静注，以后每分钟0.25～1.0μg/kg维持。每日最大剂量不超过1.13mg/kg。
口服：一次2.5～7.5mg，每日4次。
不良反应
较氨力农少见。少数有头痛、室性心律失常、无力、血小板计数减少等。过量时可有低血压、心动过速。长期口服因副作用大，可导致远期死亡率升高，已不再应用。
禁忌
低血压、心动过速、心肌梗死慎用；肾功能不全者宜减量。
注意事项
⒈用药期间应监测心率、心律、血压、必要时调整剂量。
⒉不宜用于严重瓣膜狭窄病变及梗阻性肥厚型心肌病患者。急性缺血性心脏病患者慎用。
⒊合用强利尿剂时，可使左室充盈压过度下降，且易引起水，电解质失衡。
⒋对房扑、房颤患者，因可增加房室传导作用导致心室率增快，宜先用洋地黄制剂控制心室率。
⒌肝肾功能损害者慎用。
⒍尚无用于心肌梗死、孕妇及哺乳妇女、儿童，应慎重。
孕妇及哺乳期妇女用药
未进行该项实验且无可靠参考文献。
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Corotrop Injektionslösung 10mg/10ml 10 Ampullen 10ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Milrinonum.
Hilfsstoffe: Acidum lacticum, Glucosum, Aqua ad injectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Ampulle zu 10 ml Injektions-/Infusionslösung (i.v.), enthält 10 mg Milrinon entspricht (1 mg/1 ml).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Corotrop ist zur kurzzeitigen intravenösen Behandlung der Herzinsuffizienz indiziert. Bei Patienten mit Vorhofflattern und Vorhofflimmern sollte vor der Behandlung mit Corotrop eine Digitalisierung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung/Anwendung
Die Initialdosis von Corotrop soll als langsame i.v. Bolus-Injektion verabreicht werden, gefolgt von einer Dauertropfinfusion als Erhaltungsdosis.
Initialdosis
50 µg/kg langsam i.v. injiziert; Dauer der Injektion ca. 10 Minuten.
Die Erhaltungsdosis kann entsprechend der hämodynamischen Reaktion angepasst werden, doch soll sie 1,13 mg/kg/Tag nicht überschreiten. Die Dauer der Erhaltungstherapie richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten. Die Infusionsgeschwindigkeit von Corotrop in der i.v. Erhaltungstherapie kann anhand der folgenden Tabelle kalkuliert werden:
Infusionsrate für Lösungen mit 100, 150, 200 µg Corotrop pro ml Infusionslösung
Zur Berechnung der Infusionsmenge pro Std. ist die Infusionsrate mit dem Körpergewicht des Patienten zu multiplizieren.
* Lösung mit 20 ml Corotrop + 180 ml Infusionslösung zubereiten.
** Lösung mit 20 ml Corotrop + 113 ml Infusionslösung zubereiten.
+ Lösung mit 20 ml Corotrop + 80 ml Infusionslösung zubereiten.
Als Infusionslösung können 0,45% NaCl, 0,9% NaCl oder 5% Dextrose verwendet werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Für ältere Patienten gelten, solange keine Niereninsuffizienz vorliegt (siehe unten), die üblichen Dosierungsempfehlungen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Kreatinin-Clearance im Alter auch bei Nierengesunden abnimmt.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min. wurde eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit von Corotrop festgestellt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann eine Reduktion der Infusionsrate nötig sein; in diesem Fall kann die empfohlene Infusionsrate aus unten stehender Tabelle abgelesen werden.
Es bestehen bisher keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (CLcr <20 ml/Min.).
Pädiatrie
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Corotrop wurden bei Kindern nur begrenzt untersucht. Aufgrund der limitierten Daten kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.
