|
Stocrin®, Kapslar 200 mg, Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
|
Drug Description
1 kapsel innehåller: Efavirenz 50 mg, 100 mg resp. 200 mg, laktosmonohydrat 28,5 mg, 57,0 mg resp. 114,0 mg, natriumlaurylsulfat, natriumstärkelseglykollat, magnesiumstearat, gelatin, kiseldioxid, färgämnen (järnoxid E 172 (ej i 100 mg), titandioxid E 171, koschenillkarminsyra E 120, indigokarmin E 132).
Presentation
Kapslar 100 mg Kapslar 200 mg
Indications
Antiviral kombinationsbehandling av HIV-1-infekterade vuxna, ungdomar och barn 3 år och äldre.
STOCRIN är inte tillräckligt studerat hos patienter med avancerad HIV-sjukdom, det vill säga hos patienter med CD4-tal <50 celler/mm3 eller efter terapisvikt med behandlingsregimer innehållande proteashämmare (PI). Även om korsresistens för efavirenz och proteashämmare inte har dokumenterats finns det i nuläget inte tillräckliga effektdata av efterföljande användning av proteashämmarbaserad kombinationsbehandling efter terapisvikt med behandlingsregimer innehållande STOCRIN.
Adult Dosage
STOCRIN måste ges i kombination med andra antiretrovirala preparat.
STOCRIN kan intas med eller utan föda.
För att förbättra toleransen av centralnervösa biverkningar rekommenderas dosering vid sänggåendet under de första 2—4 veckorna av behandlingen och till patienter där symptomen kvarstår.
Behandling skall initieras av läkare som har erfarenhet av att behandla HIV-infektion.
Vuxna: Rekommenderad dosering av STOCRIN i kombination med en proteashämmare och/eller nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTI) är 600 mg peroralt 1 gång dagligen.
Ungdomar och barn (3—17 år): Rekommenderad dos av STOCRIN i kombination med en proteashämmare och/eller NRTI visas i tabellen. STOCRIN skall bara ges till barn som säkert klarar av att svälja kapslar. Behandling med STOCRIN har inte studerats på barn under 3 års ålder eller på barn som väger mindre än 13 kg.
Pediatrisk dos för administrering 1 gång dagligen.
- - Kroppsvikt kg - STOCRIN dos (mg)
- - 13—<15 - 200
- - 15—<20 - 250
- - 20—<25 - 300
- - 25—<32,5 - 350
- - 32,5—<40 - 400
- - ≥40 - 600
Njurinsufficiens: Farmakokinetiken för efavirenz har ej studerats hos patienter med njurinsufficiens. Emellertid utsöndras mindre än 1% av en efavirenzdos oförändrad i urinen, varför effekten på eliminationen av efavirenz vid nedsatt njurfunktion torde vara minimal (se Varningar och försiktighet).
Leverinsufficiens: Patienter med mild till måttlig leversjukdom kan behandlas, med den normalt rekommenderade dosen. Patienter skall övervakas noggrant med avseende på dosberoende biverkningar, speciellt avseende centralnervösa symptom (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Contra Indications
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något av de övriga innehållsämnena. Gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh grad C). Efavirenz får ej ges samtidigt med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam eller triazolam eftersom konkurrens om CYP 3A4 från efavirenz kan resultera i hämning av metabolismen med potentiell risk för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (t ex hjärtarytmier, förlängd sedering eller andningsdepression). Patienter som behandlas med efavirenz skall ej använda preparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) då samtidig användning förväntas reducera plasmakoncentrationen av efavirenz (induktion av CYP 3A4). Detta kan leda till utebliven terapeutisk effekt samt reristensutveckling.
Special Precautions
Efavirenz får ej användas som enda läkemedel för behandling av HIV eller läggas till som enda substans vid sviktande terapi. Resistenta virus uppstår snabbt när efavirenz ges som monoterapi. Vid val av nya antiretrovirala medel som skall användas i kombination med efavirenz bör hänsyn tas till potentialen för viral korsresistens.
Utslag: Milda till måttliga hudutslag har rapporterats i kliniska studier med efavirenz. Dessa försvinner vanligen under fortsatt behandling. Lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förbättra toleransen och påskynda att utslagen försvinner. Svåra utslag med blåsbildning, fuktig fjällning eller ulceration har rapporterats hos mindre än 1% av de patienter som behandlats med efavirenz. Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var ca 0,14%.
