EISAI LTD. (HAMMERSMITH INTERNATIONAL CENTRE)

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Targretin 75 mg cápsulas blandas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 75 mg de bexaroteno.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula blanda.

Cápsula blanquecina, rellena con una suspensión líquida e impresa con la palabra "Targretin". 
4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Targretin cápsulas está indicado en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de pacientes enestadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (LCCT) resistentes, al menos, a un tratamientosistémico.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con bexaroteno será iniciado y mantenido únicamente por médicos con experiencia enel tratamiento de pacientes con LCCT.

La dosis inicial recomendada es de 300 mg/m2/día. Las cápsulas de Targretin se tomarán en una dosisúnica oral diaria con una comida (ver sección 4.5). Los cálculos de la dosis inicial conforme al área desuperficie corporal son los siguientes:

Nivel de la dosis inicial (300 mg/m2/día) Número de cápsulasSuperficie Corporal Dosis diaria total

Directrices para modificar la dosis: El nivel de dosificación de 300 mg/m2/día podrá modificarse a200 mg/m2/día, luego a 100 mg/m2/día o incluso suspenderse temporalmente, si es necesario debido ala aparición de la toxicidad. Una vez controlada la toxicidad, las dosis podrán modificarse de nuevocon cuidado de manera ascendente. Con una supervisión clínica apropiada, algunos pacientes podránbeneficiarse de dosis superiores a 300 mg/m2/día. No se han eva luado dosis superiores a650 mg/m2/día en pacientes con LCCT. En ensayos clínicos, se administró bexaroteno hasta unmáximo de 118 semanas a pacientes con LCCT. El tratamiento se prolongará mientras beneficie alpaciente.

2Uso en niños y adolescentes: No se han estudiado la seguridad y la eficacia clínicas del bexaroteno enla población pediátrica (de menos de 18 años de edad) por lo que este producto no se utilizará en lapoblación pediátrica hasta no tener más datos.

Uso en ancianos: en los ensayos clínicos el 61% del número total de pacientes con LCCT tenía más de60 años, siendo el 30% mayor de 70 años. No se observaron diferencias en seguridad entre lospacientes mayores de 70 años y pacientes más jóvenes, sin embargo, no se puede descartar unasensibilidad mayor al bexaroteno en algunas personas de más edad. En ancianos deberá emplearse ladosis normal

Insuficiencia renal: no se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia renal. Losdatos farmacocinéticos clínicos indican que la eliminación urinaria del bexaroteno y sus metabolitos esuna ruta de excreción menos importante para el bexaroteno. En todos los pacientes eva luados, elaclaramiento renal calculado de bexaroteno fue de menos de 1 ml/minuto. En vista de que los datosson limitados, se vigilará muy de cerca a los pacientes con insuficiencia renal mientras reciben eltratamiento de bexaroteno.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al bexaroteno o a alguno de los excipientes del productoEmbarazo o lactancia.Mujeres en edad fértil que no toman medidas eficaces de control de natalidad.Historial de pancreatitis.Hipercolesterolemia incontrolada.Hipertrigliceridemia incontrolada.Hipervitaminosis A.Enfermedad tiroidea no controlada.Insuficiencia hepática.Infección sistémica activa.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General: Targretin cápsulas se empleará con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida alos retinoides. No se han observado casos clínicos de reactividad cruzada. Los pacientes que esténrecibiendo bexaroteno no deberán donar sangre. El hidroxianisol butilado, un excipiente de Targretin,es irritante para las membranas mucosas, por lo que las cápsulas deben ser ingeridas enteras, sinmasticar.

Lípidos: En ensayos clínicos se ha identificado la hiperlipidemia como un efecto asociado al uso debexaroteno. Deberán realizarse determinaciones de lípidos en sangre (triglicéridos y colesterol) enayunas antes de comenzar el tratamiento de bexaroteno, y a intervalos semanales hasta establecer larespuesta lipídica al bexaroteno, lo que normalmente se da de dos a cuatro semanas más tarde, yposteriormente a intervalos como mínimo de un mes. Los triglicéridos en ayunas deberán ser normaleso normalizarse con la intervención apropiada antes del tratamiento de bexaroteno. Se hará todo loposible por mantener los niveles de triglicéridos por debajo de 4,52 mmol/l para reducir el riesgo desecuelas clínicas. Si los triglicéridos en ayunas han subido o van subiendo durante el tratamiento, serecomienda iniciar un tratamiento antilipidémico y, si es preciso, reducir la dosis (de 300 mg/m2/día debexaroteno a 200 mg/m2/día, o incluso a 100 mg/m2/día) o suspender el tratamiento. Los datos de losensayos clínicos indican que las concentraciones de bexaroteno no se vieron afectadas por laadministración concomitante de atorvastatina. En cambio, la administración concomitante degemfibrozilo produjo importantes aumentos de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, por loque no se recomienda la administración concomitante de gemfibrozilo con bexaroteno (ver sección4.5). Las elevaciones de colesterol en suero se manejarán según la práctica médica actual.

