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Drug Class Description
Antimicóticos para uso sistémico - derivados de triazol
Generic Name
Posaconazo
Drug Description
Suspensión oral Suspensión blanca
Presentation
Cada ml de suspensión oral contiene 40 mg de posaconazol.
Indications
Noxafil está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas invasivas en adultos: -Aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B o itraconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos; -Fusariosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B, o en pacientes que son intolerantes a anfotericina B; -Cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con enfermedad resistente a itraconazol, o en pacientes que son intolerantes a itraconazol; -Coccidioidomicosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B, itraconazol o fluconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos. La resistencia se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría después de un mínimo de 7 días de dosis terapéuticas previas de terapia antifúngica eficaz.
Adult Dosage
El tratamiento deberá ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de infecciones fúngicas invasivas. Noxafil deberá administrarse a una dosis de 400 mg (10 ml) dos veces al día con una comida, o con 240 ml de un suplemento alimenticio. En pacientes que no pueden tolerar una comida o un suplemento alimenticio, Noxafil deberá administrarse a una dosis de 200 mg (5 ml) cuatro veces al día. La suspensión oral debe agitarse bien antes de su utilización. La duración del tratamiento debería basarse en la gravedad de la enfermedad subyacente del paciente, la recuperación de la inmunosupresión, y la respuesta clínica. Uso en disfunción renal: no se espera un efecto de la disfunción renal sobre la farmacocinética de posaconazol, y no se recomienda ningún ajuste de la dosis (ver Precauciones Especiales). Uso en disfunción hepática: los datos farmacocinéticos son limitados en pacientes con disfunción hepática; por lo tanto, no puede hacerse ninguna recomendación de ajuste de la dosis. En el pequeño número de sujetos estudiados con disfunción hepática, hubo un aumento en la exposición y en la semivida, debido a la disminución de la función hepática (ver Precauciones Especiales).
Child Dosage
Uso en niños: no se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y en adolescentes menores de 18 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso de posaconazol en pacientes menores de 18 años de edad.
Contra Indications
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Administración simultánea con alcaloides del ergot (ver Interacciónes). Administración simultánea con los sustratos del CYP3A4 terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina, dado que esto puede dar como resultado un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, dando lugar a una prolongación del intervalo QTc y raros casos de torsades de pointes (ver Precauciones Especiales y Interacciónes). Administración simultánea con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatina, lovastatina y atorvastatina (ver Interacciónes).
Special Precautions
Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipersensibilidad: no hay información relativa a la sensibilidad cruzada entre posaconazol y otros agentes antifúngicos azoles. Noxafil debería prescribirse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles. Toxicidad hepática: en los ensayos clínicos se informó de reacciones hepáticas (por ejemplo elevaciones, de leves a moderadas, de ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina total) durante el tratamiento con posaconazol. Estas reacciones hepáticas se detectaron mayoritariamente en pacientes con graves dolencias médicas subyacentes (por ejemplo, neoplasia hematológica), y raramente requirieron una suspensión del tratamiento. Las pruebas de función hepática elevadas fueron reversibles al suspender el tratamiento, y en algunos casos estas pruebas se normalizaron sin la interrupción del tratamiento. Posaconazol debería usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática grave. En estos pacientes, la prolongada semivida de eliminación puede dar lugar a un aumento en la exposición. Monitorización de la función hepática: los pacientes que desarrollan pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con Noxafil deben ser monitorizados rutinariamente para vigilar el desarrollo de un daño hepático más grave. La atención al paciente debería incluir una eva luación de laboratorio de la función hepática (particularmente, pruebas de función hepática y de bilirrubina). Debería considerarse la suspensión de Noxafil si los signos y síntomas clínicos son indicativos del desarrollo de una enfermedad hepática. Prolongación del intervalo QTc: algunos azoles se han relacionado con una prolongación del intervalo QTc. Noxafil no debe administrarse con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 y que prolonguen el intervalo QTc (ver Contraindicaciones y Interacciónes). Noxafil debería administrarse con precaución a pacientes con dolencias proarrítmicas tales como: • Prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc • Cardiomiopatía, especialmente en presencia de fallo cardíaco • Bradicardia sinusal • Arritmias sintomáticas preexistentes • Uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc (distintos a los mencionados en el Contraindicaciones). Los desequilibrios electrolíticos, especialmente aquellos que afectan a los niveles de potasio, de magnesio o de calcio, deberían ser monitorizados y corregidos según sea necesario antes y durante el tratamiento con posaconazol. Posaconazol es un inhibidor del CYP3A4 y sólo deberá utilizarse bajo circunstancias específicas durante el tratamiento con otros medicamentos que se metabolizan por el CYP3A4 (ver Interacciónes). Rifabutina: su uso concomitante con posaconazol debería evitarse, salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver Interacciónes). Antibacterianos de rifamicina (rifampicina, rifabutina), ciertos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamacepina, fenobarbital, primidona), y cimetidina: las concentraciones de posaconazol pueden reducirse significativamente con la combinación; por lo tanto, su uso concomitante con posaconazol debería evitarse salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver Interacciónes). Este medicamento contiene aproximadamente 7 g de glucosa en la dosis diaria recomendada. Los pacientes con malabsorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.
