Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte nur durch einen in der Therapie der Hepatitis C erfahrenen Arzt erfolgen.
Anwendung
Copegus Filmtabletten werden peroral mit den Mahlzeiten in zwei Dosen (morgens und abends) eingenommen. Die Filmtabletten dürfen nicht halbiert, zerbrochen oder zerstampft werden. Da Ribavirin möglicherweise teratogen ist, müssen zerbrochene Filmtabletten vorsichtig gehandhabt werden.
Dosierung
Copegus wird in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a eingenommen. Die genaue Dosierung und die Therapiedauer vom Copegus sind vom verwendeten Interferonprodukt abhängig.
Für weiterführende Angaben in Bezug auf die Dosierung und die Therapiedauer der Interferone ist die Fachinformation des entsprechenden Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a zu konsultieren.
Dosierung in Kombination mit Peginterferon alfa-2a
Die empfohlene Dosis von Copegus in der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a-Injektionslösung ist vom Virusgenotyp und vom Körpergewicht des Patienten abhängig (siehe Tabelle 1).
Therapiedauer
Die Dauer der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a für chronische Hepatitis C ist vom viralen Genotyp abhängig.
Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (≤800’000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Tolerabilität gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (>800’000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzt vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und «Klinische Wirksamkeit»).
Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24 Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwägt wird. Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden, da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1’000/1’200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.
Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Kombinationstherapie für HCV-Patienten
Genotyp Ribavirin- Dauer Anzahl
Dosis 200 mg/400 mg
Filmtabletten
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Geno- <75 kg= 24 Wochen 5× 200 mg
typ 1 1’000 mg oder (2 am Morgen,
LVL mit 3 am Abend)
RVR* ≥75 kg= 48 Wochen 6× 200 mg
1’200 mg (3 am Morgen,
3 am Abend)
----------------------------------------------------
Geno- <75 kg= 48 Wochen 5× 200 mg
typ 1 1’000 mg (2 am Morgen,
HVL mit 3 am Abend)
RVR* ≥75 kg= 6× 200 mg
1’200 mg (3 am Morgen,
3 am Abend)
----------------------------------------------------
Geno- <75 kg= 24 Wochen 5× 200 mg
typ 4 1’000 mg oder (2 am Morgen,
mit RVR* 3 am Abend)
≥75 kg= 48 Wochen 6× 200 mg
1’200 mg (3 am Morgen,
3 am Abend)
----------------------------------------------------
Geno- <75 kg= 48 Wochen 5× 200 mg
typ 1 1’000 mg (2 am Morgen,
oder 4 3 am Abend)
ohne ≥75 kg= 6× 200 mg
RVR* 1’200 mg (3 am Morgen,
3 am Abend)
----------------------------------------------------
Geno- 800 mg 16 oder 4× 200 mg
typ 2 24 Wochen (2 am Morgen,
oder 3 2 am Abend) oder
LVL mit 2× 400 mg
RVR** (1 am Morgen,
1 am Abend)
----------------------------------------------------
Geno- 800 mg 24 Wochen 4× 200 mg
typ 2 (2 am Morgen,
oder 3 2 am Abend) oder
HVL mit 2× 400 mg
RVR** (1 am Morgen,
1 am Abend)
----------------------------------------------------
Geno- 800 mg 24 Wochen 4× 200 mg
typ 2 (2 am Morgen,
oder 3 2 am Abend) oder
ohne 2× 400 mg
RVR** (1 am Morgen,
1 am Abend)
* RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24;
** RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA-negativ innerhalb von 4 Wochen;
LVL = ≤800’000 IU/ml; HVL = >800’000 IU/ml.
Früheres Therapieversagen bei chronischer Hepatitis C
Die empfohlene Dosierung von Copegus in Kombination mit 180 µg Peginterferon alfa-2a beträgt unabhängig vom viralen Genotyp 1’000 mg bzw. 1’200 mg bei einem Körpergewicht <75 kg bzw. ≥75 kg. Copegus soll mit dem Essen eingenommen werden. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 72 Wochen und bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3 48 Wochen.
HCV/HIV-Koinfektion
Die empfohlene Dosierung von Copegus in Kombination mit 180 µg Peginterferon alfa-2a beträgt 800 mg täglich während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800 mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.
Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens oder Nichtansprechens bei vorher unbehandelten Patienten
Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50 IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 [2 log] vom Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.
93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an.
Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (<5%) auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2. Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen Behandlung mit dem empfohlenen Dosierungsschema mit Peginterferon alfa-2a bei Hepatitis C Patienten
Negativ
Kein An- Kein an- Prognostische
sprechen haltendes Beurteilung
nach Ansprechen
12 Wochen
----------------------------------------------------
Genotyp 1 102 97 95% (97/102)
(N= 569)
----------------------------------------------------
Genotyp 2 3 3 100% (3/3)
und 3 (N= 96)
Positiv
Ansprechen Anhaltendes Prognostische
nach Ansprechen Beurteiung
12 Wochen
----------------------------------------------------
Genotyp 1 467 265 57% (265/467)
(N= 569)
----------------------------------------------------
Genotyp 2 93 81 87% (81/93)
und 3 (N= 96)
Eine ähnliche negative Prognose wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100% [130/130] bzw. 98% [83/85]). Positive Prognose von 45% (50/110) und 70% (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
Prognostische Beurteilung des Ansprechens oder Nichtansprechens bei früheren Non-Respondern
Bei früheren Non-Respondern, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Kombinationsbehandlung Copegus/Peginterferon alfa-2a ansprechen, sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.
Bei Non-Respondern, die in der klinischen Studie während 72 Wochen behandelt wurden, war während der Behandlung die virale Suppression nach 12 Wochen der beste Prognosefaktor für das Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA <50 I.E./ml). Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression nach 12 Wochen ist 96% (324/339) und der positive prädiktive Wert 57% (57/100).
Dosierung in Kombination mit Interferon alfa-2a
Die empfohlene Dosis von Copegus in der Kombination mit Interferon alfa-2a Injektionslösung ist vom Körpergewicht des Patienten abhängig (siehe Tabelle 3).
Therapiedauer
Basierend auf den Resultaten klinischer Studien sollte die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a während mindestens 6 Monaten durchgeführt werden. Patienten mit Infektionen des HCV-Genotyps 1 sollten die Kombinationstherapie 48 Wochen lang erhalten.
Für die Entscheidung einer Therapieverlängerung auf 48 Wochen bei Patienten mit HCV-Infektionen anderer Genotypen, sollten andere prognostische Faktoren herangezogen werden (beispielsweise hohe Viruslast zu Beginn der Therapie, männliches Geschlecht, Alter >40 Jahre und Anzeichen einer «bridging Fibrose»).
Tabelle 3. Dosierungsempfehlungen für Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a für Hepatitis C Patienten
Gewicht des Tägliche Therapie- Anzahl
Patienten Copegus- dauer 200 mg
(kg) Dosis Filmtabletten
----------------------------------------------------
<75 1’000 mg 24 oder 5 (2 am Morgen,
48 Wochen 3 am Abend)
----------------------------------------------------
≥75 1’200 mg 24 oder 6 (3 am Morgen,
48 Wochen 3 am Abend)
Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen
Sollten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen oder Laborwerte ausserhalb des Normalbereiches unter der Behandlung mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a auftreten, sollte eine Dosismodifikation für das entsprechende Präparat vorgenommen werden, bis sich die unerwünschten Begleiterscheinungen zurückgebildet haben.
Für weiterführende Angaben zur Dosismodifikation ist auch die Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a zu konsultieren.
Im Rahmen klinischer Studien wurden für auftretende unerwünschte Wirkungen Richtlinien für die Dosisänderung entwickelt (siehe u.a. Tabelle 4).
Wenn die Intoleranz auch nach Dosisanpassung anhält, müssen sowohl Copegus als auch Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a abgesetzt werden. Es gibt keine Anzeichen dafür, dass die Umstellung auf ein anderes Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a oder auf eine alternative galenische Form von Ribavirin die Verträglichkeit verbessert.