Aus der Literatur geht hervor, dass es bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer deutlichen Einschränkung der Milrinon-Clearance und klinisch signifikanten Nebenwirkungen kommt. Daher wird die Anwendung von Milrinon für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
In klinischen Studien schien Milrinon den Verschluss des Ductus arteriosus bei pädiatrischen Patienten zu verlangsamen. Die therapeutische Notwendigkeit muss daher sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Bei Patienten mit schwerer Aorten- oder Pulmonal-Stenose oder mit einer hypertrophischen Subaortenstenose sollte Corotrop zur Bekämpfung der Obstruktion nicht anstelle eines chirurgischen Eingriffs eingesetzt werden. Wie andere inotrope Medikamente kann Corotrop die Ausflussbehinderung bei hypertropher Subaortenstenose verstärken.
Corotrop ist bei Patienten, die auf Milrinon allergisch reagiert haben, kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien sind bei Risikopatienten während der Behandlung mit Corotrop aufgetreten. Bei einigen Patienten führte Corotrop zu erhöhter ventrikulärer ektopischer Erregungsbildung, inbegriffen nichtpersistierende Kammertachykardien. Das bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz vorhandene Arrhythmie-Risiko wird durch viele Medikamente allein oder in Kombination erhöht. Patienten, die mit Corotrop i.v. behandelt werden, sollten deshalb während der Infusion engmaschig über­wacht werden.
Corotrop i.v. führt zu einer geringen Verkürzung der AV-Knoten-Überleitungszeit, was eine erhöhte Kammerreaktion bei Patienten mit Vorhofflattern und Vorhofflimmern bewirken kann. In diesem Fall muss eine vorherige Verabreichung herzstärkender Glykoside oder anderer Medikamente in Betracht gezogen werden, welche die Überleitungszeit des AV-Knotens verlängern.
Wenn der Verdacht besteht, dass eine vorherige Intensivbehandlung mit Diuretika eine signifikante Senkung des Herzfüllungsdrucks verursacht hat, ist Corotrop mit Vorsicht zu verabreichen und Blutdruck, Herzrhythmus sowie die klinische Symptomatologie müssen kontrolliert werden.
Bei Patienten mit übermässiger Blutdruckverringerung unter einer Behandlung mit Corotrop sollte die Infusion solange eingestellt werden, bis wieder Normalwerte erreicht sind, und anschliessend sollte die Behandlung mit geringerer Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden.
Störungen des Wasser- und Elektrolytgleichgewichts sowie der Nierenfunktion sind während einer Behandlung mit Corotrop sorgfältig zu überwachen. Wegen der gesteigerten Diurese durch den verbesserten Herzausstoss kann es erforderlich sein, die Diuretika Dosis zu verringern. Der Kaliumverlust infolge einer übermässigen Diurese könnte Digitalis Patienten zu Arrhythmien prädisponieren. Folglich ist die Hypokaliämie vor oder während einer Behandlung mit Corotrop durch eine Kaliumzufuhr zu korrigieren.
Die Verwendung inotroper Wirkstoffe wie Milrinon während der akuten Phase eines Myokardinfarktes kann eine unerwünschte Zunahme des Sauerstoffverbrauchs des Myokards (MVO2) verursachen.
Obgleich Milrinon den MVO2 bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nicht erhöht hat, ist Corotrop während der akuten Phase des Myokardinfarktes mit Vorsicht einzusetzen.
Bei Thrombozytopenie (<100'000/ml) sind Blutbildkontrollen notwendig.
Bei schwerer Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es gibt keine kontrollierten Studien mit Milrinon-Infusionen, welche über 48 Stunden dauern. Über Fälle von Reaktionen an der Infusionsstelle bei i.v.-Milrinon-Therapie wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Deshalb soll die Infusion sorgfältig beobachtet werden.
In klinischen Studien schien Milrinon den Verschluss des Ductus arteriosus bei pädiatrischen Patienten zu verlangsamen. Die therapeutische Notwendigkeit muss daher sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.
Niereninsuffizienz
Bei erwachsenen Patienten muss die Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Aus der Literatur geht hervor, dass es bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer deutlichen Einschränkung der Milrinon-Clearance und klinisch signifikanten Nebenwirkungen kommt. Daher wird die Anwendung von Milrinon für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
Interaktionen
Siehe auch «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten».