Efavirenzbehandlingen skall avbrytas hos patienter som utvecklar svåra utslag med åtföljande blåsbildning, fjällning och slemhinne-engagemang eller feber. Om efavirenzbehandlingen avslutas skall avbrytande av behandlingen med andra anti-retrovirala medel också övervägas för att förhindra utveckling av resistenta virus (se Biverkningar).
Utslag rapporterades hos 26 av 57 barn (46%) behandlade med STOCRIN under 48 veckor och var allvarliga hos 3 patienter. Profylaktisk behandling med lämpliga antihistaminer innan behandling med efavirenz inleds hos barn kan övervägas.
Patienter som avbrutit behandling med andra icke-nukleosida omvänt transkiptashämmare (NNRTI) på grund av hudutslag kan löpa större risk att utveckla hudutslag vid behandling med efavirenz.
Centralnervösa symptom: Centralnervösa symptom har rapporterats i kliniska studier med efavirenz. Dessutom finns rapporter (cirka 1—2 per 1 000 patienter behandlade med efavirenz) om psykosliknande reaktioner såsom vanföreställningar och opassande uppförande (inklusive aggressiva reaktioner) företrädesvis hos patienter med psykisk sjukdom eller drogmissbruk i anamnesen. Svår akut depression (inkluderande suicidala tankar och självmordsförsök) har också rapporterats i sällsynta fall, både bland efavirenzbehandlade patienter och i kontrollgrupper, speciellt hos patienter med anamnes på depression. Patienter bör informeras om att ifall de upplever något av dessa symptom skall de omedelbart kontakta sin läkare eftersom utsättning av efavirenz kan vara nödvändigt.
Särskilda patientgrupper: På grund av omfattande cytokrom P450-medierad metabolism av efavirenz och begränsad klinisk erfarenhet av patienter med kronisk leversjukdom måste försiktighet iakttagas vid tillförsel av efavirenz till patienter med mild till måttlig leversjukdom. En dos på 600 mg en gång dagligen rekommenderas. Patienter bör övervakas noggrant med avseende på biverkningar, särskilt centralnervösa symptom. Labtester för utvärderande av leversjukdom bör utföras med regelbundna intervall. Hos patienter som har känd eller misstänkt anamnes på hepatit B- eller C-infektion och hos patienter som behandlas med andra läkemedel som associeras med levertoxicitet rekommenderas kontroll av leverenzymer. Hos patienter med bestående förhöjda serumtransaminasvärden på mer än 5 gånger normalvärdets övre gräns krävs att fördelarna med fortsatt efavirenzbehandling vägs mot de okända riskerna för signifikant levertoxicitet.
Mindre än 1% av en efavirenzdos utsöndras oförändrad i urinen, varför effekten på eliminationen av efavirenz vid nedsatt njurfunktion bör vara minimal. Erfarenhet av patienter med svår njursvikt saknas, varför noggrann övervakning med avseende på säkerheten rekommenderas i denna population.
Antalet äldre patienter som utvärderats vid kliniska studier är otillräckligt för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre patienter.
Krampanfall har i sällsynta fall observerats hos patienter som fått efavirenz, vanligtvis vid förekomst av epileptiska anfall i anamnesen (se Interaktioner).
Kolesterol: Kontroll av kolesterol bör övervägas hos patienter som behandlas med efavirenz.
Interactions
Efavirenz inducerar CYP 3A4 och hämmar vissa CYP isoenzymer, inkluderande CYP 3A4. Andra substanser som metaboliseras via CYP 3A4 kan få minskade plasmakoncentrationer när de ges i kombination med efavirenz. Exponeringen för efavirenz kan också förändras när det ges tillsammans med läkemedel eller föda (till exempel grapefruktjuice) som påverkar CYP 3A4-aktiviteten. Efavirenz skall inte ges samtidigt med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam eller triazolam.
Nelfinavir: AUC och Cmax för nelfinavir ökas med 20% respektive 21% givet samtidigt med efavirenz. Denna kombination tolererades i allmänhet väl och ingen dosjustering krävs när nelfinavir ges i kombination med efavirenz.
Indinavir: När indinavir (800 mg var 8:e timme) gavs tillsammans med efavirenz (200 mg var 24:e timme) minskade AUC och Cmax för indinavir med cirka 31% respektive 16% som ett resultat av enzyminduktion. Minskningen av indinavirnivåer kan vara större när efavirenz ges som 600 mg var 24:e timme. Högre doser av indinavir uppväger den metaboliska induktionen av efavirenz. För närvarande rekommenderas att dosen av indinavir ökas från 800 mg var 8:e timme till 1 000 mg var 8:e timme när efavirenz och indinavir administreras tillsammans. Ingen dosjustering av efavirenz är nödvändig när indinavir ges samtidigt.