Pancreatitis: en los ensayos clínicos se ha comunicado pancreatitis aguda asociada a elevaciones detriglicéridos en suero en ayunas. Los pacientes con LCCT que tienen factores de riesgo de pancreatitis

3(p. ej., episodios previos de pancreatitis, hiperlipidemia incontrolada, consumo excesivo de alcohol,diabetes mellitus incontrolada, afección del conducto biliar, medicamentos que se sabe aumentan losniveles de triglicéridos o a los que se asocia con toxicidad pancreática) no deberán ser tratados conbexaroteno, a menos que los posibles beneficios superen los riesgos.

Anormalidades de las Pruebas de Función Hepática (PFH): Se han informado elevaciones de la PFHasociadas al uso de bexaroteno. Según los datos de ensayos clínicos todavía en curso, la elevación delas PFH se resolvió en un período de un mes en el 80% de los pacientes tras la reducción de la dosis ola suspensión del tratamiento. Hay que obtener las PFH basales, y vigilarlas atentamente cada semanadurante el primer mes y después una vez todos los meses. Se sopesará el suspender o interrumpir eltratamiento de bexaroteno si los resultados de la prueba son más del triple del límite superior de losvalores normales para GOT/AST, GPT/ALT, o bilirrubina.

Alteraciones de la prueba de función tiroidea: Se han observado cambios en las pruebas de funcióntiroidea en pacientes que reciben bexaroteno, reducción reversible de los niveles de la hormonatiroidea (tiroxina total [total T4]) y la hormona estimulante del tiroides (HST). Se deben obtenerpruebas iniciales de la función tiroidea y posteriormente vigilarla al menos cada mes durante eltratamiento y según lo indique la aparición de síntomas consistentes con hipotiroidismo. Los pacientescon hipotiroidismo sintomático en tratamiento con bexaroteno han sido tratados con suplementos dehormona tiroidea, resolviéndose sus síntomas.

Leucopenia: en los ensayos clínicos se han notificado casos de leucopenia asociada al tratamiento conbexaroteno. La mayoría de los casos se resolvió tras reducir la dosis o suspender el tratamiento. Ladeterminación del recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria deberá obtenerse al inicio, cadasemana durante el primer mes y posteriormente todos los meses.

Anemia: Se han notificado casos de anemia asociada al tratamiento con bexaroteno en los ensayosclínicos. La determinación de la hemoglobina deberá obtenerse al inicio, cada semana durante elprimer mes y posteriormente todos los meses. Los descensos de hemoglobina se manejarán conformea la práctica médica actual.

Opacidad del cristalino: tras el tratamiento con bexaroteno, se observó que algunos pacientesmostraban opacidad del cristalino no detectada anteriormente o un cambio en la opacidad del cristalinopreexistente sin relación con la duración del tratamiento o el nivel de exposición a la dosis. Teniendoen cuenta la gran preponderancia y tasa natural de formación de cataratas en la población ancianarepresentada en los ensayos clínicos, no pareció haber una asociación aparente entre la incidencia deformación de opacidad en el cristalino y la administración de bexaroteno en ensayos clínicos. Sinembargo, no se ha excluido que un efecto adverso a largo plazo del tratamiento de bexaroteno sea laformación de opacidad del cristalino en humanos. Cualquier paciente tratado con bexaroteno queexperimente dificultades visuales deberá someterse a una revisión oftalmológica apropiada.

Suplementos de vitamina A: Dada la relación entre bexaroteno y vitamina A, se aconseja a lospacientes limitar los suplementos de vitamina A a 15,000 UI/día para evitar posibles efectos tóxicosaditivos.

Pacientes con diabetes mellitus: se tomarán precauciones a la hora de administrar bexaroteno apacientes que usen insulina, agentes potenciadores de la secreción de insulina (p. ej., sulfonilureas), osensibilizadores a la insulina (p. ej., tiazolidindionas). Sobre la base del mecanismo de acciónconocido, el bexaroteno puede potenciar la acción de dichos agentes, produciendo hipoglicemia. No sehan comunicado casos de hipoglicemia asociados al uso de bexaroteno como monoterapia.

Fotosensibilidad: el uso de algunos retinoides se ha asociado con fotosensibilidad. Se recomendará alos pacientes que reduzcan al mínimo su exposición al sol y eviten las lámparas de luz ultravioletadurante el tratamiento con bexaroteno, ya que datos in vitro indican que el bexaroteno puede tenerposibles efectos fotosensibilizadores.

4Anticonceptivos orales: El bexaroteno puede potencialmente inducir enzimas metabólicas y reducir asíen teoría la eficacia de los anticonceptivos estro-progestágenos. Por lo tanto, si se contempla laadministración de bexaroteno en mujeres en edad fértil, también debe instaurarse una forma fiable deanticoncepción no hormonal, dado que el bexaroteno pertenece a una clase terapéutica con un altoriesgo teratogénico en humanos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otras sustancias sobre el bexaroteno: No se han realizado estudios formales para eva luarlas interacciones farmacológicas con bexaroteno. Sobre la base del metabolismo oxidante delbexaroteno por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la administración simultánea con otros sustratosCYP3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, inhibidores de las proteasas, claritromicina yeritromicina pueden producir, en teoría, un aumento de las concentraciones de bexaroteno en plasma.Además, la administración simultánea con otros inductores CYP3A4, tales como rifampicina,fenitoína, dexametasona o fenobarbital pueden producir en teoría una reducción de las concentracionesde bexaroteno en plasma.

