Drug Description
Ogni flaconcino contiene daptomicina 350 mg.Dopo la ricostituzione con 7 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di acqua per preparati iniettabili 1 ml contiene 50 mg di daptomicina.

Presentation
Polvere per soluzione iniettabile o per infusioneLiofilizzato di colore da giallo pallido a marrone chiaro.

Indications
Cubicin è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti.- Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI).- Endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Si raccomanda che la decisione di utilizzare daptomicina sia presa considerando la sensibilità antibatterica dell’organismo e basata sul parere di un esperto.- Batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando è associata a RIE o a cSSTI.La daptomicina è attiva solo contro i batteri Gram-positivi. Nelle infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi e/o di alcuni tipi di anaerobi, Cubicin deve essere somministrato in concomitanza con uno o più agenti antibatterici appropriati.Vanno prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Adult Dosage
Gli studi clinici sui pazienti sono stati condotti somministrando daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti. Non c’è esperienza clinica nei pazienti per la somministrazione di daptomicina mediante iniezione della durata di 2 minuti. Questo modo di somministrazione è stato studiato solo nei volontari sani. Tuttavia, se paragonato alle stesse dosi somministrate per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nel profilo di sicurezza della daptomicina.Posologia- cSSTI senza concomitante batteriemia da Staphylococcus aureus: La dose raccomandata è di 4 mg/kg, somministrata una volta ogni 24 ore per 7-14 giorni o fino alla risoluzione dell’infezione.- cSSTI con concomitante batteriemia da Staphylococcus aureus: La dose raccomandata è di 6 mg/kg somministrata una volta ogni 24 ore. Per l’aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale vedere di seguito. Può essere necessario prolungare la durata della terapia per più di 14 giorni in funzione del possibile rischio di complicazioni nel singolo paziente.- Nota o sospetta endocardite infettiva del cuore destro da Staphylococcus aureus. La dose raccomandata è di 6 mg/kg somministrata una volta ogni 24 ore. Per l’aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale vedere di seguito. La durata della terapia deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali disponibili

