部份中文苯二酸/依泽替米贝处方资料（仅供参考）
英文名：bempedoic acid/ezetimibe
商品名：Nustendi Filmtabletten
中文名：苯二酸/依泽替米贝组合薄膜片
生产商：第一三共制药
药品简介
2024年05月22日,欧盟委员会(EC)已批准NILEMDO(Bempedoic Acid)和NUSTENDI（Bempedoic Acid/Ezetimibe）固定剂量组合(FDC)的更新治疗，作为高胆固醇血症（高胆固醇水平）的治疗方法并降低不良心血管事件的风险。
在欧洲，大约七分之一的人低密度脂蛋白胆固醇水平较高，心血管疾病是导致死亡的主要原因，每天导致超过10,000人丧生。然而，尽管接受了他汀类药物等治疗，仍有高达80%的患者未达到指南建议的LDL胆固醇目标，并且心脏病发作或中风的风险增加。
作用机理
Nustendi包含苯二酸和ezetimibe，这两种具有互补作用机制的LDL-C降低化合物。Nustendi通过双重抑制肝脏中的胆固醇合成和肠道中的胆固醇吸收来降低LDL-C升高。
苯二酸
Bempedoic acid是一种三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，可通过抑制肝脏中的胆固醇合成来降低LDL-C。ACL是胆固醇生物合成途径中3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶上游的酶。苯二酸需要很长的酰基辅酶A合成酶1（ACSVL1）才能将辅酶A（CoA）活化为ETC-1002-CoA。 ACSVL1主要在肝脏而不是骨骼肌中表达。通过上调低密度脂蛋白受体，ETC-1002-CoA对ACL的抑制作用会导致肝脏中胆固醇的合成减少，血液中的LDL-C降低。另外，ETC-1002-CoA对ACL的抑制作用会导致肝脂肪酸生物合成的同时抑制。
依泽替米贝
依泽替米贝通过抑制小肠吸收胆固醇来降低血液中的胆固醇。依泽替米贝的分子靶标是固醇转运蛋白Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1），与胆固醇和植物甾醇的肠道吸收有关。依泽替米贝位于小肠的刷状缘并抑制胆固醇的吸收，导致肠内胆固醇向肝脏的递送减少。
适应症
Nustendi适用于原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合性血脂异常的成年人，作为饮食的辅助手段：
•除依折麦布外，在不能达到LDL-C目标且最大耐受剂量为他汀类药物的患者中联合他汀类药物，
•单独使用他汀类药物不耐受或禁忌他汀类药物且单用依泽替米贝不能达到LDL-C目标的患者，
•对于已经接受过苯甲酸和依泽替米贝联合治疗的患者，单独服用含或不含他汀类药物的片剂。
用法与用量
Nustendi的推荐剂量是180毫克/10毫克的薄膜包衣片，每日服用一次。
与胆汁酸螯合剂并用
Nustendi的剂量应在施用胆汁酸螯合剂之前至少2小时或之后至少4小时进行。
辛伐他汀同时治疗
当Nustendi与辛伐他汀合用时，辛伐他汀的剂量应限制为每天20mg（对于严重的高胆固醇血症和高心血管并发症风险，未达到较低剂量的治疗目标且预计可带来益处的患者，每天辛伐他汀的剂量应限制为每天40mg）胜过潜在风险）。
特殊人群
老年患者
老年患者无需调整剂量。
肾功能不全的患者
轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全的患者（定义为估计的肾小球滤过率[eGFR] <30 mL/min/1.73m2），可用的数据有限，并且尚未对接受两栖动物透析的终末期肾脏疾病（ESRD）患者进行研究酸。当使用Nustendi时，可能需要对这些患者进行其他不良反应的监测。
肝功能不全患者
轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A）无需调整剂量。不建议对中度（Child-Pugh B）或重度（Child-Pugh C）肝功能不全的患者使用Nustendi进行治疗，这是由于增加依泽替米贝暴露的未知作用所致。
小儿
尚未确定Nustendi在18岁以下儿童中的安全性和有效性。无可用数据。
给药方法
每片薄膜衣片应随食物或不经食物一起口服。 平板电脑应完全吞下。
禁忌症
•对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
•怀孕。
•母乳喂养。
•辛伐他汀每天>40mg的同时使用。
•Nustendi与他汀类药物合用在患有活动性肝病或无法解释的血清转氨酶持续升高的患者中是禁忌的。
•当Nustendi与他汀类药物并用时，请参阅该特定他汀类药物疗法的产品特征（SmPC）摘要。
保质期
27个月
特殊的储存注意事项
该药品不需要任何特殊的温度存储条件。
存放在原始包装中以防潮。
容器的性质和内容
聚氯乙烯（PVC）/PCTFE/铝泡。
包装大小为10、28、30、90、98或100膜包衣的片剂。
注：以上中文处方资料不够完整，使用者以原处方资料为准。


完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/11744/smpc
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Nustendi 180mg/10mg Filmtabletten：CHF：28Stk（176.25）98Stk（353.05）
Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Bempedoinsäure und Ezetimib.