Se aconseja tener precaución en caso de combinar bexaroteno con sustratos de CYP3A4 que tengan unmargen terapéutico estrecho, es decir, agentes inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)al igual que con citotóxicos metabolizados por CYP3A4, es decir, ciclofosfamida, etopósido,finasteride, ifosfamida, tamoxifeno, alcaloides de la vinca.

Un análisis poblacional de concentraciones plasmáticas de bexaroteno en pacientes con LCCT indicóque la administración concomitante de gemfibrozilo ocasionó importantes aumentos en lasconcentraciones plasmáticas de bexaroteno. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Encondiciones parecidas, las concentraciones de bexaroteno no se vieron afectadas por la administraciónconcomitante de atorvastatina o levotiroxina. No se recomienda la administración concomitante degemfibrozilo con bexaroteno.

Efectos del bexaroteno en otras sustancias: existen indicios de que el bexaroteno puede inducirCYP3A4, por lo que la administración repetida de bexaroteno puede provocar una auto-inducción desu metabolismo y, especialmente a dosis superiores a 300 mg/m2/día, puede incrementarse la tasametabólica y reducirse las concentraciones plasmáticas de otras sustancias metabolizadas por elcitocromo P450 3A4, como tamoxifeno. Por ejemplo, el bexaroteno puede reducir la eficacia de losanticonceptivos orales (ver secciones 4.4 y 4.6).

Interacciones con ensayos de laboratorio: Los valores de CA125 en pacientes con cáncer ováricopueden potenciarse con el tratamiento de bexaroteno.

Interacciones con alimentos: en todos los ensayos clínicos se instruyó a los pacientes a tomar lascápsulas de Targretin con una comida o inmediatamente después de ella. En un ensayo clínico, losvalores de área bajo curva (AUC) y Cmax fueron substancialmente más elevados tras la administraciónde una comida rica en grasa frente a los valores tras la administración de una solución de glucosa.Dado que los datos de seguridad y eficacia de los ensayos clínicos se basan en la administración conalimento, se recomienda administrar las cápsulas de Targretin con las comidas.

Sobre la base del metabolismo oxidante del bexaroteno por el citocromo P450 3A4, el zumo depomelo puede potenciar, en teoría, las concentraciones plasmáticas de bexaroteno.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de bexaroteno en mujeres embarazadas.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Basado en la comparación deexposiciones de animales y pacientes al bexaroteno, no ha quedado demostrado un margen deseguridad para teratogenicidad en humanos (ver sección 5.3). El bexaroteno está contraindicado en elembarazo (ver sección 4.3).

Si este medicamento se usa inadvertidamente durante el embarazo, o si la paciente queda embarazadamientras recibe este medicamento, deberá informarse a la paciente del posible peligro para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas adecuadas anticonceptivas cuando se usa elbexaroteno. Una semana antes de empezar el tratamiento de bexaroteno, deberá obtenerse una pruebade embarazo negativa (p. ej., gonadotropina beta coriónica humana, beta-HCG). Deberá usar unsistema anticonceptivo eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa, de la iniciacióndel tratamiento, durante el mismo y por lo menos durante un mes después de terminar o suspender eltratamiento. Si la anticoncepción es necesaria, se recomienda el empleo simultáneo de dos formasfiables de anticoncepción. El bexaroteno puede inducir potencialmente enzimas metabólicas y reducirasí en teoría la eficacia de los anticonceptivos estro-progestágenos (ver sección 4.5). Por lo tanto, si secontempla el empleo de bexaroteno en una mujer en edad fértil, se recomienda el uso concomitante deun método anticonceptivo fiable no hormonal. Los pacientes varones con parejas sexualesembarazadas, posiblemente embarazadas, o que puedan llegar a estarlo, deberán usar condonesdurante el coito mientras estén tomando bexaroteno y por lo menos durante un mes después de laúltima dosis.

Lactancia: se desconoce si el bexaroteno se excreta en la leche humana. Las madres en periodo delactancia no deberán tomar bexaroteno.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noobstante, se han comunicado mareos y dificultades visuales en pacientes tratados con Targretin.Aquellos pacientes que experimenten mareos o dificultades visuales durante su terapia no deberánconducir ni utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad del bexaroteno se ha examinado en ensayos clínicos de 193 pacientes con LCCT querecibieron bexaroteno hasta un máximo de 118 semanas y en 420 pacientes con cáncer, sin LCCT, enotros ensayos.

En 109 pacientes con LCCT tratados a la dosis inicial recomendada de 300 mg/m2/día, las reaccionesadversas más frecuentemente comunicadas fueron hiperlipemia (triglicéridos primariamente elevados)(74%), hipotiroidismo (29%), hipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito(20%), astenia (19%), erupción (16%), dermatitis exfoliativa (15%) y dolor (12%).