Interactions
Efectos de otros medicamentos sobre posaconazol: Posaconazol se metaboliza mediante glucuronidación con UDP (enzimas de fase 2) y es un sustrato parala salida de la p-glucoproteína (P-gp) in vitro. Por lo tanto, los inhibidores (por ejemplo verapamilo,ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) o los inductores (por ejemplo rifampicina,rifabutina, ciertos anticonvulsivantes, etc.) de estas vías de aclaramiento pueden aumentar o disminuirrespectivamente las concentraciones plasmáticas de posaconazol.Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx (concentración plasmática máxima) y el AUC (área bajo la curva temporal de concentración plasmática) de posaconazol en un 57 % y 51 %, respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y rifabutina e inductores similares (por ejemplo rifampicina) debería evitarse salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Véase también más abajo lo que se refiere al efecto de posaconazol sobre los niveles plasmáticos de rifabutina. Fenitoína (200 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUC de posaconazol en un 41 % y un 50 %, respectivamente. Debería evitarse el uso concomitante de posaconazol con fenitoína e inductores similares (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital, primidona), salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones: las concentraciones plasmáticas de posaconazol (Cmáx y AUC) se redujeron en un 39 % cuando se administró posaconazol junto con cimetidina (400 mg dos veces al día), debido a la reducida absorción, posiblemente secundaria a una disminución en la producción de ácido gástrico. Debería evitarse el uso concomitante de posaconazol y cimetidina, salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo. No se ha estudiado el efecto sobre los niveles plasmáticos de posaconazol de otros antagonistas del receptor H2 y de otros inhibidores de la bomba de protones que pueden suprimir durante varias horas la acidez gástrica, pero se puede producir una reducción en la biodisponibilidad, por lo que se deberá evitar si es posible la administración simultánea. Efectos de posaconazol sobre otros medicamentos: Posaconazol es un inhibidor del CYP3A4. Posaconazol 200 mg una vez al día aumentó en un 83 % la exposición (AUC) del sustrato de CYP3A4 midazolam tras su administración intravenosa. Se recomienda precaución durante la administración simultánea de sustratos de CYP3A4 administrados por vía intravenosa, y es posible que se tenga que reducir la dosis del sustrato de CYP3A4. Se desconoce el efecto de posaconazol sobre las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral, pero se podría esperar un efecto mucho mayor que el observado en los sustratos administrados por vía intravenosa. Si Noxafil se utiliza concomitantemente con sustratos de CYP3A4 que se administran por vía oral, y para los que un aumento en sus concentraciones plasmáticas puede estar asociado con acontecimientos adversos inaceptables, se deberán controlar estrechamente las concentraciones plasmáticas del sustrato de CYP3A4 o los acontecimientos adversos y se deberá ajustar la dosis según sea necesario. Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina y quinidina (sustratos del CYP3A4): La administración simultánea de posaconazol y terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina está contraindicada. La administración simultánea puede dar como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, dando lugar a una prolongación del intervalo QTc y raros casos de torsades de pointes (ver Contraindicaciones). Alcaloides del ergot: posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina), que pueden dar lugar a ergotismo. La administración simultánea de posaconazol y alcaloides del ergot está contraindicada (ver Contraindicaciones). Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través del CYP3A4 (por ejemplo simvastatina, lovastatina y atorvastatina): posaconazol puede aumentar considerablemente los niveles plasmáticos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados a través del CYP3A4. Se deberá interrumpir el tratamiento con estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con posaconazol, ya que niveles altos se han relacionado con rabdomiólisis (ver Contraindicaciones). Alcaloides de la vinca: posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides de la vinca (por ejemplo vincristina y vinblastina), lo que puede dar lugar a neurotoxicidad. Por lo tanto, debería evitarse el uso concomitante de posaconazol y alcaloides de la vinca salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Si se administran simultáneamente, entonces se recomienda considerar el ajuste de la dosis