Drug Description
Chaque comprimé contient 50 mg de voriconazole.Excipient : Lactose monohydraté 63,42 mg
Presentation
Comprimés blancs, ronds, et portant l’inscription «Pfizer » gravée sur une face et « VOR50 » sur l’autre.
Indications
Voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre dont les indications sont:Traitement des aspergilloses invasives.Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp..VFEND devrait principalement être administré aux patients, atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.
Adult Dosage
Les comprimés pelliculés de VFEND doivent être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas.Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole.VFEND est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à 200mg, en poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg et en poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/ml.Utilisation chez l’adulteLe traitement doit être débuté avec la dose d’attaque spécifiée, différente pour la forme intraveineuse de la forme orale, afin d’obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant :Voie intraveineuseVoie oraleVoie oralePatients ≥ 40 kgPatients < 40 kgDose de charge (pendant les premières 24 heures)6 mg/kg toutes les 12 heures(pendant les premières 24 heures)400 mg toutes les 12 heures(pendant les premières 24 heures)200 mg toutes les 12 heures(pendant les premières 24 heures)Dose d’entretien (après les premières 24 heures)4 mg/kg deux fois par jour200 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jourAdaptation de la doseSi la réponse du patient n’est pas suffisante, la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l’administration orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus fortes, celles-ci doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 400 mg per os deux fois par jour (ou de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) ;La rifabutine peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 350 mg per os deux fois par jour (ou de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).L’efavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 h et si la dose d’efavirenz est diminuée de 50% soit à 300 mg une fois par jour.Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’efavirenz doit être rétablie.La durée du traitement dépend des résultats cliniques et mycologiques observés chez le patient.Utilisation chez les personnes âgéesAucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.Utilisation chez les insuffisants rénauxLa pharmacocinétique du voriconazole administré par la voie orale n’est pas modifiée en cas d’insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.Utilisation chez les insuffisants hépatiquesAucune adaptation de la posologie n’est nécessaire pour les patients présentant une lésion hépatique aiguë se manifestant par des valeurs élevées lors du test de la fonction hépatique (ALAT, ASAT) (mais une surveillance continue des tests de la fonction hépatique est recommandée afin de détecter de nouvelles élévations).Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par VFEND, il est recommandé d'utiliser les doses de charge indiquées dans le tableau ci-dessus et de diminuer de moitié la dose d’entretien.VFEND n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).VFEND a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l’ictère et doit être utilisé chez les patients insuffisants hépatiques sévères seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament.Utilisation chez l’enfantL’utilisation de VFEND chez l’enfant de moins de deux ans est déconseillée en raison de l’insuffisance de données de sécurité d’emploi et d’efficacité.La posologie du traitement d'entretien recommandée chez les enfants (de 2 à moins de 12 ans) est la suivante:Voie intraveineuse*Voie orale**Dose de chargeAucune dose de charge orale ou intraveineuse n'est recommandéeDose d’entretien7 mg/kg deux fois par jour200 mg deux fois par jour*Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 82 patients immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans**Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 47 patients immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ansL'utilisation chez les enfants de 2 à moins de 12 ans atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.Les recommandations posologiques chez l'enfant sont basées sur des études dans lesquelles VFEND, poudre pour suspension buvable, a été administré. La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique. Compte tenu de la présomption d'un temps de transit gastro-intestinal limité chez les enfants, l'absorption des comprimés peut être différente chez les enfants par rapport aux adultes. Il est par conséquent recommandé d’utiliser la forme suspension buvable chez les enfants de 2 à moins de 12 ans.Adolescents (de 12 à 16 ans) : utiliser les mêmes posologies que chez les adultes.
Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.L’administration concomitante de VFEND et des substrats du CYP3A4, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine, est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.L’administration concomitante de VFEND et de rifampicine, de carbamazépine ou de phénobarbital est contre-indiquée, car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole.L’administration concomitante de VFEND et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose.L’administration concomitante de VFEND et d’alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme.L’administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée, car le voriconazole est susceptible d’augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus.L'administration concomitante de voriconazole et de millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée.