Contra Indications
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Special Precautions
Se viene identificato un focolaio di infezione diverso da cSSTI o RIE dopo l’inizio della terapia con Cubicin, si deve prendere in considerazione l’istituzione di una terapia antibatterica alternativa che si sia dimostrata efficace nel trattamento dello specifico tipo di infezione(i) presente(i).Gli studi clinici hanno dimostrato che Cubicin non è efficace nel trattamento della polmonite.I dati clinici sull’uso di Cubicin nel trattamento della RIE da Staphylococcus aureus si limitano a 19 pazienti.Non è stata dimostrata l’efficacia di Cubicin in pazienti con infezioni di protesi valvolari o con endocardite infettiva del cuore sinistro da Staphylococcus aureus.I pazienti con infezioni profonde devono essere sottoposti ad eventuali interventi chirurgici necessari (come sbrigliamento, rimozione di dispositivi protesici, intervento di sostituzione valvolare) senza indugio.Non ci sono evidenze sufficienti a consentire di trarre conclusioni sulla possibile efficacia clinica di cubicin verso le infezioni da enterococci, compresi Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium. Inoltre, le dosi di daptomicina che potrebbero essere adeguate per il trattamento di infezioni enterococciche, con o senza batteriemia, non sono state determinate. Sono stati riportati fallimenti della terapia con daptomicina nel trattamento di infezioni enterococciche, nella maggior parte dei casi associate a batteriemia. In alcuni casi il fallimento terapeutico è stato correlato alla selezione di organismi con sensibilità ridotta o conclamata resistenza alla daptomicina.Creatina fosfochinasi e miopatiaDurante la terapia con Cubicin, sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di creatina fosfochinasi (CPK, isoenzima MM), associati a dolori muscolari e/o debolezza e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi. Negli studi clinici, l’aumento marcato nella CPK plasmatica a > 5 volte il limite massimo della norma (ULN) senza sintomi muscolari è stato osservato con maggior frequenza nei pazienti trattati con Cubicin (1,9%) rispetto a quelli trattati con i farmaci di confronto (0,5%). Alla luce di queste osservazioni, si raccomanda:di misurare la CPK plasmatica alla valutazione basale e, successivamente, ad intervalli regolari (almeno una volta alla settimana) durante la terapia in tutti i pazienti.di prendere in considerazione, all’avvio della terapia con daptomicina, la possibilità che i pazienti, con valori di CPK che superano di 5 volte il limite maggiore della norma al basale, siano a maggior rischio di ulteriori aumenti in corso di terapia con daptomicina, dal momento che tale possibilità non può essere esclusa; nel caso in cui la daptomicina venga somministrata, questa tipologia di pazienti deve essere monitorata con frequenza superiore ad una volta alla settimana.di misurare la CPK con frequenza superiore ad una volta alla settimana nei pazienti che presentano un rischio più elevato di insorgenza di miopatia; in questa tipologia di pazienti sono compresi quelli affetti da grave insufficienza renale. e i pazienti che assumono altri medicinali, la cui associazione alla miopatia è nota (ad es. inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina).di non somministrare Cubicin ai pazienti che assumono altri medicinali associati a miopatia, a meno che non si ritenga che il beneficio per il paziente superi il rischio.di sottoporre i pazienti ad esami regolari in corso di terapia, per accertare la presenza di eventuali segni e sintomi che possono essere suggestivi di miopatia.di monitorare i livelli di CPK ogni 2 giorni nei pazienti in cui insorgono inspiegabilmente dolore, sensibilità, debolezza e crampi muscolari; se il livello di CPK supera di 5 volte il limite massimo della norma, la somministrazione di Cubicin deve essere sospesa in presenza di una sintomatologia muscolare inspiegabile.Neuropatia perifericaI pazienti che, durante la terapia con Cubicin, manifestano segni e sintomi suggestivi di neuropatia periferica vanno esaminati e si deve prendere in considerazione l’opportunità di sospendere il trattamento con daptomicina.Insufficienza renaleSono stati segnalati casi di insufficienza renale durante il trattamento con Cubicin. La presenza di grave insufficienza renale può, di per sé, predisporre il paziente all’aumento dei livelli di daptomicina, che, a sua volta, può aggravare il rischio di insorgenza di miopatia (vedere punti precedenti).Si rende necessario aggiustare la dose nei pazienti con cSSTI senza batteriemia con una clearance della creatinina < 30 ml/min.La sicurezza e l’efficacia delle linee guida sull’aggiustamento dell’intervallo di dose esposte al paragrafo 4.2 derivano da modelli farmacocinetici e non sono state valutate clinicamente. Inoltre non sono disponibili dati a sostegno dell’utilizzo di daptomicina 6 mg/kg una volta al giorno in pazienti con RIE o con cSSTI associata a batteriemia che presentino una clearance della creatinina < 50 ml/min. Cubicin deve essere somministrato a questa tipologia di pazienti solo se si ritiene che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale.Prima di iniziare la terapia con Cubicin, cautela è richiesta nella somministrazione di Cubicin ai pazienti che presentano già un certo grado di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Si consiglia il monitoraggio regolare della funzione renale (vedere anche paragrafo 5.2).Si consiglia il monitoraggio della funzione renale anche nel caso di somministrazione concomitante di agenti potenzialmente nefrotossici, a prescindere dallo stato della funzione renale preesistente.Nei soggetti obesi con un indice di massa corporea (IMC) > 40 kg/m2 ma con una clearance della creatinina > 70 ml/min, l’AUC0-∞ della daptomicina è risultata significativamente più elevata (media superiore a 42%) rispetto all’identico gruppo di controllo di non obesi. Alla luce del fatto che i dati sulla sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei pazienti molto obesi sono limitati, si consiglia cautela nel suo uso. Allo stato attuale delle conoscenze, non esistono tuttavia evidenze della necessità di ridurre la dose.L’uso di antibiotici può promuovere l’iperproliferazione di microrganismi non sensibili. Se, in corso di terapia, viene a manifestarsi una sovrainfezione si devono adottare misure appropriate per il suo trattamento.Sono state riportate colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, il cui grado di severità può variare da lieve a potenzialmente fatale. Perciò, è essenziale prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea in corso di terapia o nel periodo immediatamente successivo.

Interactions
Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450). Visto che studi in vitro hanno determinato che la daptomicina non inibisce né induce le attività delle isoforme CYP umane clinicamente significative (lA2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4), non si prevedono interazioni con medicinali correlate al CYP450.L’esperienza sulla somministrazione concomitante della daptomicina e di altri medicinali che possono scatenare la miopatia è limitata. Sono stati tuttavia osservati alcuni casi di innalzamento marcato nei livelli di CPK e di rabdomiolisi nei pazienti che assumevano uno di questi medicinali in concomitanza con Cubicin. Si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente, se possibile, l’uso degli altri medicinali associati a miopatia durante il trattamento con Cubicin, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Qualora sia impossibile evitare la co-somministrazione, i livelli di CPK vanno misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana; i pazienti vanno inoltre monitorati attentamente per accertare l’eventuale presenza di segni o sintomi suggestivi di miopatia.Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la cosomministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es. FANS ed inibitori della COX-2). È inoltre possibile che si verifichi un’interazione farmacodinamica durante la co-somministrazione, causata dal sovrapporsi degli effetti renali. Per il qual motivo, cautela è richiesta nella co-somministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, noto per l’azione di ridurre la filtrazione renale.Durante l’osservazione post-marketing, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e particolari reagenti impiegati in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (TP/INR). Tale interferenza ha provocato un apparente prolungamento del TP e un’elevazione dell’INR. Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel TP/INR dei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con il test di laboratorio. La possibilità di risultati errati può essere minimizzata posticipando il più possibile il prelievo dei campioni per gli esami del TP e l’INR fino a quando la concentrazione di daptomicina nel plasma è ai livelli più bassi.