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LCCT (N=109) tratados con la dosis inicialrecomendada de 300 mg/m2/día se comunicaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con eltratamiento. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica como muy frecuentes (1/10),frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000) y muyrara (<1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalofrecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoMuy frecuentes: LeucopeniaFrecuentes:Poco frecuentes: Discrasia sanguínea, púrpura, alteración de la coagulación, incremento del

Trastornos endocrinosMuy frecuentes: HipotiroidismoFrecuentes: Afección tiroideaPoco frecuentes: Hipertiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy frecuentes: Hiperlipemia, hipercolesterolemiaFrecuentes: Aumento de peso, incremento de GOT, incremento de GPT, incremento dePoco frecuentes:

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Mareos, hipoestesia, insomnioPoco frecuentes:

Trastornos ocularesFrecuentes: Ojos secos, afección de los ojosPoco frecuentes:

Trastornos del oído y del laberintoFrecuentes: SorderaPoco frecuentes: Afección del oído

Trastornos cardíacosPoco frecuentes: Taquicardia

Trastornos vascularesFrecuentes: Edema periféricoPoco frecuentes:

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes:Poco frecuentes:

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes: Dermatitis exfoliativa, prurito, erupciónFrecuentes:Poco frecuentes:

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: Dolor de huesos, artralgia, mialgiaPoco frecuentes:

Trastornos renales y urinariosPoco frecuentes:

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: Dolor, cefalea, asteniaFrecuentes:Poco frecuentes:

71: reacciones adversas observadas con mayor frecuencia al administrar bexaroteno a una dosis de>300 mg/m2/día2: reacciones adversas observadas con mayor frecuencia al administrar bexaroteno a una dosis de 300 mg/m2/díaen pacientes cancerosos sin LCCT3: reacciones adversas observadas con mayor frecuencia al administrar bexaroteno a una dosis de>300 mg/m2/día (en comparación con la administración a pacientes con CTTL a 300 mg/m2/día) en pacientescancerosos sin LCCT

Reacciones adversas adicionales observadas al utilizarse fuera de las dosis e indicaciónrecomendadas (es decir, su uso en LCCT con una dosis inicial > 300 mg/m2/día o en indicacionesaparte de cáncer LCCT):

Reacciones adversas observadas por primera vez: equimosis, petequia, leucocitos anormales,disminución de tromboplastina, eritrocitos anormales, deshidratación, incremento de hormonaluteinizante gonadotrópica, pérdida de peso, incremento de fosfatasa alcalina, incremento de creatinin-fosfoquinasa, incremento de lipasa, hipercalcemia, migraña, neuritis periférica, parestesia, hipertonía,confusión, ansiedad, labilidad emocional, somnolencia, disminución de la líbido, nerviosismo, cegueranocturna, nistagmo, afección del lacrimal, tinnitus, alteración del gusto, dolor de pecho, arritmia,afección vascular periférica, edema generalizado, hemoptisis, disnea, aumento de la tos, sinusitis,faringitis, disfagia, úlceras de boca, moniliasis oral, estomatitis, dispepsia, sed, heces anormales,eructos, erupción vesicobullosa, erupción maculopapular, calambres en las piernas, hematuria,síndrome gripal, dolor de pelvis y mal olor corporal.

También se han informado de observaciones aisladas de: depresión de la médula, descenso deprotrombina, descenso de hormona luteinizante gonadotrópica, incremento de amilasa, hiponatremia,hipocaliemia, hiperuricemia, hipocolesterolemia, hipolipemia, hipomagnesemia, marcha anormal,estupor, parestesia circumoral, pensamientos anormales, dolor de ojos, hipovolemia, hematomasubdural, cardiopatía congestiva, palpitaciones, epistaxis, anomalía vascular, afección vascular,palidez, neumonía, afección respiratoria, afección pulmonar, afección pleural, colecistitis, lesiónhepática, ictericia, ictericia colestática, melenas, vómitos, laringismo, tenesmo, rinitis, aumento delapetito, gingivitis, herpes zoster, psoriasis, forunculosis, dermatitis de contacto, seborrea, dermatitisliquenoide, artritis, afección articular, retención urinaria, micción afectada, poliuria, nocturia,impotencia, anormalidad de la orina, aumento del tamaño del pecho, carcinoma, reacción defotosensibilidad, edema facial, malestar, infección vírica, abdomen hinchado.

La mayoría de las reacciones adversas se observaron con mayor incidencia a dosis superiores a300 mg/m2/día. Por regla general, se resolvieron sin secuelas al reducir la dosis o suprimir elmedicamento. No obstante, en un total de 810 pacientes, entre ellos los no cancerosos, tratados conbexaroteno, se dieron tres reacciones adversas graves y posterior muerte (pancreatitis aguda,hematoma subdural y fracaso hepático). De ellas, el fracaso hepático, que posteriormente se determinóno estar relacionado con el bexaroteno, fue el único en darse en un paciente con LCCT.

El hipotiroidismo se produce por lo general entre 4 y 8 semanas después de iniciar el tratamiento.Puede ser asintomático y responde al tratamiento con tiroxina y se resuelve al suprimir la medicación.

El bexaroteno tiene un perfil de reacción adversa distinto al de otros medicamentos retinoides oralesno selectivos de RXR. Dada su actividad principalmente quelante de RXR, es menos probable que elbexaroteno produzca toxicidad mucocutánea, de las uñas y del pelo, artralgia y mialgia, que secomunican con frecuencia con los agentes quelantes de receptores de ácido retinoico (RAR).

4.9 Sobredosis

No se han notificado experiencias clínicas por sobredosis de Targretin. Cualquier sobredosis debetratarse con medidas de apoyo para los signos y síntomas que muestre el paciente.

