Drug Description

Chaque gélule contient 5 mg de lénalidomide.Excipient :Chaque gélule contient 147 mg de lactose anhydre.
Presentation

Gélule.Gélules blanches portant l’inscription « REV 5 mg ».
Indications

Revlimid est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur

Adult Dosage

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance de médecins expérimentés dans le domaine de la prise en charge du myélome multiple (MM).

Administration
Les gélules de Revlimid doivent être prises chaque jour environ à la même heure. Les gélules ne doivent être ni brisées ni mâchées. Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l’eau, au cours ou en dehors des repas. Si une prise a été oubliée depuis moins de 12 heures, le patient peut prendre la dose manquante. Au-delà de 12 heures après un oubli, la dose manquée ne doit pas être rattrapée. La dose suivante sera prise à l’heure normale, le lendemain.

Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 des cycles récurrents de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4 premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour les cycles suivants. La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques.

Le traitement par lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (NPN) est < 1,0 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 109/l ou, selon le niveau d’infiltration des plasmocytes dans la moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 x 109/l.
Ajustements de la posologie recommandés en cours de traitement et de reprise du traitement Il est recommandé d’ajuster la posologie, comme indiqué ci-dessous, pour prendre en charge les neutropénies ou thrombopénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en
rapport avec le lénalidomide.

Contra Indications

Femmes enceintes.
Femmes susceptibles de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse soient remplies.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Special Precautions

Mise en garde relative à la grossesse

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naitre après exposition pendant la grossesse. Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide. Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l’être humain.

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l’impossibilité de procréer.

Critères permettant de définir qu’une femme est dans l’impossibilité de procréer

Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme susceptible de procréer, sauf si elle présente au moins l’un des critères suivants :

âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an*
ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé
salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie
génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.
* L’aménorrhée faisant suite au traitement d’un cancer ne suffit pas à exclure un risque de grossesse.
Information des patients
Chez la femme susceptible de procréer, l’utilisation du lénalidomide est contre-indiquée à moins que toutes les conditions suivantes soient remplies :

la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l’enfant à naître en cas d’exposition au cours de la grossesse
elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, commencée semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute sa durée et jusque 4 semaines après la in de celui-ci
même en cas d’aménorrhée, toute femme susceptible de procréer doit suivre toutes les mesures de contraception efficace
elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraception efficaces
elle est informée et comprend les conséquences potentielles d’une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin s'il existe un risque de grossesse
elle comprend la nécessité de devoir débuter le traitement dès que le lénalidomide lui a été délivré suite à un test de grossesse négatif
elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse toutes les 4 semaines durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée
elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour l’utilisation du lénalidomide.
Pour les hommes traités par lénalidomide, il n’y a pas de données cliniques disponibles sur le passage du lénalidomide dans le sperme. Les hommes traités par lénalidomide doivent:

comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme susceptible de procréer
comprendre qu’il est nécessaire d'utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme susceptible de procréer.
Pour les femmes susceptibles de procréer, le médecin prescripteur doit s’assurer que :

la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque
la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.
Contraception
Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et jusqu’à 4 semaines après l’arrêt du lénalidomide, même en cas d’interruption du traitement, à moins qu’elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n’utilise aucun moyen contraceptif efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être conseillée et afin qu’une contraception adaptée soit instaurée.

Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :

implant contraceptif
dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel
acétate de médroxyprogestérone retard
stérilisation tubaire
rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs
pilule progestative inhibant l’ovulation (c’est-à-dire désogestrel)
En raison du risque accru d’accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de myélomes multiples et traités par l’association lénalidomide et dexaméthasone, l’utilisation de pilules oestroprogestatives n’est pas recommandée. Si la patiente est sous pilule oestroprogestative, elle devra utiliser une autre méthode contraceptive c’est-à-dire une des méthodes citées ci-dessus. Le risque thrombo-embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt du contraceptif oral oestroprogestatif. L’efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone.

Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque accru d’infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé lors de leur mise en place, en particulier en cas de neutropénie associée.

L’utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n’est de manière générale pas recommandée en raison des risques d’infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu’elle peut entraîner susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou une thrombopénie.

Tests de grossesse
Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d’une sensibilité d’au moins 25 mUI/ml et pratiqué chez les femmes susceptibles de procréer, sous la responsabilité d’un médecin comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s’applique également aux femmes susceptibles de procréer pratiquant une abstinence totale et continue. Si possible, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes susceptibles de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.

Avant de commencer le traitement
Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours précédant la consultation où le lénalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte au moment où elle débute le traitement par le lénalidomide.

Suivi et arrêt du traitement
Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué toutes les 4 semaines et jusqu’à 4 semaines après l’arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les 3 jours précédents.

Chez l’homme
On ne sait pas si le lénalidomide passe dans le sperme. Par conséquent, tous les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, si leur partenaire est susceptible de procréer et n’utilise pas de méthode contraceptive y compris en cas d’interruption des prises, et
pendant 1 semaine à l’issue du traitement.

Précautions supplémentaires
Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu’un d’autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang ou de sperme pendant la prise de lénalidomide et pendant 1 semaine après la fin du traitement.