de los alcaloides de la vinca. Rifabutina: posaconazol aumentó la Cmáx y el AUC de rifabutina en un 31 % y un 72 %, respectivamente. Debería evitarse el uso concomitante de posaconazol y rifabutina, salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver también más arriba lo que se refiere al efecto de rifabutina sobre los niveles plasmáticos de posaconazol). Si se administran simultáneamente estos medicamentos, se recomienda una cuidadosa monitorización de los recuentos sanguíneos totales y de los acontecimientos adversos relacionados con un aumento de los niveles de rifabutina (por ejemplo uveítis). Ciclosporina: en pacientes con transplante cardíaco con dosis estables de ciclosporina, 200 mg de posaconazol una vez al día aumentaron las concentraciones de ciclosporina, lo que requirió reducciones de la dosis. En los estudios de eficacia clínica se informó de casos de niveles elevados de ciclosporina que dieron lugar a graves acontecimientos adversos, incluyendo nefrotoxicidad. Debería realizarse una monitorización de los niveles sanguíneos de ciclosporina al comienzo, durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con posaconazol, con ajuste de las dosis de ciclosporina según sea necesario. Tacrolimus: posaconazol aumentó la Cmáx y el AUC de tacrolimus (dosis única de 0,05 mg/kg de peso corporal) en un 121 % y un 358 %, respectivamente. En los estudios de eficacia clínica se informó de interacciones clínicamente significativas que dieron lugar a la hospitalización y/o a la suspensión de posaconazol. Al comenzar un tratamiento con posaconazol en pacientes que ya están recibiendo tacrolimus, la dosis de tacrolimus deberá reducirse (por ejemplo a aproximadamente un tercio de la dosis actual). Posteriormente deberán controlarse cuidadosamente los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración simultánea, y al suspender posaconazol, y la dosis de tacrolimus deberá ajustarse según sea necesario. Sirolimus: posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de sirolimus. Debería realizarse una monitorización de los niveles sanguíneos de sirolimus al comienzo, durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con posaconazol. La dosis de sirolimus deberá ajustarse según sea necesario. Agentes antirretrovirales: como los inhibidores de la proteasa del VIH y los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleósido (NNRTIs) son sustratos del CYP3A4, se espera que posaconazol aumente los niveles plasmáticos de estos agentes antirretrovirales. Los pacientes deberán ser controlados cuidadosamente en cuanto a la aparición de toxicidad durante la administración simultánea de posaconazol con estos agentes. Midazolam y otras benzodiacepinas metabolizadas por CYP3A4: posaconazol 200 mg por vía oral, una vez al día, aumentó el AUC de midazolam en un 83 % tras la administración intravenosa. Debido a la inhibición de CYP3A4 intestinal por posaconazol, se espera un efecto incluso mayor de posaconazol sobre el AUC de midazolam tras la administración oral. Deberán considerarse ajustes de la dosis de todas las benzodiacepinas que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo midazolam, triazolam, alprazolam) durante la administración simultánea con posaconazol. Bloqueantes de los canales de calcio metabolizados a través del CYP3A4 (por ejemplo diltiazem, verapamilo, nifedipino, nisoldipino): se recomienda una monitorización frecuente para vigilar los acontecimientos adversos y la toxicidad relacionados con los bloqueantes de los canales de calcio durante la administración simultánea con posaconazol. Puede requerirse un ajuste de la dosis de los bloqueantes de los canales de calcio. Digoxina: la administración de otros azoles se ha relacionado con aumentos en los niveles de digoxina. Por lo tanto, posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de digoxina y es necesario monitorizar los niveles de digoxina cuando se inicie o se suspenda un tratamiento con posaconazol. Sulfonilureas: las concentraciones de glucosa disminuyeron en algunos voluntarios sanos cuando se administró simultáneamente glipizida con posaconazol. Se recomienda la monitorización de las concentraciones de glucosa en pacientes diabéticos. Embarazo y lactancia No existe información suficiente sobre la utilización de posaconazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en seres humanos. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Posaconazol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto. Posaconazol se excreta en la leche de ratas en lactancia. La excreción de posaconazol en leche materna humana no se ha investigado. La lactancia debe interrumpirse al iniciar un tratamiento con posaconazol.
