Drug Description

Presentation

Indications

Cubicin est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte.

- Infections compliquées de la peau et des tissus mous (IcPTM).
- Endocardite infectieuse (EI) du coeur droit due à Staphylococcus aureus. Il est recommandé d’utiliser la daptomycine en tenant compte de la sensibilité bactérienne du micro-organisme et de l’avis d’un expert.
- Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) lorsqu’elle est associée à une EI du coeur droit ou à une IcPTM.

La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram positif (voir rubrique 5.1). En cas d’infections mixtes polymicrobiennes pouvant comporter des bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, Cubicin doit être associé à un ou plusieurs antibactérien(s) adapté(s).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

Adult Dosage

Posologie

- IcPTM sans bactériémie concomitante à Staphylococcus aureus: La dose recommandée est de 4 mg/kg administrée une fois toutes les 24 heures, pendant 7 à 14 jours ou jusqu’à résolution de l’infection.

- IcPTM associée à une bactériémie à Staphylococcus aureus concomitante : La dose recommandée est de 6 mg/kg administrée une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale. La nécessité d’une durée de traitement supérieure à 14 jours est fonction du risque de complications estimé pour chaque patient.

- Endocardite infectieuse du coeur droit due à Staphylococcus aureus, connue ou suspectée : La dose recommandée est de 6 mg/kg administrée une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale. La durée du traitement doit être en accord avec les recommandations officielles disponibles.

Insuffisance rénale
La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein.

Compte tenu de l’expérience clinique limitée (voir tableau et notes ci-dessous), Cubicin doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale quel que soit son degré (Cl Cr < 80 ml/min), uniquement lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel. La réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant une insuffisance rénale.

Ajustements de dose chez les patients présentant une insuffisance rénale en fonction de l’indication et de la clairance de la créatinine

(1) La sécurité et l’efficacité de l’ajustement de l’intervalle de doses n’ont pas été évaluées en clinique et la recommandation est basée sur des données pharmacocinétiques de modélisation.

(2) Les mêmes ajustements de dose, uniquement basés sur de la modélisation, sont recommandés pour les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Si possible, Cubicin doit être administré après la fin de la dialyse les jours de dialyse.

(3) Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation de dose chez les patients présentant une EI du coeur droit ou une IcPTM associée à une bactériémie à Staphylococcus aureus et dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min. Aucune donnée n’est disponible pour justifier l’efficacité de 4 mg/kg par jour chez les patients présentant une EI du coeur droit ou une IcPTM associée à une bactériémie à Staphylococcus aureus et dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min ; aucune donnée n’est également disponible pour justifier l’utilisation de 4 mg/kg toutes les 48 heures chez ces patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min.

Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n’est requis en cas d’administration de Cubicin à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh B) (voir rubrique 5.2). On ne dispose d’aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C). Il faut donc prendre des précautions lors d’administration de Cubicin à ces patients.

Patients âgés
La dose recommandée est la même pour les patients âgés, excepté pour ceux présentant une insuffisance rénale sévère. Toutefois, du fait de données limitées concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de la daptomycine chez les patients âgés de plus de 65 ans, il faut prendre des précautions si l’on administre Cubicin à ces patients

Enfants et adolescents (< 18 ans)
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de donnée concernant la sécurité et l’efficacité.

Mode d’administration
Cubicin s’administre en perfusion intraveineuse (voir rubrique 6.6) d’une durée de 30 minutes.

Contra Indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Special Precautions

Si un foyer d’infection autre que IcPTM ou EI du coeur droit est identifié après un début de traitement par Cubicin, il faut envisager la mise en route d’un autre traitement antibactérien qui devra être efficace sur cette infection.

Les études cliniques ont démontré que Cubicin n’était pas efficace dans le traitement des pneumonies.

Les données cliniques sur l’utilisation de Cubicin pour le traitement des EI du coeur droit dues à Staphylococcus aureus sont limitées à 19 patients (voir « Informations sur les essais cliniques » .

L’efficacité de Cubicin chez les patients présentant une infection sur valve prothétique ou présentant une endocardite infectieuse du coeur gauche dues à Staphylococcus aureus, n’a pas été démontrée.

Les patients présentant des infections profondes devront bénéficier sans délai des interventions chirurgicales requises (par exemple débridement, retrait de prothèse, remplacement chirurgical valvulaire).

Les preuves pour pouvoir conclure à l’efficacité clinique de Cubicin dans les infections à entérocoques incluant Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium sont insuffisantes. De plus, la posologie de daptomycine qui pourrait être appropriée dans le traitement des infections à entérocoques, avec ou sans bactériémie, n’a pas été déterminée.

