Drug Class Description

Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal, code ATC : L01XC03
Generic Name

Trastuzumab
Drug Description

Un flacon contient 150 mg de trastuzumabun anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et d’élimination virales spécifiques. La solution reconstituée de Herceptin contient 21 mg/ml de trastuzumab.
Presentation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Herceptin est une poudre lyophilisée blanche à jaune pâle
Indications

Cancer du sein métastatique

Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, avec surexpression tumorale de HER2 :

a) en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et une taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.

b) en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.

c) en association avec le docetaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

d) en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.

Cancer du sein en situation adjuvante

Herceptin est indiqué en traitement adjuvant du cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2, après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée).

Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée.

Adult Dosage

Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement par Herceptin (voir 4.4 et 5.1). Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir 4.4).

Cancer du sein métastatique : administration hebdomadaire

Les doses de charge et les doses ultérieures indiquées ci-après sont recommandées, aussi bien en monothérapie qu’en association avec le paclitaxel, le docetaxel ou un inhibiteur de l’aromatase.

Dose de charge
La dose de charge initiale de Herceptin préconisée est de 4 mg/kg de poids corporel.

Doses suivantes
La dose hebdomadaire de Herceptin recommandée est de 2 mg/kg de poids corporel, et débute une semaine après l’administration de la dose de charge.

Méthode d’administration
Herceptin est administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant six heures au moins suivant le début de la première perfusion et deux heures après le début des perfusions ultérieures pour des symptômes tels que: fièvre et frissons, ou autres symptômes liés à la perfusion (voir 4.4 et 4.8). L’interruption de la perfusion peut aider à contrôler ces symptômes ; la perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.

Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Un équipement d'urgence doit être immédiatement disponible.

Administration en association avec le paclitaxel ou le docetaxel
Dans les études pivotales, le paclitaxel ou le docetaxel a été administré le lendemain de la première dose de Herceptin (voir le résumé des caractéristiques du paclitaxel ou du docetaxel) ou immédiatement après les doses suivantes de Herceptin, si la dose précédente de Herceptin a été bien tolérée.

Administration en association à un inhibiteur de l’aromatase
Dans l’étude pivot, Herceptin et l’anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il n’y avait pas de restriction quant à l’ordre d’administration de Herceptin et de l’anastrozole (pour la dose, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’anastrozole ou des autres inhibiteurs de l’aromatase).

Durée du traitement
Herceptin doit être administré jusqu’à la progression de la maladie.

Cancer du sein métastatique : administration toutes les 3 semaines

Alternativement, les doses de charge et les suivantes sont recommandées en monothérapie et en association avec le paclitaxel, le docetaxel ou un inhibiteur de l’aromatase.

La dose de charge initiale de Herceptin est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie 3 semaines plus tard de 6 mg/kg de poids corporel puis de 6 mg/kg administrés toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse d’environ 90 minutes.

Durée du traitement
Herceptin doit être administré jusqu’à la progression de la maladie

Cancer du sein en situation adjuvante : administration toutes les 3 semaines

Dans l’étude HERA, Herceptin était initié après une chimiothérapie standard (le plus souvent des protocoles à base d’anthracyclines ou d’anthracyclines plus un taxane).

La dose de charge initiale de Herceptin était de 8 mg/kg de poids corporel suivie 3 semaines plus tard de 6 mg/kg de poids corporel puis de 6 mg/kg administrés toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse d’environ 90 minutes.

En situation adjuvante, les patients doivent être traités jusqu’à rechute de la maladie ou pendant une durée de 1 an.

Cancer du sein en situation adjuvante : administration hebdomadaire

En situation adjuvante, Herceptin a également été étudié en administration hebdomadaire (dose de charge initiale de 4 mg/kg suivi de 2 mg/kg toutes les semaines pendant 1 an) en association au paclitaxel [administration hebdomadaire (80 mg/m²) ou toutes les 3 semaines (175 mg/m²) pour une durée totale de 12 semaines] après 4 cycles de AC (doxorubicine 60 mg/m² en bolus I.V. associée au cyclophosphamide 600 mg/m² pendant 20-30 minutes).