Tabelle 4. Richtlinien für die Dosisanpassung zur Handhabung der behandlungsinduzierten Anämie
Laborwerte Copegus-Dosis auf Copegus-
600 mg/Tag* reduzieren, Therapie
wenn: abbrechen,
wenn:**
----------------------------------------------------
Hämoglobin <10 g/dl <8,5 g/dl
bei Patienten
ohne Herz-
krankheit
----------------------------------------------------
Hämoglobin: Abnahme des Hämoglobins <12 g/dl
Patienten mit ≥2 g/dl über einen nach
Vorgeschichte beliebigen 4-wöchigen 4 Wochen
einer stabilen Zeitraum während der mit redu-
Herzkrankheit Therapie (dauerhafte zierter
reduzierte Dosis) Dosis
* Patienten, deren Copegus-Dosis auf 600 mg/Tag reduziert wurde, sollten eine Filmtablette von 200 mg morgens und entweder zwei Filmtabletten von 200 mg oder eine Filmtablette von 400 mg abends erhalten.
** Wenn sich der Hämoglobinwert normalisiert hat, kann die Copegus-Therapie mit täglich 600 mg wieder aufgenommen werden und, nach Ermessen des Arztes oder der Ärztin, auf 800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung ist aber nicht zu empfehlen.
Aufgrund der mit der Ribavirin-Therapie in Verbindung gebrachten aufgetretenen Hämolyse gibt es für Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten in der Anamnese separate Richtlinien. Bei diesen Patienten sollte eine dauerhafte Dosisreduktion sowohl von Copegus als auch Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a vorgenommen werden, wenn das Hämoglobin in einem beliebigen 4-Wochen-Zeitraum um >2 g/dl abnimmt. Darüber hinaus sind beide Arzneimittel abzusetzen, wenn der Hämoglobinwert nach vierwöchiger Therapie mit der reduzierten Dosierung weiterhin <12 g/dl beträgt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Die Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf Grund der Verminderung der apparenten Clearance verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Copegus die Nierenfunktion aller Patienten zu prüfen, vorzugsweise mittels Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
Copegus muss bei diesen Patienten mit äusserster Vorsicht angewendet werden, und bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen müssen korrigierende Massnahmen, einschliesslich Absetzen des Arzneimittels, erwogen werden.
Die Hämoglobin-Konzentration sollte während der gesamten Therapiedauer intensiv überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Dosierungsmodifikation bei Patienten unter chronischer Hämodialyse
An Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI), die eine chronische Hämodialyse erhalten, kann Copegus in einer Dosierung von 200 mg täglich verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
In einer Studie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI), die chronisch hämodialysiert wurden und von denen die meisten hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhielten, wurde Copegus in einer Dosis von 200 mg täglich verabreicht. In dieser Studie waren die Plasmaexpositionen mit Ribavirin bei Patienten mit TNI, denen eine Tagesdosis von 200 mg verabreicht wurde, um etwa 20% geringer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standard-Tagesdosis von 1000/1200 mg Copegus erhielten.
Patienten ohne chronische Hämodialyse
Bei Patienten mit Serumkreatinin-Konzentrationen >2 mg/dl oder mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min werden unter dem empfohlenen Dosierungsregime erhebliche Anstiege der Ribavirin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Trotz einer Dosisreduktion auf 600 mg bzw. 400 mg Copegus täglich tolerierten Patienten mit mittelgradiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine chronische Hämodialyse erhielten, diese Dosierungen nicht und hatten höhere Ribavirin-Plasmaexpositionen als Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min), die die Standarddosis von Copegus (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen») erhielten. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei diesen Patienten vor.
Da eine geeignete Dosis nicht ermittelt werden konnte, sollte bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) keine Behandlung mit Copegus initiiert werden bzw. sollte eine Behandlung mit Copegus abgebrochen werden, wenn sich während der Behandlung eine mässige oder schwere Nierenfunktionsstörung entwickelt.
Leberfunktionsstörung
Eine gestörte Leberfunktion beeinträchtigt die Pharmakokinetik von Ribavirin nicht. Deshalb ist keine Dosisanpassung von Copegus bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angezeigt.
Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Interferon alfa-2a ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose oder anderen Formen einer schweren Lebererkrankung kontraindiziert.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Es scheint keinen signifikanten altersbedingten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ribavirin zu geben. Doch sollte, wie bei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor der Verabreichung von Copegus bestimmt werden.
Jüngere Patienten (≤18 Jahre)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Copegus ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht eva luiert worden. Die Behandlung mit Copegus wird bei Kindern und jungen Erwachsenen unter einem Alter von 18 Jahren nicht empfohlen.