Bei Patienten, welche Corotrop zusammen mit folgenden Medikamenten erhielten, wurden bisher keine unerwünschten Interaktionen festgestellt: Digitalis Glykoside, Lidocain, Chinidin, Hydralazin, Prazosin, Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Chlortalidon, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Spironolacton, Captopril, Heparin, Warfarin, Diazepam, Insulin und Kalium.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Über die Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor; die Verabreichung an Schwangere erfordert eine strikte Indikationsstellung. Entsprechende Tierversuche an zwei Tierarten über drei Generationen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Corotrop. Es ist nicht bekannt, ob und in welchem Ausmass Corotrop in die Milch stillender Mütter übertritt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Diese sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert und werden wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypokaliämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, im Allgemeinen gering oder mässig.
Gelegentlich: Tremor.
Herzerkrankungen
Häufig: ektopischer Erregungsbildung, kurze oder lange Kammertachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, Hypotension, Angina/Thorax Schmerzen.
Gelegentlich: Kammerflimmern.
Sehr selten: «Torsades de pointes».
Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der ventrikulären oder supraventrikulären Arrhythmien und der Dosis oder der Plasmakonzentration von Milrinon.
Lebensbedrohende Arrhythmien sind selten; falls sie auftreten, sind sie häufig mit bestimmten zugrunde liegenden Faktoren wie bereits zuvor existierenden Arrhythmien, Stoffwechselanomalien (z.B. Hypokaliämie), anomaler Digoxinämie und Katheter Einführung verbunden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Bronchospasmen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Gelegentlich: veränderte Leberwerte.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Hautreaktionen, z.B. Rush.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Einzelfälle: Nierenversagen wahrscheinlich infolge gleichzeitiger Hypotension.
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
Nicht bekannt: Persistierender Ductus arteriosus.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten wurde über Reaktionen an der Infusionsstelle berichtet.
Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
Überdosierung
Zu hohe Dosen von Corotrop i.v. können durch den gefässerweiternden Effekt einen Blutdruckabfall und eine Herzarrhythmie bewirken. In diesem Fall ist Corotrop temporär abzusetzen, bis sich der Kreislauf wieder stabilisiert hat. Es gibt kein spezifisches Corotrop-Antidot; wenn nötig, sollen allgemeine kreislaufunterstützende Massnahmen ergriffen werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: C01CE02
Milrinon übt über eine Hemmung der Phosphodiesterase III eine positive inotrope und gefässerweiternde Wirkung aus. Experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass Milrinon den intrazellulären Calciumfluss erhöht. In seiner chemischen Struktur und in der Wirkung unterscheidet sich Milrinon sowohl von den Katecholaminen als auch von den Digitalis-Glykosiden; es ist kein beta-adrenerger Agonist und kein Hemmer der Na+-K+-Adenosin-Triphosphatase-Aktivität wie Digitalis.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach i.v. Injektion von 12,5-125 µg/kg bei Patienten mit Herzinsuffizienz ergaben sich ein Verteilungsvolumen von 0,38 l/kg, eine mittlere Eliminations-Halbwertszeit von 2,3 Stunden und eine Clearance von 0,13 l/kg/Std.
Distribution
Bei i.v. Dauertropfinfusion von 0,2-0,7 µg/kg/Min. betrugen das Verteilungsvolumen ca. 0,45 l/kg, die Eliminations-Halbwertszeit 2,4 Stunden und die Clearance 0,14 l/kg/Std. Diese pharmakokinetischen Parameter waren dosisunabhängig. Hingegen war die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve nach den Injektionen proportional zur Dosis. Die Plasmaeiweissbindung beträgt etwa 90%.