En los ensayos clínicos se han administrado dosis de hasta 1000 mg/m2/día de bexaroteno sin efectostóxicos agudos. Se toleraron dosis unitarias de 1500 mg/kg (9000 mg/m2) y 720 mg/kg (14400 mg/m2) sin toxicidad significativa para ratas y perros, respectivamente.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX25

El bexaroteno es una sustancia sintética que ejerce su acción biológica a través de una fijaciónselectiva y de la activación de tres receptores de retinoides X (RXR): , , y . Una vez activados,dichos receptores funcionan como factores de transcripción que regulan procesos tales comodiferenciación y proliferación celular, apoptosis y sensibilización a la insulina. La capacidad de losRXR de formar heterodímeros con distintos receptores que tienen importancia en la función celular yen la fisiología indica que las actividades biológicas del bexaroteno son más diversas que las de lassustancias que activan los receptores de ácido retinoico (RAR). In vitro, el bexaroteno inhibe laproliferación de líneas de células tumorales de origen hematopoyético y escamoso. In vivo, elbexaroteno produce regresión tumoral en algunos modelos animales y previene la inducción tumoralen otros. Pese a ello, se desconoce el mecanismo de acción exacto del bexaroteno en el tratamiento delinfoma cutáneo de células T (LCCT).

Se han eva luado las cápsulas de bexaroteno en ensayos clínicos con 193 pacientes con LCCT, 93 delos cuales se encontraban en estadios avanzados de enfermedad resistente a terapia sistémica previa.Entre los 61 pacientes tratados con una dosis inicial de 300 mg/m2/día, se dio una tasa de respuestatotal, según la eva luación global del clínico, del 51% (31/61) con una tasa de respuesta clínica total del3%. También se determinaron las respuestas según una puntuación compuesta de cinco signos clínicos(área de superficie, eritema, elevación de placa, descamación e hipo/hiperpigmentación), que tambiéntuvieron en consideración todas las manifestaciones de LCCT extracutáneas. Según esta puntuacióncompuesta, se dió una tasa de respuesta total del 31 % (19/61) con una tasa de respuesta clínicacompleta del 7% (4/61).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción/proporcionalidad de la dosis: la farmacocinética fue lineal hasta una dosis de 650 mg/m2.Los valores de semivida de eliminación terminal en general fueron de entre una y tres horas. Tras laadministración repetida de dosis de una vez al día a niveles de dosificación de 230 mg/m2, los Cmax yAUC en algunos pacientes fueron inferiores a los valores respectivos de dosis unitaria. No se observóevidencia de acumulación prolongada. Al nivel de dosis diaria inicial recomendada (300 mg/m2), losparámetros farmacocinéticos de dosis diarias unitarias y repetidas de bexaroteno fueron similares.

Unión/distribución protéica: el bexaroteno se fija mucho (>99%) a las proteínas plasmáticas. No se haeva luado que los órganos o tejidos absorban el bexaroteno.

Metabolismo: los metabolitos de bexaroteno en plasma comprenden 6- y 7-hidroxi-bexaroteno y 6- y7-oxo-bexaroteno. Estudios in vitro sugieren la glucuronidación como vía metabólica y que elcitocromo P450 3A4 es la principal isozima del citocromo P450 responsable de la formación de losmetabolitos de oxidación. Basado en la unión in vitro y el perfil de activación de receptor de retinoidede los metabolitos y en las cantidades relativas de metabolitos individuales en plasma, los metabolitosapenas tienen impacto en el perfil farmacológico de la activación del receptor retinoide por elbexaroteno.

Excreción: ni el bexaroteno ni sus metabolitos se excretan en la orina en cantidades apreciables. Elaclaramiento renal estimado del bexaroteno es de menos de 1 ml/minuto. La excreción renal no es unavía de eliminación significativa para el bexaroteno.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogénesis, mutagénesis, afectación de la fertilidad: el bexaroteno no es genotóxico. No se hanrealizado estudios de carcinogenicidad. No se han realizado estudios de fertilidad; pero en perrossexualmente inmaduros se observó aspermatogénesis reversible (estudios de 28 días) y degeneracióntesticular (estudio de 91 días). Cuando se administró bexaroteno durante seis meses a perrossexualmente maduros, no se observaron efectos testiculares. No pueden descartarse los posiblesefectos sobre la fertilidad. El bexaroteno, lo mismo que la mayoría de los retinoides, fue teratogénico yembriotóxico en un tipo de ensayo animal a exposiciones sistémicas que se pueden conseguirclínicamente en humanos. Se produjeron cataratas irreversibles en la parte posterior del cristalino enratas y perros tratados con bexaroteno a exposiciones sistémicas que se pueden conseguir clínicamenteen humanos. No se conoce la etiología de este resultado. No se ha excluido el efecto adverso deformación de cataratas en humanos del tratamiento con bexaroteno a largo plazo. 
6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:macrogolpolisorbatopovidonahidroxianisol butilado

Exterior de la cápsula:gelatinamezcla de sorbitol y glicerina especial (glicerina, sorbitol, anhídridos de sorbitol (1,4-sorbitan),manitol y agua)bióxido de titanio (E171)tinta de impresión (recubrimiento de goma laca-45% (20% esterificada) en alcohol SD-45, laca índigocarmín (E132) y simeticona)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºCMantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad con cierres herméticos a los niños; contenido: 100 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.3 ShortlandsLondonW6 8EEReino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/178/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 de Marzo de 2001.Fecha de la última renovación: 29 de Marzo de 2006.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Almac Pharma Services LimitedAlmac House20 Seagoe Industrial EstateCraigavonBT63 5QDReino Unido

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, sección 4.2).

