Generic Name
Agalsidase alfa

Drug Description
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Presentation
Agalsidase alfa ist das auf gentechnologischem Weg in einer menschlichen Zell-Linie produzierte menschliche Protein a-Galactosidase A. Jede 1 ml Durchstechflasche enthält 1 mg Agalsidase alfa. Jede 3,5 ml Durchstechflasche enthält 3,5 mg Agalsidase alfa.

Indications
Replagal ist zur langfristigen Enzym-Ersatz-Therapie bei Patienten mit bestätigter Diagnose des Fabry-Syndroms (a-Galactosidase A Mangel) angezeigt.

Adult Dosage
Die Behandlung mit Replagal muss von einem Arzt beaufsichtigt werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit Fabry-Syndrom oder anderen ererbten Stoffwechselkrankheiten verfügt. Replagal wird jede zweite Woche in einer Dosierung von 0,2 mg/kg Körpergewicht durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 40 Minuten verabreicht. Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Child Dosage
Studien an Kindern und Jugendlichen (0-17 Jahre) wurden nicht durchgeführt, und für diese Patienten kann derzeit keine Dosierungsverordnung empfohlen werden, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen wurden.

Elderly Dosage
Studien an oder Personen über 65 Jahren wurden nicht durchgeführt, und für diese Patienten kann derzeit keine Dosierungsverordnung empfohlen werden, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen wurden.

Contra Indications
Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.

Special Precautions
13,7% der in klinischen Studien mit Replagal behandelten Patienten zeigten idiosynkratische Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion (siehe Nebenwirkungen). Insgesamt war der Prozentsatz der Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion bei weiblichen Patienten signifikant niedriger als bei männlichen Patienten. Die häufigsten Symptome waren Rigor, Kopfschmerzen, Übelkeit, Pyrexie, Rötung und Müdigkeit. Ernsthafte infusionsbedingte Reaktionen wurden gelegentlich berichtet; zu denSymptomen gehörten Pyrexie, Rigor, Tachykardie, Urtikaria, Übelkeit/Erbrechen, angioneurotisches Ödem mit Engegefühl im Hals, Stridor und geschwollene Zunge. Die Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2-4 Monate nach Beginn der Behandlung mit Replagal auf; selten wurde jedoch auch ein späteres Einsetzen (nach 1 Jahr) berichtet. Wenn leichte oder mäßige akute Infusionsreaktionen auftreten, muss sofort ärztliche Versorgung aufgesucht werden, und geeignete Maßnahmen müssen ergriffen werden. Die Infusion kann vorübergehend (für 5 bis 10 Minuten) unterbrochen werden, bis die Symptome nachlassen, und die Infusion kann dann fortgesetzt werden kann. Leichte und vorübergehende Reaktionen erfordern möglicherweise keine medizinische Behandlung oder einen Abbruch der Infusion. Darüber hinaus kann eine orale oder intravenöse Vorbehandlung mit Antihistaminen und/oder Corticosteroiden, 1 bis 24 Stunden vor der Infusion, in den Fällen, in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war, das nachfolgende Auftreten von Reaktionen verhindern. Wie bei allen intravenös angewendeten proteinhaltigen Arzneimitteln sind allergieartige Hypersensitivitätsreaktionen möglich. Wenn schwere allergieartige oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Replagal sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Die gegenwärtigen medizinischen Standards zur Notfallbehandlung sind einzuhalten. Wie bei allen proteinhaltigen Arzneimitteln können die Patienten IgG-Antikörper gegen das Protein entwickeln. Bei etwa 24% der mit Replagal behandelten männlichen Patienten wurden IgG-Antikörperreaktionen mit niedrigem Titer beobachtet. Diese IgG-Antikörper schienen sich nach etwa 3-12 Monaten Behandlungszeit zu entwickeln. Nach 12 bis 54 Monaten Therapie waren 17% der mit Replagal behandelten Patienten immer noch antikörper-positiv, während 7% aufgrund des allmählichen Verschwindens der IgG-Antikörper Anzeichen für die Entwicklung einer immunologischen Toleranz zeigten. Die übrigen 76% blieben durchgehend antikörper-negativ. Bei keinem der Patienten, die Replagal erhalten hatten, wurden IgE-Antikörper entdeckt. Bei Vorliegen einer erheblichen Nierenschädigung kann die renale Antwort auf die Enzym-Ersatz-Therapie eingeschränkt sein, möglicherweise wegen zugrunde liegender irreversibler pathologischer Veränderungen. In solchen Fällen bleibt der Verlust der renalen Funktion innerhalb der erwarteten Grenzen des natürlichen Fortschreitens der Erkrankung.