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat 75 mg; Mikrokristalline Cellulose; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A); Hydroxypropylcellulose; Magnesiumstearat; Hochdisperses Siliciumdioxid; Natriumdodecylsulfat; Povidon (K30).
Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid, Indigokarmin-Aluminiumlack, Glycerylmonocaprylocaprat, Natriumdodecylsulfat, Brilliantblau-FCF-Aluminiumlack.
Jede Filmtablette enthält 1,38 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Jede Filmtablette enthält 180 mg Bempedoinsäure und 10 mg Ezetimib.
Blaue, ovale Filmtablette mit der Prägung «818» auf der einen und «ESP» auf der anderen Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Nustendi ist indiziert begleitend zu einer Diät bei Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder mit klinisch-manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung:
wenn die LDL-C-Ziele mit einer maximal verträglichen Statin-Dosis zusätzlich zu Ezetimib oder Bempedoinsäure nicht erreicht werden,
bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib als separate Tabletten behandelt werden.
Die Wirkung von Ezetimib und Bempedoinsäure auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist nicht bestimmt.
Dosierung/Anwendung
Dosierung
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von Nustendi ist eine Filmtablette mit 180 mg/10 mg einmal täglich.
Dosisanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen
Für Dosierungsempfehlungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Abschnitte «Interaktionen».
Gleichzeitige Therapie mit Simvastatin
Bei gemeinsamer Gabe von Nustendi und Simvastatin ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich bei Patienten, die 80 mg Simvastatin täglich bei Langzeitanwendung ohne Anzeichen von Muskeltoxizität vertragen) zu begrenzen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Behandlung mit Nustendi wird bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung aufgrund der unbekannten Auswirkungen der erhöhten Exposition gegenüber Ezetimib nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) liegen nur wenige Daten vor, und dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) wurden nicht untersucht. Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen gerechtfertigt sein, wenn Nustendi angewendet wird (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nustendi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von weniger als 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Die Tabletten werden unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen. Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Gleichzeitige Verabreichung mit Simvastatin Dosen > 40 mg täglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Gleichzeitige Verabreichung von Nustendi mit einem Statin bei Patienten mit akuter Lebererkrankung oder persistierend erhöhten Serum Transaminasen ohne bekannte Ursache.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Nustendi mit einem Statin, ist die Fachinformation des jeweiligen Statins zu beachten.
Präklinische Daten
Nustendi
Die gleichzeitige Verabreichung von Bempedoinsäure mit Ezetimib-Dosen an Ratten bei systemischen Gesamtexpositionen, die > 50-mal höher waren als die klinische Exposition beim Menschen, führte zu keiner Veränderung des toxikologischen Profils von Bempedoinsäure oder Ezetimib. Bempedoinsäure in Kombination mit Ezetimib hatte keine Veränderung der Auswirkungen auf das embryofetale Entwicklungsprofil von Bempedoinsäure oder Ezetimib zur Folge.