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

14A. ETIQUETADO

15INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

TEXTO DEL EMBALAJE EXTERIOR Y TEXTO DEL ETIQUETADO DEL ENVASE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Targretin 75 mg, cápsulas blandasBexaroteno

 2. PRINCIPIO ACTIVO

Cada cápsula contiene 75 mg de bexaroteno.

 3. LISTA DE EXCIPIENTES

 Cada cápsula contiene además macrogol, polisorbato, povidona e hidroxianisol butilado y el colorantebióxido de titanio (E171), más otros excipientes.

 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

 100 cápsulas blandas

 5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.Para ingerirse entera, sin masticar.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

 8. FECHA DE CADUCIDAD

 CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

 No conservar a temperatura superior a 30°C.Conservar el frasco perfectamente cerrado.

1610. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.3 ShortlandsLondonW6 8EEReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/178/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACION EN BRAILLE

Targretin 75 mg

B. PROSPECTO

18

TARGRETIN 75 mg cápsulas blandas

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es Targretin y para qué se utiliza2. Antes de tomar Targretin3. Cómo tomar Targretin4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Targretin6. Información adicional

1. QUÉ ES TARGRETIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

El bexaroteno, el principio activo de Targretin, pertenece a una familia de medicamentos conocidoscomo retinoides que están relacionados con la vitamina A. Targretin cápsulas se administra a pacientesen estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (LCCT) cuya enfermedad no ha respondido aotras terapias. LCCT es una condición en la que ciertas células del sistema linfático corporal,denominadas linfocitos T, se vuelven cancerosas y afectan a la piel.

2. ANTES DE TOMAR TARGRETIN

 No tome Targretin- si es alérgico (hipersensible) al bexaroteno o a cualquiera de los demás componentes deTargretin.- si se encuentra embarazada, ni durante la lactancia, o si se puede quedar embarazada y no estáutilizando medidas anticonceptivas eficaces.- si ha tenido episodios anteriores de pancreatitis, si padece elevación no controlada de lípidos(grasas en sangre) (altos niveles de colesterol en sangre o altos niveles de triglicéridos ensangre), si padece hipervitaminosis A, enfermedad tiroidea no controlada, función hepáticadisminuida o infección sistémica persistente.

Tenga especial cuidado con Targretin

- si tiene hipersensiblidad conocida a los retinoides (relacionados con la vitamina A), padeceenfermedad hepática, altos niveles de lípidos en sangre o está tomando medicamentos quepuedan provocar altos niveles de lípidos en sangre, si padece diabetes mellitus no controlada, siha padecido enfermedad de la vesícula o de las vías biliares o si consume cantidades excesivasde alcohol. En cualquiera de estos casos, deberá informar a su médico.

Deberán realizarse determinaciones del nivel de lípidos en sangre en ayunas antes de iniciarse eltratamiento y a intervalos semanales hasta establecer la respuesta lipídica, y posteriormente aintervalos de un mes durante la totalidad de la terapia con Targretin.

19Antes de comenzar el tratamiento y a lo largo del mismo se le realizarán análisis de sangre paraeva luarle la función del hígado y la glándula tiroides y para ver su recuento sanguíneo de glóbulosblancos y rojos.

Podrán ser necesarias revisiones periódicas de los ojos si experimenta dificultades visuales mientrastoma este medicamento.

Reduzca todo lo posible la exposición al sol y evite las lámparas ultravioleta.

No deberá ingerir más de 15.000 Unidades Internacionales al día de suplementos de vitamina Adurante el tratamiento.

No debe administrarse Targretin cápsulas a niños ni a adolescentes.

Uso de otros medicamentosAntes de comenzar el tratamiento, asegúrese de que su médico sepa si está utilizando otrosmedicamentos (incluso los adquiridos sin receta), como ketoconazol e itraconazol (empleados contrainfecciones fúngicas), eritromicina, claritromicina y rifampicina (empleados contra infeccionesbacterianas), fenitoína y fenobarbital (empleados contra los ataques epilépticos y otros), gemfibrozilo(para reducir los niveles altos de grasa en sangre, como triglicéridos y colesterol), suplementos devitamina A, inhibidores de las proteasas (contra las infecciones víricas), tamoxifeno (contra ciertasformas de cancer) o dexametasona (para condiciones inflamatorias). Esto es importante, ya que usarmás de un medicamento al mismo tiempo puede reforzar o debilitar el efecto de los medicamentos.

Toma de Targretin con los alimentos y bebidasDebe tomarse Targretin con alimentos. En el caso de que consuma regularmente pomelo o el zumo depomelo, consulte con su médico ya que éstos pueden potencialmente alterar la respuesta corporal a laterapia de Targretin.

Embarazo y LactanciaTargretin puede resultar nocivo para un feto en desarrollo. NO use Targretin si está embarazada odando el pecho. Si está embarazada, piensa quedarse embarazada, o está dando el pecho pida másinformación a su médico.