Adverse Reactions
Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450). Visto che studi in vitro hanno determinato che la daptomicina non inibisce né induce le attività delle isoforme CYP umane clinicamente significative (lA2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4), non si prevedono interazioni con medicinali correlate al CYP450.L’esperienza sulla somministrazione concomitante della daptomicina e di altri medicinali che possono scatenare la miopatia è limitata. Sono stati tuttavia osservati alcuni casi di innalzamento marcato nei livelli di CPK e di rabdomiolisi nei pazienti che assumevano uno di questi medicinali in concomitanza con Cubicin. Si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente, se possibile, l’uso degli altri medicinali associati a miopatia durante il trattamento con Cubicin, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Qualora sia impossibile evitare la co-somministrazione, i livelli di CPK vanno misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana; i pazienti vanno inoltre monitorati attentamente per accertare l’eventuale presenza di segni o sintomi suggestivi di miopatia.Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la cosomministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es. FANS ed inibitori della COX-2). È inoltre possibile che si verifichi un’interazione farmacodinamica durante la co-somministrazione, causata dal sovrapporsi degli effetti renali. Per il qual motivo, cautela è richiesta nella co-somministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, noto per l’azione di ridurre la filtrazione renale.Durante l’osservazione post-marketing, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e particolari reagenti impiegati in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (TP/INR). Tale interferenza ha provocato un apparente prolungamento del TP e un’elevazione dell’INR. Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel TP/INR dei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con il test di laboratorio. La possibilità di risultati errati può essere minimizzata posticipando il più possibile il prelievo dei campioni per gli esami del TP e l’INR fino a quando la concentrazione di daptomicina nel plasma è ai livelli più bassi.Infezioni ed infestazioniComune: Infezioni micoticheNon comune: Infezioni delle vie urinariePatologie del sistema emolinfopoieticoNon comune: Trombocitopenia, anemia, eosinofiliaDisturbi del metabolismo e della nutrizioneNon comune: Anoressia, iperglicemiaDisturbi psichiatriciNon comune: Ansia, insonniaPatologie del sistema nervosoComune: CefaleaNon comune: Vertigini, parestesia, alterazione del gustoPatologie cardiacheNon comune: Tachicardia sopraventricolare, extrasistolePatologie vascolariNon comune: Vampate, ipertensione, ipotensionePatologie gastrointestinaliComune: Nausea, vomito, diarreaNon comune: Stipsi, dolore addominale, dispepsia, glossitePatologie epatobiliariNon comune: ItteroPatologie della cute e del tessuto sottocutaneoComune: Eruzione cutaneaNon comune: Prurito, orticariaPatologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo ed osseoNon comune: Miosite, astenia, mialgia, artralgiaPatologie renali e urinarieNon comune: Insufficienza renale, compreso compromissione renale e insufficienza renale terminalePatologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaNon comune: VaginitePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneComune: Reazioni a livello del sito di somministrazionNon comune: Piressia, debolezza, affaticamento, doloreEsami diagnosticiComune: Valori anomali nei test di funzionalità epatica (aumento della AST, della ALT e della fosfatasi alcalina) aumento della CPKNon comune: Scompenso elettrolitico, aumento della creatinina sierica, della mioglobina, della lattato deidrogenasi (LDH)I dati sulla sicurezza della somministrazione di daptomicina mediante iniezione endovenosa da 2 minuti derivano da due studi di farmacocinetica in volontari sani. Sulla base dei risultati di questi studi, entrambi i metodi di somministrazione, l’iniezione endovenosa da 2 minuti e l’infusione endovenosa da 30 minuti, hanno avuto profili simili di sicurezza e tollerabilità. Non ci sono state differenze di rilievo nella tollerabilità locale o nella natura e frequenza delle reazioni avverse.Post-marketingLe reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing e non elencate in precedenza sono:Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità, riportata con segnalazioni isolate spontanee comprendenti, ma non limitate a: eosinofilia polmonare, eruzione vescicolobollosa con compromissione della mucosa e sensazione di gonfiore orofaringeoAnafilassiReazioni all’infusione, che comprendevano i seguenti sintomi: tachicardia, sibilo respiratorio, piressia, rigidità, vampate sistemiche, vertigini, sincope e sapore metallico in bocca.Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo ed osseoRabdomiolisiLaddove erano disponibili i dati clinici dei pazienti su cui basare il giudizio medico, circa il 50% dei casi si è manifestato nei pazienti con insufficienza renale pregressa o in quelli in terapia concomitante con medicinali, di cui è noto l’effetto inducente la rabdomiolisi.Patologie del sistema nervosoNeuropatia perifericaEsami diagnosticiIn alcuni casi di miopatia accompagnata da innalzamento della CPK e sintomatologia muscolare, i pazienti presentavano anche un aumento delle transaminasi, probabilmente correlato agli effetti muscolo-scheletrici. Nella maggioranza dei casi, l’aumento delle transaminasi era di Grado 1-3 e si risolveva dopo la sospensione della terapia.

Manufacturer
Novartis Europharm Ltd

Updated
11 November 2009