Bempedoinsäure
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Studien zur wiederholten Gabe kam es in den ersten 2 Behandlungswochen bei Ratten bei Expositionen vom ≥9‑Fachen und bei Affen bei Expositionen vom ≥15‑Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg zu Todesfällen. Innerhalb von einigen Stunden nach Dosisgabe trat eine stark verminderte Blutzuckerkonzentration auf, die bei hohen Dosen toxischen Wirkungen vorausging und unbehandelt letal verlief. Bei Ratten wurde ein erhöhtes Lebergewicht und hepatozelluläre Hypertrophie beobachtet, die nach der 1‑Monats-Erholung bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4‑Fachen der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg teilweise reversibel war. In Tieren wurden bei Dosen unterhalb der Mortalitätsgrenze reversible, unschädliche Veränderungen von Laborwerten, die diese Leberwirkungen widerspiegeln, sowie erniedrigte Werte für Erythrozyten, Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin und Gerinnungsparameter beobachtet. Der NOAEL für ein unerwünschtes Ansprechen in den Langzeitstudien betrug 10 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Affen, was einer Exposition unter bzw. 15‑fach über der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg entspricht.
Mutagenität
In der Standardtestreihe für Genotoxizitätsuntersuchungen wurde kein mutagenes oder klastogenes Potential von Bempedoinsäure festgestellt.
Karzinogenität
In Studien zum kanzerogenen Potential über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren erhöhte Bempedoinsäure die Inzidenz hepatozellulärer Tumore und follikulärer Schilddrüsenkarzinome bei männlichen Ratten und von hepatozellulären Tumoren bei männlichen Mäusen. Da es sich hierbei um häufig in Studien über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren beobachtete Tumoren handelt und der Mechanismus der Tumorgenese Folge eine Aktivierung der nagetier-spezifischen PPAR-alpha ist, wird nicht davon ausgegangen, dass diese Tumoren ein Risiko für den Menschen bedeuten.
Reproduktionstoxizität
Bempedoinsäure war bei trächtigen Kaninchen in Dosen bis zu 80 mg/kg/Tag oder dem 12‑Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg nicht teratogen oder toxisch für Embryos oder Feten. Trächtige Ratten, die Bempedoinsäure während der Organogenese in einer Dosis von 10, 30, oder 60 mg/kg/Tag erhielten, hatten bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4‑Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg eine verminderte Anzahl lebensfähiger Feten, und die Gewichte der Feten waren vermindert. Eine erhöhte Inzidenz fetaler Skelettbefunde (gekrümmte Scapula und Rippen) wurden bei allen Dosen beobachtet, bei Expositionen unterhalb der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigten sich bei trächtigen Ratten, die im Verlauf der Trächtigkeit und der Laktation Bempedoinsäure in einer Dosis von 5, 10, 20 oder 30 mg/kg/Tag erhielten, bei ≥20 mg/kg/Tag unerwünschte schädliche Auswirkungen auf das Muttertier auf sowie bei ≥10 mg/kg/Tag Reduzierungen der Anzahl der lebenden Jungtiere sowie des Überlebens ebendieser, des Wachstums sowie des Lernverhaltens und des Gedächtnisses der Jungtiere; dabei lag die Exposition der Muttertiere bei 10 mg/kg/Tag niedriger als die Exposition beim Menschen bei 180 mg ist.
Die Gabe von Bempedoinsäure an männliche und weibliche Ratten vor der Paarung bis zu Tag 7 der Trächtigkeit bei weiblichen Ratten führte bei ≥30 mg/kg/Tag (das 4‑Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) zu Zyklusstörungen, einer verminderten Anzahl an Gelbkörpern und Implantationen, bei 60 mg/kg/Tag (das 9‑Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) jedoch nicht zu Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder Spermienparameter.
Ezetimib
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In tierexperimentellen Studien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4‑wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5‑Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
In Studien zur gemeinsamen Anwendung von Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Wirkungen beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Wirkungen waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei der Kombinationstherapie zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition gegenüber Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20‑fache AUC-Werte für Statine und 500- bis 2000‑fache AUC-Werte für die aktiven Metaboliten).
Mutagenität
In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial.
Karzinogenität
Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Ezetimib verliefen negativ.
Reproduktionstoxizität
Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen. Ausserdem beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter wiederholter Gabe von 1000 mg/kg/Tag plazentagängig. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Wirkungen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
67586 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zürich.