Si puede quedarse embarazada, debe hacerse una prueba de embarazo una semana antes de comenzarel tratamiento, para confirmar que no lo esté. Debe emplear continuamente un sistema anticonceptivoeficaz (control de natalidad) que empezará un mes antes de iniciar el tratamiento, hasta un mesdespués de dejar de tomar Targretin. Se recomienda emplear dos formas fiables de anticoncepciónjuntas. Deberá consultar con su médico si está usando un anticonceptivo hormonal (por ejemplo, lapíldora anticonceptiva).

Si es un hombre y su pareja está embarazada o puede llegar a estarlo, debe utilizar preservativosdurante las relaciones sexuales mientras tome Targretin y, como mínimo, durante un mes después dela última dosis.

Conducción y uso de máquinasSe desconoce si Targretin tiene efecto en su capacidad para conducir un automóvil o utilizar máquinas.En el caso de experimentar mareos o problemas visuales durante la terapia, no deberá conducirvehículos ni utilizar maquinaria.

Información importante sobre algunos de los componentes de TargretinEl hidroxianisol butilado, un excipiente de Targretin, es irritante para las membranas mucosas, por loque las cápsulas deben ser ingeridas enteras, sin masticar.

 3. CÓMO TOMAR TARGRETIN

 Siga exactamente las instrucciones de administración de Targretin indicadas por su médico. Éste lerecetará una dosis conveniente para usted, que generalmente será de cuatro a diez cápsulas a tomar unavez al día. Debe tomar el número prescrito de cápsulas a la misma hora cada día con una comida. Lascápsulas se pueden tomar inmediatamente antes o después de la comida o durante la misma, segúnprefiera. Las cápsulas deben tragarse enteras, sin masticar.

La duración de la terapia con TargretinNo deje de tomar la medicación hasta que el médico se lo aconseje. Algunos pacientes notan mejoríatras las primeras semanas del tratamiento; no obstante, la mayoría de los pacientes necesitan unaterapia más prolongada de varios meses antes de notar mejoría.

Si toma más Targretin del que debieraSi ha tomado más de la dosis prescrita de Targretin, debe llamar al médico.

Si olvidó tomar TargretinSi olvidó tomar una dosis, tome la dosis diaria con la comida siguiente en el mismo día, y tome ladosis normal al día siguiente. No tome una dosis doble en un solo día para compensar por la queolvidó el día anterior.

 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

 Al igual que todos los medicamentos, Targretin puede producir efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran. Si nota cualquier deterioro de su estado mientras toma Targretin, comuníqueselo asu médico. A veces es preciso modificar la dosis o interrumpir el tratamiento. Su médico le aconsejaráqué hacer.

Se comunicaron los siguientes efectos adversos en pacientes con CTCL tratados con la dosis inicialrecomendada de cápsulas.

Muy frecuentes (los cuales pueden presentarse en más de uno de cada 10 pacientes tratados):Bajo recuento de glóbulos blancosDescenso de los niveles de hormonas tiroideasElevación de las grasas en sangre (triglicéridos y colesterol)Reacciones de la piel picor, enrojecimiento, irritación, descamación de la piel)Dolor de cabeza, fatiga, dolor.

Frecuentes (los cuales pueden presentarse entre 1 y 10 de cada 100 pacientes tratados):Bajo recuento de glóbulos rojos, engrosamiento de los nódulos linfáticos, empeoramiento del linfoma.Afección tiroidea.Elevación de las enzimas hepáticas, función renal afectada, disminución de las proteínas séricas,aumento de peso.Insomnio, mareos, menos sensación en la piel.Sequedad de ojos, sordera, molestias en el ojo, inclusive irritación y pesadez.Hinchazón de brazos y piernas.Náusea, diarrea, boca seca, labios secos, pérdida del apetito, estreñimiento, muchos gases, anomalíasen las pruebas de la funcionalidad hepática, vómitos.Piel seca, afección de la piel, pérdida de pelo, úlceras de la piel, acné, engrosamiento de la piel,nódulos en la piel, aumento de la sudoración.Dolor de las articulaciones, dolor de huesos, dolor muscular.Escalofríos, dolor abdominal, reacción alérgica, infección.

21Poco frecuentes (los cuales pueden presentarse entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes tratados):Afecciones de la sangre, afecciones de la coagulación de la sangre, eosinofilia, leucocitosis,linfocitosis, púrpura, recuento superior o inferior de plaquetas.Tiroides hiperactiva.Bilirrubina elevada en la sangre, función renal afectada, gota, menos colesterol HDLAgitación, dificultad para mantener el equilibrio, depresión, más sensación cutánea al tacto,sensaciones anormales de los nervios, vértigo.Visión anormal, visión borrosa, inflamación de los párpados, cataratas, inflamación del blanco del ojo,Hinchazón, hemorragia, tensión alta, latidos rápidos, hinchazón visible de las venas, dilatación de losAfección gastrointestinal, insuficiencia de hígado, inflamación del páncreas.Afecciones del cabello, herpes simple, afección de las uñas, erupción pustulosa, supuración serosa,decoloración de la piel.Debilidad muscular.Proteína en orina, función renal anormal.Dolor de espalda, infección cutánea, fiebre, infección parasitaria, ensayos de laboratorio anormales,afección de las mucosas, tumoraciones.