Des échecs au traitement des infections à entérocoques, accompagnés dans la plupart des cas de bactériémie, ont été rapportés avec la daptomycine. Certains cas d’échec au traitement ont été associés à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycin.

Créatine phosphokinase et myopathie
Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK ; MM isoenzyme) associées à des douleurs et/ou une faiblesse musculaires ainsi qu’à des cas de myosite, de myoglobinémie et de rhabdomyolyse ont été rapportées lors d’un traitement par Cubicin. Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Cubicin (1,9 %) que chez ceux recevant les traitements comparateurs (0,5 %). Ainsi :

• Il est recommandé de doser le taux plasmatique de CPK lors de la visite initiale, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement, chez tous les patients.
• On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK supérieur à 5 fois la limite de la normale lors de la visite initiale, aient un risque élevé d’augmentation encore plus importante de ce taux pendant le traitement. Ceci doit être pris en compte lors de l’instauration du traitement par la daptomycine ; si Cubicin est prescrit, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance dont la fréquence doit être supérieure à une fois par semaine.
• Le taux de CPK doit être dosé plus d’une fois par semaine chez les patients à risque élevé de développer une myopathie, notamment ceux présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min voir aussi rubrique 4.2) et les patients prenant d’autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire (par ex. inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).
• Cubicin ne doit pas être administré à des patients prenant d’autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire, sauf si le bénéfice pour le patient prévaut sur les risques.
• Les patients doivent être examinés régulièrement pendant le traitement afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’une éventuelle atteinte musculaire.
• Tout patient chez qui survient des douleurs musculaires, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes inexpliquées doit avoir un dosage des CPK tous les 2 jours. Le traitement par Cubicin doit être interrompu en cas d’apparition de symptômes musculaires inexpliqués si les taux de CPK sont supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.
  Neuropathie périphérique
  Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’une éventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par Cubicin doivent être investigués ; et l’arrêt du traitement par la daptomycine doit être envisagé.

Insuffisance rénale
Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés sous traitement par Cubicin. Une insuffisance rénale sévère peut, en soi, également engendrer une augmentation des taux de daptomycine, propice à accroître le risque de développer une atteinte musculaire (voir ci-dessus).

Il est nécessaire d’ajuster la dose chez les patients présentant une IcPTM sans bactériémie et une clairance de la créatinine < 30 ml/min. La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’adaptation posologique indiquée au paragraphe 4.2, reposent sur des modèles de pharmacocinétique et n’ont pas été évaluées cliniquement. De plus, il n’y a pas de donnée pour justifier l’utilisation de 6 mg/kg de daptomycine une fois par jour chez les patients présentant une EI du coeur droit ou une IcPTM associée à une bactériémie et dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min. Cubicin ne doit donc être utilisé que chez les patients pour qui l’on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.

Il est recommandé de prendre des précautions en cas d’administration de Cubicin à des patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) avant de commencer un traitement par Cubicin. Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale. Par ailleurs, il est recommandé de surveiller la fonction rénale régulièrement en cas d’administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de l’état préexistant de la fonction rénale du patient.

Chez les sujets obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 40 kg/m2 mais avec une clairance de la créatinine > 70 ml/min, l’AUC0-∞ de daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42 %) par rapport aux sujets contrôles non-obèses. En raison de données limitées sur la sécurité d’emploi et l’efficacité de la daptomycine chez les patients fortement obèses, l’administration de Cubicin devra être faite avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de dose chez ces patients.

L’usage d’antibiotiques peut donner lieu à une croissance excessive de micro-organismes résistants. En cas de surinfection pendant le traitement, des mesures adaptées doivent être prises.

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudo-membraneuse, de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Il est donc important d’évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée, pendant ou peu de temps après le traitement.

Interactions

Le cytochrome P450 (CYP450) n’intervient que peu ou pas du tout dans le métabolisme de la daptomycine. Les études in vitro ont montré que la daptomycine n’inhibait pas et n’induisait pas non plus les activités des cytochromes humains CYP P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4. De ce fait, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative impliquant ces cytochromes n’est attendue.

On ne dispose que d’une expérience limitée concernant l’administration concomitante de daptomycine et d’autres spécialités connues pour entraîner une atteinte musculaire. Toutefois, chez des patients prenant une telle spécialité en même temps que Cubicin, des élévations marquées des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Il est recommandé, si possible, d’interrompre provisoirement l’administration de ces médicaments, pendant le traitement par Cubicin, à moins que les avantages prévalent sur les risques. Si l’association est inévitable, les taux de CPK doivent être dosés plus d’une fois par semaine ; et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition de signes ou de symptômes évocateurs d’une éventuelle myopathie.