Cancer du sein métastatique et cancer du sein en situation adjuvante

Le produit ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Se référer au paragraphe 6.6 pour les instructions d’utilisation et de manipulation

Réduction des doses
Aucune réduction de la dose de Herceptin n’a été effectuée lors des essais cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement par Herceptin au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais pendant cette période, en raison des complications neutropéniques, ils doivent être étroitement surveillés. Se référer au résumé des caractéristiques du paclitaxel, du docetaxel ou d’un inhibiteur de l’aromatase pour la réduction ou le report de la dose.

Oubli de dose en administration toutes les 3 semaines
Si le patient ne reçoit pas une dose programmée de Herceptin dans un délai d’une semaine ou moins, la dose habituelle de Herceptin (6 mg/kg) doit être administrée dès que possible (sans attendre le cycle suivant). Les administrations suivantes de Herceptin se poursuivront à la dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines selon le calendrier précédemment établi.

Si le patient ne reçoit pas une dose programmée de Herceptin dans un délai de plus d’une semaine, une nouvelle dose de charge de Herceptin (8 mg/kg en perfusion intraveineuse d’environ 90 minutes) doit être administrée. Les administrations suivantes de Herceptin se poursuivront à la dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines à partir de cette nouvelle dose de charge.

Populations particulières de patients
Des données cliniques montrent que l’élimination de Herceptin n’est pas modifiée par l’âge ni la créatinémie (voir 5.2). Dans les essais cliniques, aucune réduction des doses de Herceptin n’a été pratiquée chez les patients âgés. Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Toutefois, dans l'analyse des données pharmacocinétiques, il n'a pas été montré que l'âge et l'insuffisance rénale affectaient le devenir du trastuzumab.

Utilisation chez l’enfant
Herceptin ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Contra Indications

Patients avec une hypersensibilité connue au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients.

Patients présentant une dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendants.

Special Precautions

L’étude de HER2 doit être effectuée dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d’analyses.

A ce jour, aucune donnée d’études cliniques n’est disponible concernant le re-traitement par Herceptin, chez des patients déjà traités par Herceptin en situation adjuvante.

L'utilisation de Herceptin est associée à une cardiotoxicité. Une surveillance étroite de la fonction cardiaque doit être réalisée chez tous les patients susceptibles d'être traités (voir le paragraphe "cardiotoxicité" ci-dessous). Le risque de cardiotoxicité est plus élevé lorsque Herceptin est associé aux anthracyclines. De ce fait, Herceptin et anthracyclines ne doivent actuellement pas être utilisés en association en dehors d'essais cliniques contrôlés avec évaluation et surveillance de la fonction cardiaque. Le risque de cardiotoxicité observé chez les patients recevant Herceptin et traités antérieurement par des anthracyclines, est inférieur à celui observé chez les patients traités concomitamment par Herceptin et anthracyclines.
La demi-vie de Herceptin étant approximativement de 28,5 jours (intervalle de confiance à 95 %, 25,5 - 32,8 jours), Herceptin peut persister dans la circulation jusqu'à 24 semaines après l’arrêt du traitement. Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt de Herceptin peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 24 semaines suivant l’arrêt de Herceptin. En cas d’utilisation des anthracyclines, les patients doivent alors bénéficier d’une surveillance étroite de la fonction cardiaque (voir le paragraphe "cardiotoxicité" ci-dessous).

Des réactions indésirables graves incluant des réactions liées à la perfusion, hypersensibilité, réactions de type allergique et manifestations pulmonaires ont été observées chez les patients traités par Herceptin. Les patients présentant une dyspnée de repos en rapport avec des complications liées à l'état avancé de leur maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru de réactions fatales liées à la perfusion. Ces réactions sévères ont été habituellement observées lors de la première perfusion de Herceptin et sont généralement survenues pendant ou immédiatement après la perfusion. Chez certains patients, les symptômes se sont progressivement aggravés et ont conduit à d'autres complications pulmonaires. Une amélioration initiale suivie d'une aggravation de l'état clinique ainsi que des réactions tardives avec rapide détérioration clinique ont été également rapportées. Des cas d'évolution fatale sont survenus dans les heures et jusqu'à une semaine après la perfusion. Exceptionnellement, les symptômes liés à la perfusion ou les symptômes pulmonaires sont survenus chez les patients plus de six heures après l'administration de Herceptin. Les patients doivent être avertis de cette possibilité de survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin, si ces symptômes apparaissent.

Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité
Des réactions indésirables graves liées à la perfusion de Herceptin ont été rarement rapportées et incluent : dyspnée, hypotension, râles sibilants, hypertension, bronchospasme, tachycardie supraventriculaire, désaturation en oxygène, réactions anaphylactiques, détresse respiratoire, urticaire et angio-oedème. La majorité de ces événements sont survenus dans les 2h30 après le début de la perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, l'administration de Herceptin doit être interrompue, et le patient doit être surveillé jusqu’à régression complète des symptômes. Chez la majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Des réactions graves ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements symptomatiques, tels que l’oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec un stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru de réaction fatale liée à la perfusion. De ce fait, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin

Evénements pulmonaires
Des événements pulmonaires graves ont été rarement rapportés lors de l'utilisation de Herceptin après sa commercialisation. Ces événements rares ont occasionnellement été fatals. De plus, des cas isolés d'infiltrats pulmonaires, de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie, de pneumopathie, d'épanchement pleural, de détresse respiratoire, d'oedème aigu du poumon et d'insuffisance respiratoire ont été rapportés. Ces événements peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin. La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui ont eu un traitement concomitant avec des taxanes.

Cardiotoxicité
Une insuffisance cardiaque (classe II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) a été observée chez les patients recevant Herceptin seul ou en association avec le paclitaxel ou le docetaxel, en particulier après l'administration d’une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Cette insuffisance cardiaque peut être modérée à sévère et voire même d'issue fatale.

Tous les patients susceptibles d’être traités par Herceptin, et en particulier ceux déjà exposés aux anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme, ou scintigraphie cardiaque (MUGA) ou imagerie par résonance magnétique. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant d'entreprendre un traitement par Herceptin.

En situation adjuvante, il n’y a pas de données sur le rapport bénéfice/risque des patients dont les critères sont listés ci-dessous et qui étaient exclus de l’étude HERA. De ce fait, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients :

Antécédent d’insuffisance cardiaque congestive documentée
Arythmie non contrôlée à haut risque
Angine de poitrine nécessitant un traitement
Valvulopathie cliniquement significative
Signe d’infarctus transmural à l’ECG
Hypertension artérielle non contrôlée
Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires après l’évaluation cardiaque initiale. La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. En situation adjuvante, une évaluation cardiaque identique à l’évaluation cardiaque initiale, doit être répétée tous les 3 mois pendant le traitement puis 6, 12 et 24 mois après l’arrêt du traitement. Les patients ayant développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l’objet de contrôles plus fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager l’interruption du traitement, si le bénéfice clinique du traitement par Herceptin n’a pas été observé. Les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, des antécédents d'hypertension ou une pathologie coronarienne documentée devront être traités avec prudence, ainsi que les patients traités en situation adjuvante dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) est inférieure ou égale à 55 %.

Si la FEVG diminue de 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu’elle est inférieure à 50 %, le traitement par Herceptin doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG n’est pas améliorée, ou qu’elle s’est détériorée, l’arrêt du traitement par Herceptin doit être fortement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par Herceptin, elle doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour cette pathologie. Chez les patients développant une insuffisance cardiaque cliniquement significative, l'interruption du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagée, sauf si les effets bénéfiques potentiels pour le patient sont supérieurs aux risques encourus.

Sur le plan de la tolérance, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Herceptin chez les patients présentant une cardiotoxicité n’a pas été étudié de manière prospective. Cependant, la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque dans les études pivotales ont montré une amélioration avec un traitement médical standard. Celui-ci comportait des diurétiques, des digitaliques, des bêta-bloquants et/ou des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par Herceptin s’avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement hebdomadaire de Herceptin sans événements cardiaques supplémentaires.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Le risque d'apparition d'interactions avec les traitements concomitants ne peut pas être exclu.

Adverse Reactions

Aucun cas de surdosage n’a été observé lors des essais cliniques menés chez l’homme. Dans les essais cliniques, aucune dose unique de Herceptin seul n'a dépassé 10 mg/kg. Jusqu'à cette dose, le produit a été bien toléré.

Manufacturer

Roche Registration Limited
Owner

Roche Registration Limited
Drug Availability

Médicament soumis à prescription médicale
Updated

08 November 2011