Ritonavir: Efavirenz 600 mg (givet en gång dagligen vid sänggående) och ritonavir 500 mg (givet var 12:e timme) studerades hos icke-infekterade frivilliga. Kombinationen tolererades inte väl och associerades med en högre frekvens kliniska biverkningar (till exempel yrsel, illamående, parestesi) och avvikande laboratorievärden (förhöjda leverenzymer). Kontroll av leverenzymer rekommenderas när efavirenz används i kombination med ritonavir.
Saquinavir: När saquinavir (1 200 mg givet 3 gånger dagligen i form av mjuka kapslar) tillfördes samtidigt med efavirenz, minskade AUC och Cmax för saquinavir med 62% respektive 50%. Användning av efavirenz i kombination med saquinavir som ensam proteashämmare rekommenderas inte.
Saquinavir/ritonavir: Data om potentiella interaktioner för efavirenz givet tillsammans med kombinationen saquinavir och ritonavir saknas.
Nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare (NRTI): Interaktionsstudier med efavirenz och kombinationen av zidovudin och lamivudin utfördes hos HIV-infekterade patienter. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner observerades. Specifika interaktionsstudier har ej utförts med efavirenz och andra NRTI. Kliniskt signifikanta interaktioner är ej att förvänta eftersom NRTI metaboliseras via en annan väg än efavirenz.
Icke-nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare (NNRTI): Inga studier har genomförts med efavirenz i kombination med andra icke-nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare och potentialen för farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner är okänd.
Rifamyciner: Rifampicin minskade AUC för efavirenz med 26% och Cmax med 20% hos icke-infekterade frivilliga. Dosen av efavirenz skall ökas till 800 mg dagligen vid samtidigt intag med rifampicin. Data saknas för att avgöra om dosjustering behövs när rifabutin används med efavirenz.
Azitromycin: Samtidig tillförsel av azitromycin i engångsdoser och efavirenz i multipeldoser hos icke-infekterade frivilliga resulterade ej i någon kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion.
Klaritromycin: Samtidig tillförsel av 400 mg efavirenz en gång dagligen och klaritromycin tillfört som 500 mg var 12:e timme i sju dagar resulterade i en signifikant effekt av efavirenz på farmakokinetiken för klaritromycin. AUC och Cmax för klaritromycin minskade med 39% respektive 26% medan AUC och Cmax för den aktiva klaritromycinhydroximetaboliten ökade med 34% respektive 49%. Den kliniska betydelsen av dessa förändringar i plasmanivåerna för klaritromycin är ej känd. Hos icke-infekterade frivilliga utvecklade 46% utslag när de erhöll efavirenz och klaritromycin. Ingen dosjustering av efavirenz rekommenderas när det ges tillsammans med klaritromycin. Alternativ till klaritromycin bör övervägas. Andra makrolidantibiotika såsom erytromycin har ej studerats i kombination med efavirenz.
Antimykotiska medel: Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs när flukonazol och efavirenz gavs samtidigt till icke-infekterade frivilliga. Potentialen för interaktion med efavirenz och andra imidazol- och triazolantimykotika såsom itrakonazol och ketokonazol har ej studerats.
Antacida/famotidin: Varken aluminium/magnesiumhydroxid-antacida eller famotidin ändrade absorptionen av efavirenz hos icke-infekterade frivilliga. Dessa data tyder på att ändring av gastriskt pH av andra läkemedel inte förväntas påverka absorptionen av efavirenz.
Perorala antikonceptionsmedel: Endast etinylöstradiol-komponenten i perorala antikonceptionsmedel har studerats. Efavirenz ökade AUC för etinylöstradiol efter engångsdos (37%). Den kliniska betydelsen av dessa effekter är ej känd.
Antiepileptika: Data för den potentiella interaktionen med fenytoin, fenobarbital eller andra antiepileptika saknas. När efavirenz ges samtidigt med fenytoin eller fenobarbital finns det risk för sänkta plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, därför bör regelbunden kontroll av plasmanivåer utföras.
Metadon: Samtidig administrering av efavirenz och metadon hos HIV-infekterade intravenösa missbrukare har visats ge minskade plasmanivåer av metadon och tecken på opiatabstinenssymptom. Patienter bör kontrolleras med avseende på tecken på abstinenssymptom, och deras metadondos bör om nödvändigt höjas för att lindra abstinenssymptom.