Special Precautions
Hypersensibilité: Il convient d’être prudent en cas d’administration de VFEND chez des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres azolés.Système cardiovasculaire :Quelques azolés, dont le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’hypokaliémie et la prise de traitements concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro-arythmogènes, telles queallongement du QT congénital ou acquiscardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisance cardiaquebradycardie sinusaleprésence d’arythmie symptomatiquetraitement associé connu pour allonger l’intervalle QTLes perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole. Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’intervalle QT de doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalière usuelle Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative.Toxicité hépatique: Au cours des essais cliniques, des cas peu fréquents de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par VFEND (comprenant hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients ne présentant pas d’autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement.Surveillance de la fonction hépatique : Chez les patients commençant un traitement par le voriconazole et les patients dont les tests de la fonction hépatique deviennent anormaux sous VFEND, une surveillance systématique doit être mise en place afin d’éviter une aggravation des problèmes hépatiques. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et de la bilirubine). L’arrêt du traitement doit être envisagé en cas de symptômes et signes cliniques compatibles avec une hépatopathie. La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.Evénements indésirables visuels : Des cas d’événements indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un oedème papillaire.Evénements indésirables rénaux : Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients sévères traités par VFEND. Les patients sous voriconazole peuvent être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et présenter des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale.Surveillance de la fonction rénale : Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.Surveillance de la fonction pancréatique :Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par Vfend. La surveillance de l’amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.Réactions cutanées : A de rares occasions, des patients ont développé des réactions cutanées exfoliatives, tel que le syndrome de Stevens-Johnson, lors d’un traitement par VFEND. En cas d’éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et si les lésions progressent, le traitement par VFEND doit être interrompu.En outre, VFEND a été associé à des réactions cutanées de photosensibilité en particulier durant les traitements au long cours. Les patients doivent être informés d’éviter toute exposition au soleil durant le traitement.Utilisation en pédiatrie: La sécurité d’emploi et l’efficacité ne sont pas établies chez les enfants de moins de deux ans (voir aussi rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.Phénytoïne (substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450): Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.Rifabutine (inducteur du CYP450): Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des événements indésirables liés à la rifabutine (uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.Méthadone (substrat du CYP3A4). Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, est recommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l’augmentation des taux de méthadone après co-administration avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4) : Une réduction de la dose d’alfentanil et des autresopiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par ex. fentanyl et sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole. Lorsque l’alfentanil est co-administré avec le voriconazole, la demi-vie de l’alfentanil est prolongée de quatre fois, aussi une plus longue période de surveillance respiratoire peut être nécessaire.Ritonavir (inducteur puissant du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4):L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose faible (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole.Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’efavirenz , la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et celle d’efavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures.Les comprimés de VFEND contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant de rares troubles héréditaires d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose.
Interactions
Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction ont été menées chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples orales de 200 mg de voriconazole deux fois par jour jusqu’à l'obtention de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d’administration.Cette rubrique est consacrée aux effets des autres médicaments sur le voriconazole, aux effets du voriconazole sur les autres médicaments et aux interactions réciproques. Dans les deux premières sous-rubriques, les interactions sont présentées dans l’ordre suivant : contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt dans ce domaine thérapeutique.Effets des autres médicaments sur le voriconazoleLe voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs ou inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole.Rifampicine (inducteur du CYP450) : La rifampicine (600 mg une fois par jour) a réduit la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’ASCτ (aire sous la courbe de concentration plasmatique/temps entre 2 doses) du voriconazole de 93% et 96% respectivement. L’administration concomitante de voriconazole et de rifampicine est contre-indiquée.Ritonavir (puissant inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4) : L’effet de l’administration concomitante de voriconazole oral (200 mg deux fois par jour) et de ritonavir oral à dose élevée (400 mg) et à dose faible (100 mg) a été étudié dans deux études distinctes chez des volontaires sains. Des doses élevées de ritonavir (400 mg deux fois par jour) ont en moyenne diminué la Cmax et l’ASCτ , à l’état d’équilibre, du voriconazole oral de 66 % et 82 %, alors que de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ont en moyenne diminué la Cmax et l’ASCτ du voriconazole de 24 % et 39 % respectivement. L’administration de voriconazole n’a pas eu d’effet significatif sur la valeur moyenne de la Cmax et de l’ASCτ du ritonavir dans l’étude à dose élevée, bien qu’une faible diminution de la Cmax et l’ASCτ à l’état d’équilibre, du ritonavir de 25 % et 13 % en moyenne respectivement, ait été observée dans l’étude d’interaction de ritonavir à faible dose. Un patient a présenté des concentrations élevées de voriconazole dans chacune des études d’interaction de ritonavir. L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée. L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole.Carbamazépine et phénobarbital (puissants inducteurs du cytochrome P450) : Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, la