Elimination
Radioaktiv markiertes Milrinon wird beim Menschen hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Im Stuhl werden nur geringe Mengen festgestellt. Die Substanz wird als Milrinon (83%) und dessen (inaktiver) O-glukuronierter Metabolit (12%) ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt rasch; nach 2 Stunden wurden ca. 60% und nach 8 Stunden ca. 90% der Dosis im Urin festgestellt. Die mittlere renale Clearance beträgt für Milrinon ca. 0,3 l/Min. und für die Metaboliten eher mehr, was auf eine aktive Sekretion schliessen lässt.
Optimale Wirkkonzentrationen im Plasma
Die Steady-state-Plasmakonzentration von Milrinon nach konstanter Erhaltungsinfusion von 0,5 µg/kg/Min. während 6-12 Stunden beträgt ca. 200 ng/ml. Nahezu maximale erwünschte Wirkungen auf das Herzminutenvolumen und den Pulmonalkapillardruck werden für Milrinon im Bereich von 150-250 ng/ml beobachtet.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) ist die Eliminations-Halbwertszeit von Milrinon signifikant verlängert. Diesen Patienten muss Corotrop in reduzierter Dosierung verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Subchronische und chronische Toxizität
Orale und intravenöse Verabreichung von Milrinon an Ratten, Hunden und Affen führte in therapeutischer Dosierung bzw. dicht oberhalb der therapeutischen Dosierung zu myokardialen Degenerationen, Fibrosen und zu subendokardialen Blutungen, besonders im Bereich der Papillarmuskeln des linken Ventrikels. Läsionen der Koronargefässe, charakterisiert durch ein periarterielles Ödem und Entzündung, wurden nur bei Hunden beobachtet.
Kanzerogenität
In Langzeitversuchen wurde an Ratten und Mäusen kein Tumor erzeugendes Potenzial nachgewiesen. Bei Ratten traten endokardiale Hämorrhagien und myokardiale Nekrosen und Fibrosen auf. Bei Mäusen wurden in der höchsten Dosierung myokardiale Degenerationen und Fibrosen nachgewiesen.
Bei Mäusen wurden im Magen Nekrosen und Ulzera nachgewiesen.
Mutagenität
Eine ausführliche In-vitro- und In-vivo-Prüfung zur Mutagenität verlief negativ.
Fertilität/Reproduktionstoxikologie
Milrinon hatte bei oralen Dosen bis zum 40fachen der üblichen human-therapeutischen Dosen keinen Einfluss auf die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten. In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten und Kaninchen ergab sich bei Dosierungen bis zum 10fachen (oral) und 2,5fachen (i.v.) der üblichen humantherapeutischen Dosis kein Anhalt auf eine teratogene Wirkung. In einer Studie über 3 Generationen (P-, F1-, F2-Generation) bei Ratten, die mit Milrinon oral behandelt wurden, fand sich auch bei der höchsten Dosierung (das 40fache der üblichen humantherapeutischen Dosis) weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine Wirkung auf die Entwicklung der Tiere und ihre Reproduktionsfähigkeit.
Plazentagängigkeit: Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Milrinon fand sich Radioaktivität in geringerer Konzentration in den Feten als in der Plazenta.
Embryonale/fetale Dosis in Relation zur mütterlichen Serumkonzentration: Bisher wurden keine quantitativen Studien zur Bestimmung der Milrinon-Konzentration in den Feten in Relation zur mütterlichen Serumkonzentration durchgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Furosemid oder Bumetanid sollten nicht gleichzeitig mit Milrinon im selben Zugang infundiert werden, da es aufgrund einer chemischen Interaktion zu einer Ausfällung kommt.
Corotrop darf nicht in intravenöser Natriumbikarbonat Infusion gelöst werden.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung und den Ampullen mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Aus mikrobiologischen Gründen sind verdünnte Lösungen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden. Die Aufbrauchsfrist sollte nicht länger als 24 h betragen.
Besondere Lagerungshinweise
Medikament ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 25 °C aufbewahren, nicht einfrieren. Nach dem Öffnen sofort verwenden.
Ampullen mit Verfärbungen oder Ausfällungen nicht mehr verwenden.
Zulassungsnummer
49259 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
sanofi-aventis (schweiz)ag, 1214 Vernier/GE.