Guide d’aide à la prescription
Afin d’aider les professionnels de santé à éviter toute exposition foetale au lénalidomide, le Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché leur fournira des documents renforçant les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, proposant des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes concernant le risque tératogène attendu du lénalidomide et les mesures contraceptives strictes définies par le programme de prévention des grossesses doivent être données par le médecin aux femmes susceptibles de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Autres mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque thrombo-embolique veineux
Chez les patients atteints de myélome multiple, l’association du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP). L’administration concomitante d’érythropoïétine ou des antécédents de TVP peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients. Par conséquent, l’érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par lénalidomide et dexaméthasone. Un taux d’hémoglobine supérieur à 13 g/dl doit conduire à l’arrêt de l’érythropoïétine. Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes de thrombo-embolie. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu’essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes.

La prescription d’anti-thrombotiques en prophylaxie tels que les héparines de bas poids moléculaire ou la warfarine, est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques anti-thrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.

Neutropénie et thrombopénie
L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples est associée à une incidence accrue des neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ;). Les patients devront être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile. Une diminution de la dose pourra être nécessaire. En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l’utilisation de facteurs de croissance.

L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples est associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone).Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d’une hémorragie, y compris les pétéchies et épistaxis, notamment en cas de traitement concomitant susceptible d’induire des saignements. Une diminution de la dose de lénalidomide pourra être nécessaire.

Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobinémie et hématocrite, doit être réalisé en début de traitement, ainsi que de façon hebdomadaire pendant les 8 premières semaines du traitement par le lénalidomide, puis une fois par
mois, afin de dépister les éventuelles cytopénies.

Les principales réactions de toxicité du lénalidomide pouvant limiter la dose utilisée sont la neutropénie et la thrombopénie. L’administration concomitante de lénalidomide et d’autres myélosuppresseurs ne doit donc être entreprise qu’avec précaution.

Insuffisance rénale
Le lénalidomide est essentiellement éliminé par les reins. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la posologie devra être adaptée et il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Fonction thyroïdienne
Des cas d’hypothyroïdie ayant été rapportés, un contrôle de la fonction thyroïdienne devra être envisagé.

Neuropathie périphérique
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, qui est connu pour entraîner des neuropathies périphériques sévères. A l’heure actuelle, le potentiel neurotoxique du lénalidomide ne peut être exclu en cas d’administration prolongée.

Syndrome de lyse tumorale
Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une
surveillance étroite et les précautions appropriées doivent être prises.

Intolérance au lactose
Les gélules de Revlimid contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Gélules non utilisées
Les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent jamais donner leur médicament à quelqu’un d’autre et qu’ils doivent rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.

Interactions

Les agents érythropoïétiques et les autres agents pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux de substitution, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélomes multiples prenant du lénalidomide en association avec de la dexaméthasone.

Contraceptifs oraux
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée concernant les contraceptifs oraux. Le lénalidomide n’est pas un inducteur enzymatique. Lors d’une étude in vitro sur des hépatocytes humains, le lénalidomide, aux diverses concentrations testées, n’a pas eu d’effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5. Par conséquent, aucune induction entraînant une réduction d’efficacité des médicaments, notamment des contraceptifs hormonaux, n’est attendue en cas d’administration de lénalidomide seul. La dexaméthasone est néanmoins connue pour être un
inducteur faible à modéré du CYP3A4 et risque probblement d’affecter d’autres enzymes ainsi que des protéines de transport. Il ne peut être exclu que l’efficacité des contraceptifs oraux se trouve réduite lors du traitement. Les mesures efficaces nécessaires doivent être prises pour éviter toute
grossesse.

D’après les résultats des études in vitro du métabolisme chez l’être humain, le lénalidomide n’est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. L’administration de lénalidomide avec des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner d’interactions
médicamenteuses métaboliques chez l’être humain. Les études in vitro ne mettent en évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A.

Warfarine
L’administration concomitante de doses multiples de 10 mg de lénalidomide n’a eu aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques d’une dose unique de warfarine R et S. L’administration concomitante d’une dose unique de 25 mg de warfarine n’a eu aucun effet sur les caractéristiques
pharmacocinétiques du lénalidomide. On ignore toutefois s’il existerait des interactions dans le cadre d’une utilisation clinique (en association avec la dexaméthasone). La dexaméthasone est un inducteur enzymatique faible à modéré ; ses effets sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.

Digoxine
L’administration concomitante du lénalidomide à 10 mg/jour a accru l’exposition plasmatique à la igoxine (0,5 mg, dose unique) de 14% à IC 90% (intervalle de confiance) [0,52–28,2%]. On ignore si les effets seraient différents dans un contexte thérapeutique (doses du lénalidomide plus élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est donc conseillé de surveiller la concentration de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide.

Adverse Reactions

On ne dispose d’aucune expérience spécifique de la prise en charge d’un surdosage en lénalidomide chez les patients atteints de myélomes multiples, bien que certains patients des études d’évaluation de doses aient été exposés à des doses allant jusqu’à 50 mg. Lors de ces études, le principal facteur de toxicité pouvant limiter la dose utilisée était d’ordre hématologique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera conseillé.

Manufacturer

Celgene Europe Limited
Updated

21 September 2009