Drug Description

Presentation

Indications

PREZISTA, somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavir è indicato per il trattamento antiretrovirale dell’infezione da HIV-1 (virus dell’immunodeficienza umana), in combinazione con altre terapie antiretrovirali (ART), in pazienti adulti pre-trattati, inclusi quelli fortemente pre-trattati e per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in bambini ed adolescenti pre-trattati con altre terapie antiretrovirali, a partire dall’età di 6 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg.

La scelta di iniziare un trattamento con PREZISTA co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia di trattamento devono fungere da guida nell’impiego di PREZISTA.

Adult Dosage

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

PREZISTA deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Adulti
Pazienti pre-trattati con antiretrovirali
La dose raccomandata di PREZISTA è di 600 mg due volte al giorno (b.i.d.), assunti unitamente a una dose di ritonavir da 100 mg b.i.d. accompagnati da cibo. Il tipo di alimenti assunti non influisce sull’esposizione a darunavir.

L’uso di PREZISTA 75 mg o 150 mg compresse, sviluppate per l’uso pediatrico, comporta l’assunzione di un elevato numero di compresse negli adulti e perciò il loro impiego è raccomandato solo quando l’uso delle formulazioni disponibili da 300 mg e 600 mg di PREZISTA sia ritenuto non
appropriato, come in caso di difficoltà di deglutizione o ipersensibilità a specifici agenti coloranti.

Pazienti naïve al trattamento antiretrovirale
PREZISTA 75 mg compresse non è indicato per pazienti naïve al trattamento antiretrovirale. Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 400 mg compresse.

Dopo l’inizio del trattamento con PREZISTA, i pazienti devono essere avvisati di non modificarne il dosaggio o sospendere la terapia in assenza di istruzioni dal proprio medico.

Bambini e adolescenti
Pazienti pediatrici pretrattati con terapia antiretrovirale (da 6 a 17 anni di età e con peso uguale o superiore a 20 kg)

Dose raccomandata di PREZISTA e ritonavir per il trattamento dei pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) pretrattati

La dose raccomandata di PREZISTA associata ad un basso dosaggio di ritonavir non deve superare la dose raccomandata per i pazienti adulti (600/100 mg b.i.d.).

L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di PREZISTA può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti.

Le compresse di PREZISTA devono essere assunte con ritonavir due volte al giorno insieme al cibo. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir.

Pazienti pediatrici pretrattati con terapia antiretrovirale minori di 6 anni di età o con peso corporeo inferiore a 20 kg e pazienti pediatrici naïve al trattamento antiretrovirale Non vi sono dati sufficienti sull’uso di PREZISTA con basse dosi di ritonavir in bambini al di sotto dei 6 anni di età o con peso corporeo inferiore a 20 kg. Pertanto PREZISTA non è raccomandato per l’uso in questa popolazione di pazienti.

Anziani
Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto PREZISTA deve essere usato con cautela in questa fascia di età.

Insufficienza epatica
Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque PREZISTA deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave insufficienza epatica. Una grave insufficienza epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi PREZISTA non deve essere somministrato a
pazienti con insufficienza epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh).

Insufficienza renale
Nei pazienti affetti da insufficienza renale, non occorre apportare alcun aggiustamento del dosaggio.

In caso venga dimenticata una dose di PREZISTA e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di ritonavir, che è di circa 15 ore; l’intervallo tra le dosi raccomandato è quindi di circa 12 ore.

Contra Indications

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child-Pugh).

L’associazione di rifampicina con PREZISTA e ritonavir a basso dosaggio è controindicata.

Il farmaco contenente la combinazione lopinavir/ritonavir non dovrebbe essere utilizzato con PREZISTA poiché la co-somministrazione provoca una notevole diminuzione nelle concentrazioni di darunavir, che potrebbe tradursi in una significativa diminuzione dell’effetto terapeutico di darunavir.

Le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere impiegate durante l’assunzione di PREZISTA, a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di darunavir.

È controindicata la co-somministrazione di PREZISTA e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio antiaritmici (amiodarone, bepridile, chinidina, lidocaina sistemica), antiistaminici (astemizolo, terfenadina), alcaloidi della segale cornuta (quali ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), pro-cinetici gastrointestinali (cisapride), neurolettici (pimozide, sertindolo), sedativi/ipnotici [triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)], inibitori del HMG-CoA riduttasi (simvastatina e lovastatina).

Special Precautions

È necessario informare i pazienti che la presente terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e non è stato dimostrato che riesca a impedirne la trasmissione ad altri attraverso il contatto di origine ematica o sessuale. Occorre pertanto continuare ad adottare le opportune precauzioni.

PREZISTA deve essere impiegato esclusivamente in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico.

PREZISTA non è raccomandato per l’uso in bambini al di sotto dei 6 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 20 kg.

Pazienti anziani: dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di PREZISTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di PREZISTA nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie.

Darunavir si lega preva lentemente alla α1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è dipendente dalla concentrazione e indicativo della saturazione del recettore. Pertanto, non si può escludere lo spiazzamento di altri farmaci fortemente legati alla α1-glicoproteina acida.

Si sono verificate eruzioni cutanee gravi, anche accompagnate da febbre e/o innalzamento delle transaminasi, nello 0.5% dei pazienti trattati con PREZISTA. Sono stati osservati raramente (< 0.1%) ritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson Il trattamento con PREZISTA deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi una delle precedenti condizioni.

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi..

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Insufficienza epatica
Il profilo di sicurezza ed efficacia di PREZISTA non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. PREZISTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.

I pazienti affetti da epatite B o C cronica e trattati con un’associazione terapeutica antiretrovirale, sono esposti a un maggiore rischio di manifestare a livello epatico eventi avversi gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto di questi medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica preesistente, compresa l’epatite cronica, evidenziano un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nel corso dell’associazione terapeutica con farmaci antiretrovirali ed è quindi necessario che vengano monitorati in base alla pratica clinica.

Nel caso in cui tali pazienti mostrino evidenze cliniche di un peggioramento della patologia epatica, è necessario prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale non sono richiesti particolari aggiustamenti di dose o precauzioni speciali. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti di dose o precauzioni speciali.

Pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli IP. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento
con gli IP è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Diabete mellito/Iperglicemia
Casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente sono stati segnalati nei pazienti in terapia con antiretrovirali, compresi gli IP. In alcuni di questi pazienti, l’iperglicemia era grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti
presentavano condizioni cliniche confondenti che in alcuni casi hanno richiesto una terapia con agenti farmacologici che sono stati associati allo sviluppo di diabete mellito o di iperglicemia.

Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata ad una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono al momento sconosciute. La conoscenza in merito al meccanismo d’azione è incompleta. È stata
ipotizzata una correlazione fra lipomatosi viscerale e gli IP e tra lipoatrofia e gli NRTI. Un rischio aggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata e di fattori correlati ai farmaci, come la maggiore durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi
metabolici associati. L’esame clinico deve comprendre la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. È necessario prendere in considerazione il livello dei lipidi sierici e della glicemia. I disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato.

Osteonecrosi
Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in delle articolazioni.

Sindrome da ricostituzione immunitaria
Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale combinata (CART - combination antiretroviral therapy), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis
jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati PREZISTA e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Interazioni con prodotti medicinali
Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui farmaci co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali.

Adverse Reactions

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di PREZISTA in co-somministrazione con b sse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero effetti avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da PREZISTA.

Il trattamento del sovradosaggio da PREZISTA consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi o lavanda gastrica. Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

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