Interactions
Replagal darf nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin angewendet werden, da diese Substanzen die intrazelluläre a-Galactosidase-Aktivität hemmen können. Da a-Galactosidase A selbst ein Enzym ist, ist es ein unwahrscheinlicher Kandidat für durch Cytochrom P450 vermittelte Interaktionen zwischen Arzneimitteln. In klinischen Studien wurden den meisten Patienten gleichzeitig Arzneimittel zur Behandlung neuropathischer Schmerzen (wie Carbamazepin, Phenytoin und Gabapentin) verabreicht, ohne dass sich Hinweise auf Wechselwirkungen ergeben hätten. Schwangerschaft und Stillzeit Für Replagal liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien mit Expositionen während der Organogenese weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung hin. Es ist nicht bekannt, ob Replagal in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft oder bei stillenden Frauen ist Vorsicht geboten.

Adverse Reactions
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion, die bei 13,7% der in klinischen Studien mit Replagal behandelten Patienten auftraten. Die meisten Nebenwirkungen waren ihrer Stärke nach leicht bis mäßig. In der Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei den 153 in klinischen Studien mit Replagal behandelten Patienten berichtet wurden, darunter 21 Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium in der Vorgeschichte sowie 17 weibliche Patienten. Die Informationen sind nach Organsystemklassen und Häufigkeit (sehr häufig >1/10; häufig >1/100, 1/1000, <1/100) geordnet dargestellt. Das Auftreten eines Ereignisses bei einem einzelnen Patienten wird angesichts der Anzahl der behandelten Patienten als „gelegentlich“ definiert. Es ist möglich, dass ein einzelner Patient mehrere Nebenwirkungen aufweist. Tabelle 1 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: peripheres Ödem Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen,Häufig: Schwindel, Dysgeusie, neuropathische Schmerzen, Tremor, Hypersomnie, Hypästhesie, Parästhesie Gelegentlich: Parosmie Augenerkrankungen Häufig: erhöhte Lacrimation Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Tinnitus, Verschlechterung eines Tinnitus Herzerkrankungen Häufig: Tachykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Rötung Häufig: Hypertonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Husten, Heiserkeit, Engegefühl im Rachen, Dyspnoe, Nasopharyngitis, Pharyngitis, verstärkte Sekretion im Rachenraum, Rhinorrhoe Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit Häufig: Diarrhöe, Erbrechen, Bauchschmerzen/Missempfindung im Bauchraum Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Akne, Erythem, Pruritus, Ausschlag, Livedo reticularisGelegentlich: Angioneurotisches Ödem, Urtikaria Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Häufig: muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, periphere Schwellungen, Arthralgie, Anschwellen der Gelenke Gelegentlich: Schweregefühl Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Rigor, Pyrexie, Schmerzen und Beschwerden, Müdigkeit Häufig: erhöhte Müdigkeit, Wärmegefühl, Kältegefühl, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Engegefühl im Brustkorb, Influenza-artige Symptome, Ausschlag an der Injektionsstelle, Unwohlsein Untersuchungen Häufig: verminderter Corneareflex Gelegentlich: verminderte Sauerstoffsättigung Insgesamt traten bei 13,7% der in klinischen Studien mit Replagal behandelten Patienten idiosynkratische Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion auf (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Der Prozentsatz betroffener Patienten war bei weiblichen Patienten signifikant niedriger als bei den männlichen Patienten. Diese Reaktionen gingen im Laufe der Zeit zurück, wobei die Mehrzahl von ihnen innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung berichtet wurden. Die beobachteten Symptome waren überwiegend Rigor, Kopfschmerzen, Übelkeit, Pyrexie, Rötung und Müdigkeit, wobei die Patienten im Allgemeinen über Schmerzen/Beschwerden einschließlich verschlimmerter neuropatischer Schmerzen, Erbrechen, Engegefühl im Brustraum oder Rachen und Benommenheit berichteten. Alle Symptome ließen sich durch geeignete Maßnahmen abstellen, wie etwa vorübergehende Unterbrechung der Infusion oder medizinische Therapie mit Antihistaminen und/oder Corticosteroiden. Ernsthafte infusionsbedingte Reaktionen wurden gelegentlich berichtet; zu den Symptomen gehörten Pyrexie, Rigor, Tachykardie, Urtikaria, Übelkeit/Erbrechen, angioneurotisches Ödem mit Engegefühl im Rachen, Stridor und geschwollene Zunge. Die unerwünschten Nebenwirkungen bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium in der Vorgeschichte waren die gleichen wie bei der allgemeinen Patientenpopulation.

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TKT Europe AB