Adverse Reactions
En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas, relacionadas con el tratamiento, observadas en 1.770 sujetos tratados con posaconazol. Ciento setenta y dos pacientes recibieron posaconazol durante > 6 meses; 58 de éstos recibieron tratamiento con posaconazol durante > 12 meses. Las reacciones adversas más frecuentemente descritas por toda la población de voluntarios sanos y pacientes fueron náuseas (6 %) y cefalea (8 %). Tabla 1: reacciones adversas relacionadas con el tratamiento observadas en sujetos tratados con posaconazol por sistema corporal y frecuencia n=1.770 Frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000) Infecciones e infestaciones - Poco frecuentes: candidiasis oral, candidiasis esofágica, neumonía, sinusitis Trastornos de la sangre y del sistema linfático - Frecuentes: neutropeniaPoco frecuentes:anemia, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, linfadenopatía, pancitopenia Raras: gases sanguíneos anormales, neutrofilia, recuento de plaquetas aumentado. Trastornos del sistema inmunológico - Raras: reacción alérgica, reacciones de hipersensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson. Trastornos endocrinos - Raras: insuficiencia adrenal Trastornos del metabolismo y de la nutrición - Frecuentes: anorexiaPoco frecuentes: hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, actividad de la amilasa aumentada, pérdida de peso, desequilibrio electrolítico, deshidratación Trastornos psiquiátricos - Frecuentes: insomnioPoco frecuentes: estado mental alterado, ansiedad, confusión, paranoia Trastornos del sistema nervioso - Frecuentes: mareo, cefalea, parestesias, somnolenciaPoco frecuentes: neuropatía, disminución de la concentración, hiperreflexia, hipoestesia, convulsiones, temblores Raras: neuropatía periférica Trastornos oculares - Poco frecuentes: conjuntivitis, visión borrosa, edema periorbital, dolor ocular Trastornos del oído y del laberinto - Poco frecuentes: dolor de oído, pérdida de audición, vértigo, tinnitus Trastornos cardíacos - Poco frecuentes: ECG anormal, prolongación del intervalo QTc/QT, aleteo auricular, fibrilación auricular, taquicardia, fallo cardíaco, parada cardiorrespiratoria, extrasístoles, palpitaciones, taquicardia supraventricular, hipertrofia ventricularRaras: bradicardia, hemibloqueo ventricular, muerte súbita, taquicardia ventricular Trastornos vasculares - Frecuentes: sofocos Poco frecuentes: rubefacción, hematoma, hipertensión, hipotensiónRaras: accidente cerebrovascular, tiempo de protrombina prolongado Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos - Poco frecuentes: dolor torácico, tos, disnea, epistaxis, faringitis, congestión nasal, sequedad de garganta Trastornos gastrointestinales - Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal, náuseas, vómitos Poco frecuentes: alteración del gusto, estreñimiento, heces blandas, distensión abdominal, disfagia, ascitis, eructos, sed, gastritis, reflujo gastroesofágico, pancreatitis, rectalgia Raras: hemorragia del tracto gastrointestinal, oclusión intestinal Trastornos hepatobiliares - Poco frecuentes: pruebas de función hepática elevadas (incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina, GGT, bilirrubina) Raras: fallo hepático, hepatitis colestásica, daño hepatocelular, dolor hepático a la palpación Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo - Frecuentes: sequedad cutánea, prurito, rash Poco frecuentes: alopecia, rash maculopapular, urticaria, furunculosis, acné, dermatitis, eritema, llagas bucales, rash eritematoso, rash vesicular, estomatitis Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo - Frecuentes: dolor de espaldaPoco frecuentes: mialgia, artralgia, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor en el costado Raras: debilidad muscular Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: albuminuria, frecuencia de la micción alterada, disuria, creatinina sanguínea aumentada, fallo renal agudo, hematuria, BUN aumentado, insuficiencia renal, nicturia Raras: nefritis intersticial Trastornos del aparato reproductor y de la mama - Poco frecuentes: mastalgia, leucorrea Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración - Frecuentes: astenia, fatiga, fiebrePoco frecuentes: aumento de la sudoración, dolor, escalofríos, malestar general, debilidad, edema, decoloración dental Raras: edema facial, edema lingual Exploraciones complementarias Poco frecuentes: niveles de fármacos alterados Los acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento observados en 428 pacientes con infecciones fúngicas invasivas (1 % cada uno) incluyeron concentraciones alteradas de otros medicamentos, enzimas hepáticas aumentadas, náuseas, rash y vómitos.
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