Otros efectos adversos raros son inflamación del páncreas, hemorragia cerebral e insuficiencia dehígado.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

 5. CONSERVACIÓN DE TARGRETIN

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Targretin después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

No conservar a temperatura superior a 30°C. Mantener el envase perfectamente cerrado.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico comodeshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger elmedio ambiente.
6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Targretin

Cada cápsula de Targretin contiene 75 mg del principio activo bexaroteno. Los demás componentes dela cápsula son: macrogol, polisorbato, povidona e hidroxianisol butilado.

El exterior de la cápsula consiste en gelatina, una mezcla especial de glicerina y sorbitol (glicerina,sorbitol, anhídridos de sorbitol (1,4-sorbitan), manitol y agua), bióxido de titanio (E171) y tinta deimpresión (recubrimiento de goma laca -45% (20% esterificada) en alcohol SD-45, laca índigo carmín(E132) y simeticona).

Aspecto del producto y tamaño del envase

Targretin se presenta en cápsulas blandas para vía oral en un frasco blanco de plástico con 100cápsulas.

Titular de la autorización de comercializaciónEisai Ltd.3 ShortlandsLondonW6 8EEReino Unido

Responsable de la fabricaciónAlmac Pharma Services LimitedAlmac House20 Seagoe Industrial EstateCraigavonBT63 5QDReino Unido

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/LuxemburgCephalon BV Cephalon BVDe Waterlaat 3 De Waterlaat 3NL - 5571 MZ Bergeijk NL - 5571 MZ BergeijkNEDERLAND/PAYS-BAS/NIEDERLANDE PAYS-BAS/NIEDERLANDETél/Tel : +31 (0)497 551 050 Tél/Tel : +31 (0)497 551 050

MagyarországCephalon Sp. zo.o. Cephalon Sp. zo.o.Prima Court Prima CourtUl. Nowogrodzka 68 Ul. Nowogrodzka 68PL - 02- 014 Warszawa PL - 02- 014 WarszawaTe.: +48(0)22 50 40 890 Tel: +48(0) 22 50 40 890

Ceská republika MaltaCephalon Sp. zo.o. Eisai Ltd.Prima Court 3 ShortlandsUl. Nowogrodzka 68 LondonPL - 02- 014 Warszawa W6 8EEPOLSKA RENJU UNITTel: +48(0) 22 50 40 890 Tel: +44 (0)20 8600 1400

Danmark NederlandCephalon Pharma Aps Cephalon BVSluseholmen 2-4 De Waterlaat 3DK ­ SV 2450 København NL - 5571 MZ BergeijkTlf: +45 3694 4868 Tel : +31 (0)497 551 050

Deutschland NorgeCephalon Pharma GmbH Cephalon Pharma ApsFraunhoferstr. 9a Sluseholmen 2-4D - 82152 Martinsreid DK ­ SV 2450 KøbenhavnTel: +49 (0)89 89 55 70 20 DANMARK

Eesti ÖsterreichCephalon Sp. zo.o. Cephalon Pharma GmbHPrima Court Fraunhoferstr. 9aUl. Nowogrodzka 68 D - 82152 MartinsreidPL - 02- 014 Warszawa DEUTSCHLANDPOOLA Tel: +49 (0)89 89 55 70 20Tel: +48(0) 22 50 40 890

PolskaFerrer-Galenica A.E. Cephalon Sp. zo.o.A 2 Prima CourtGR - 104 37 Ul. Nowogrodzka 68: +30 210 52 81 700 PL - 02- 014 Warszawa

España PortugalFERRER FARMA S.A. Ferrer Azevedos, S.A.Gran Vía Carlos III, 94 Edificio AzevedosE - 08028 Barcelona Estrada Nacional 117-2,Tel: +34 93 600 37 00 P - 2724-503 AMADORA

France RomâniaCephalon France Cephalon Sp. zo.o.20 rue Charles Martigny Prima CourtF ­ 94704 MAISONS-ALFORT Cedex Ul. Nowogrodzka 68Tél: +33 (0)1 49 81 81 00 PL - 02- 014 Warszawa

Ireland SlovenijaCephalon Pharma (Ireland) Ltd Cephalon Sp. zo.o.Unit E, Prima CourtGlencormack Business Park Ul. Nowogrodzka 68Kilmacanogue PL - 02- 014 WarszawaIRL- County Wicklow POLJSKATel: +353 (0)1 201 4000 Tel: +48(0) 22 50 40 890

Ísland Slovenská republikaCephalon Pharma Aps Cephalon Sp. zo.o.Sluseholmen 2-4 Prima CourtDK ­ SV 2450 Kaupmannahöfn Ul. Nowogrodzka 68DANMÖRK PL - 02- 014 WarszawaSími: +45 3694 4868 POSKO

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Eisai Ltd. Cephalon Pharma Aps3 Shortlands Sluseholmen 2-4London DK ­ SV 2450 KöpenhamnW6 8EE DANMARKRH10 1BB Tel: +45 3694 4868II: +44 (0)20 8600 1400

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LietuvaCephalon Sp. zo.o.Prima CourtUl. Nowogrodzka 68PL - 02- 014 WarszawaLENKIJATel: +48(0)22 50 40 890

Este prospecto fue aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.