Johannesört (Hypericum perforatum): Patienter behandlade med efavirenz skall inte samtidigt använda preparat innehållande johannesört (se Kontraindikationer).
Adverse Reactions
Efavirenz har studerats hos över 9 000 patienter. De mest påtagliga biverkningarna associerade med STOCRIN är utslag och centralnervösa symptom. Utslagen är vanligen milda till måttliga makulopapulära hudutslag som uppträder inom de första två veckorna efter att behandlingen med efavirenz inletts. Hos de flesta patienter försvinner utslagen inom en månad vid fortsatt behandling. Efavirenz kan åter sättas in hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av utslag. Användning av lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider rekommenderas när efavirenz återinsätts.
Centralnervösa symptom börjar vanligen under behandlingens första eller andra dag och försvinner vanligen efter de första 2—4 veckorna. I en studie på icke-infekterade frivilliga debuterade CNS-symptom i genomsnitt 1 timme efter en given dos och hade en genomsnittlig duration på 3 timmar. Dosering vid sänggående verkar förbättra toleransen för dessa symptom och rekommenderas under behandlingens första veckor och till patienter med kvarstående symptom. Minskning av dosen eller uppdelning av den dagliga dosen har inte visat sig ge någon fördel.
Biverkningar hos barn var i allmänhet jämförbara med de som observerades hos vuxna. Utslag rapporterades oftare och var av svårare grad hos barn. Symptom från nervsystemet verkar vara mindre vanliga hos barn och var i allmänhet milda.
- Vanliga (>1/100) - CNS: Yrsel, trötthet, huvudvärk.GI: Illamående. Hud: Utslag.
- Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) - Allmänna: Allergiska reaktioner, stupor. CNS: Nedsatt koncentrationsförmåga, insomnia, onormal drömaktivitet, onormala tankar, somnolens, konfusion, oro, agitation, amnesi. GI: Kräkningar, diarré. Hud: Erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom. Lever: Hepatit. Neurol.: Onormal koordination, ataxi. Psyk.: Depression, emotionell labilitet, eufori, hallucinationer, delirium, psykos.
- Sällsynta (< 1/1000) - Psyk.: Neuros, paranoida reaktioner. Neurol.: Krampanfall. Ögon: Dimsyn.
Laboratorievärden
Leverenzymer: Förhöjningar av ASAT och ALAT till mer än fem gånger över normalvärdet iakttogs hos 3% av 1 008 patienter behandlade med 600 mg efavirenz. Liknande förhöjningar sågs hos patienter som behandlades med kontrollregimer. Hos 156 patienter behandlade med 600 mg efavirenz och som var seropositiva för hepatit B och/eller C utvecklade 7% ASAT-nivåer och 8% ALAT-nivåer högre än 5 gånger över normalvärdet. Hos 91 patienter som var seropositiva för hepatit B och/eller C och som behandlades med kontrollregimer utvecklade 5% ASAT- och 4% ALAT-förhöjningar till dessa nivåer. Förhöjningar av GGT på mer än fem gånger över normalvärdet observerades hos 4% av alla patienter som behandlades med 600 mg efavirenz och hos 10% av patienter som var seropositiva för hepatit B eller C. Hos patienter som behandlades med kontrollregimer var förekomsten av GGT-förhöjningar till denna nivå 1,5—2%, oberoende av hepatit B- eller C-serologi. Isolerade förhöjningar av GGT hos patienter som erhåller efavirenz kan avspegla enzyminduktion som inte sammanhänger med levertoxicitet.
Lipider: Förhöjda totalkolesterolvärden på 10—20% har observerats hos några icke-infekterade frivilliga som erhållit efavirenz. Förhöjningar av totalkolesterol och HDL hos icke-fastande på cirka 20% respektive 25%, sågs hos patienter behandlade med efavirenz + zidovudin + lamivudin och på cirka 40% och 35% hos patienter behandlade med efavirenz + indinavir. Effekterna av efavirenz på triglycerider och LDL har inte utvärderats. Den kliniska signifikansen av dessa fynd är okänd.
Cannabinoidtestinteraktion: Efavirenz binder inte till cannabinoidreceptorer. Falskt positiva cannabinoidtestresultat i urin har rapporterats hos icke-infekterade frivilliga som erhöll efavirenz. Falskt positiva testresultat har endast observerats med CEDIA DAU Multi-Level THC-analys som används för screening och har inte observerats med andra cannabinoidanalyser som testats, inklusive konfirmerande tester.
Manufacturer
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB |
|