La daptomycine étant éliminée principalement par le rein, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d’administration concomitante avec des spécialités réduisant la filtration rénale (par ex. AINS et inhibiteurs des COX-2). Par ailleurs, à cause d’effets rénaux additifs, il existe un potentiel interactif d’ordre pharmacodynamique en cas de co-administration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d’administration concomitante de daptomycine et d’une autre spécialité réduisant la filtration rénale.

Dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché de Cubicin, des cas d’interférence entre la daptomycine et des réactifs particuliers utilisés pour certaines évaluations du temps de prothrombine / ratio international de normalisation (TP /INR) ont été rapportés. Cette interférence a donné lieu à une prolongation apparente du TP et à une augmentation de l’INR. En cas d’anomalie inexpliquée du TP/INR chez des patients recevant de la daptomycine, on évoquera une interaction in vitro avec le test de laboratoire. Afin de limiter le nombre de résultats erronés, les prélèvements destinés à évaluer le TP ou l’INR seront effectués proche du moment où les concentrations plasmatiques de daptomycine sont basses.

Adverse Reactions

Etudes cliniques

Lors des études cliniques, 2 011 sujets ont reçu Cubicin. Au cours de ces essais, 1 221 sujets, dont 1 108 étaient des patients et 113 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 4 mg/kg ; 460 sujets, dont 304 étaient des patients et 156 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 6 mg/kg. Des effets indésirables (considérés par l’investigateur comme éventuellement, probablement ou définitivement en relation avec le médicament) ont été rapportés à des fréquences similaires pour Cubicin et les traitements comparateurs.

Chez les sujets recevant Cubicin, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours et après le traitement ont été : céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, infections mycosiques, rash, réaction au site de perfusion, élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et taux anormaux d’enzymes hépatiques ; alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), phosphatase alcaline.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant et après le traitement aux fréquences suivantes (fréquent ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent > 1/1 000, < 1/100 ; rare > 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare ≤ 1/10 000).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations
Fréquents : infections mycosiques
Peu fréquents : infection des voies urinaires

Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquents : thrombocytémie, anémie, éosinophilie

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents : anorexie, hyperglycémie

Affections psychiatriques
Peu fréquents : anxiété, insomnie

Affections du système nerveux
Fréquents : céphalées
Peu fréquents : étourdissements, paresthésie, troubles du goût

Affections cardiaques
Peu fréquents : tachycardie supraventriculaire, extrasystole

Affections vasculaires
Peu fréquents : bouffées vaso-motrices, hypertension, hypotension

Affections gastro-intestinales
Fréquents : nausées, vomissements, diarrhée
Peu fréquents : constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, glossite

Affections hépatobiliaires
Peu fréquents : ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : rash
Peu fréquents : prurit, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquents : myosite, faiblesse musculaire, douleurs musculaires, arthralgies

Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquents : insuffisance rénale aigue

Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : vaginite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : réactions au site de perfusion
Peu fréquents : pyrexie, faiblesse, fatigue, douleur

Investigations
Fréquents : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation des ASAT, ALAT, phosphatases alcalines), et augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)
Peu fréquents : déséquilibre électrolytique, augmentation de la créatinine sérique, augmentation de la myoglobine, augmentation de la lactate déshydrogénase (LDH)

Après la mise sur le marché
Les effets indésirables rapportés après la mise sur le marché et non mentionnés dans la liste ci-dessus, sont :

Affections du système immunitaire
Hypersensibilité se manifestant, d’après les cas spontanément rapportés, notamment par : éosinophilie pulmonaire, éruption vésiculo-bulleuse atteignant la membrane muqueuse et sensation de gonflement oropharyngé.

Anaphylaxie
Réactions survenant lors de la perfusion incluant les symptômes suivants : tachycardie, sifflements, pyrexie, frissons, bouffées de chaleur, vertige, syncope et goût métallique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rhabdomyolyse

Environ 50 % des patients chez qui l’on disposait d’informations cliniques suffisantes, étaient atteints d’une insuffisance rénale préexistante ou recevaient en même temps des médicaments connus pour être à l’origine de rhabdomyolyse.

Affections du système nerveux
Neuropathie périphérique

Investigations
Dans certains cas de myopathie s’accompagnant d’une augmentation des CPK et de symptômes musculaires, les patients présentaient également des taux de transaminases élevés. Cette augmentation des transaminases était probablement liée à des effets sur le muscle squelettique. La majorité des cas d’augmentation des transaminases étaient des toxicités de grade 1 à 3 qui se sont normalisés après l’arrêt du traitement.

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