carbamazépine et le phénobarbital sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de carbamazépine ou de phénobarbital est contre-indiquée.Cimétidine (inhibiteur non spécifique du CYP450 ; augmente le pH gastrique) : La cimétidine (400 mg deux fois par jour) a augmenté la Cmax et l’ASCτ du voriconazole de 18 et 23 % respectivement. Aucune adaptation posologique du voriconazole n'est nécessaire.Ranitidine (augmente le pH gastrique) : La ranitidine (150 mg deux fois par jour) n’a pas d’effet significatif sur la Cmax et l’ASCτ du voriconazole.Antibiotiques du groupe des macrolides : L’érythromycine (inhibiteur du CYP3A4 ; 1 g deux fois par jour) et l’azithromycine (500 mg une fois par jour) n’ont pas d’effets significatifs sur la Cmax et l’ASCτ du voriconazole.Millepertuis (Hypericum perforatum), inducteur du CYP450, inducteur de la glycoprotéine P:Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le millepertuis a montré un effet initial inhibiteur de courte durée suivi d’une induction du étabolisme du voriconazole.Après 15 jours de traitement par le millepertuis (300 mg trois fois par jour), l’exposition plasmatique du voriconazole après l’administration d’une dose unique de 400 mg est diminuée de 40-60%.De ce fait, l’administration concomitante de voriconazole et de millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée.Effets du voriconazole sur d’autres médicamentsLe voriconazole inhibe l’activité des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement associé connu pour allonger l’intervalle QT. L’administration concomitante est contre-indiquée lorsqu’il existe aussi un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, quinidine, cisapride, pimozide).Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide et quinidine (substrats du CYP3A4) : Bien qu’elle n’ait pas été étudiée, la co-administration de voriconazole et de terfénadine, d’astémizole, de cisapride, de pimozide ou de quinidine est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.Sirolimus (substrat du CYP3A4) : Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ASCτ du sirolimus (dose unique de 2 mg) de 556 % et 1014 % respectivement. L’administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée.Alcaloïdes de l’ergot de seigle (substrats du CYP3A4) : Bien que n’ayant pas fait l’objet d’étude, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et d’entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de voriconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée.Ciclosporine (substrat du CYP3A4) : Chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ASCτ de la ciclosporine d’au moins 13 et 70 % respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de la ciclosporine. Une néphrotoxicité a été associée à des concentrations élevées de ciclosporine. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.éthadone (substrat du CYP3A4) : Chez les patients recevant une dose d’entretien de méthadone (32-100 mg une fois par jour) l’administration orale concomitante de voriconazole (400 mg deux fois par jour pendant un jour, puis 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours) a augmenté la Cmax et l’ASCτ de la R-Méthadone pharmacologiquement active de 31% et 47% respectivement, alors que la Cmax et l’ASCτ de l’énantiomère-S ont augmenté d’environ 65% et 103% respectivement. Lors d’une administration concomitante avec la méthadone, les concentrations plasmatiques du voriconazole étaient comparables aux taux de voriconazole (données historiques) chez des sujets sains sans traitement associé. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à une augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QT, est recommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4) : L’administration orale de voriconazole à l’état d’équilibre augmente de six fois l’ASCτd’une dose unique d’alfentanil. Une réduction de la dose d’alfentanil et des autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par ex. fentanyl et sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole.Tacrolimus (substrat du CYP3A4) : Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ASCτ (aire sous la courbe de la concentration plasmatique/temps jusqu’à la dernière mesure possible) du tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg) de 117 et 221 % respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Des concentrations augmentées de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.Anticoagulants oraux :Warfarine (substrat du CYP2C9) : L’administration concomitante de voriconazole (300 mg deux fois par jour) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93 %. Une surveillance étroite du temps de prothrombine est donc recommandée en cas de co-administration de ces deux médicaments.Autres anticoagulants oraux, p. ex. phenprocoumone, acénocoumarol (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4) : Bien que non étudié, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d’augmenter le temps de prothrombine. Si des patients sous coumarines sont traités simultanément par voriconazole, le temps de prothrombine doit être mesuré régulièrement et la posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.Sulfonylurées (substrats du CYP2C9) : Bien que n'ayant pas fait l’objet d’étude, le voriconazole est susceptible d’augmenter les taux plasmatiques des sulfonylurées (ex. tolbutamide, glipizide et glyburide) et donc de provoquer une hypoglycémie. Une surveillance étroite de la glycémie est donc recommandée en cas de co-administration.Statines (substrats du CYP3A4) : Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazole inhibe le métabolisme de la lovastatine in vitro (microsomes hépatiques humains). Par conséquent, le voriconazole pourrait augmenter les taux plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4. Une adaptation posologique de la statine doit être envisagée en cas de co-administration. De fortes concentrations de statines ont été associées à une rhabdomyolyse.Benzodiazépines (substrats du CYP3A4) : Bien que ce point n’ait pas fait l’objet d’études cliniques le voriconazole inhibe le métabolisme du midazolam in vitro (microsomes hépatiques humains). Par conséquent, le voriconazole est susceptible d’augmenter les taux plasmatiques des benzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 (midazolam et triazolam) et d’induire une action sédative prolongée. Une adaptation posologique des benzodiazépines doit être envisagée en cas de co-administration.Alcaloïdes de la pervenche (substrats du CYP3A4) : Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces alcaloïdes (vincristine et vinblastine) et provoquer une neurotoxicité.Prednisolone (substrat du CYP3A4) : Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ASCτ de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11 et 34 %, respectivement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.Digoxine (transport médié par la P-glycoprotéine) : Le voriconazole n’a pas eu d’effets significatifs sur la Cmax et l’ASCτ de la digoxine (0,25 mg une fois par jour).Acide mycophénolique (substrat de l’UDP-glucuronyl transférase) : Le voriconazole n’a eu aucun effet sur la Cmax et l’ASCτ de l’acide mycophénolique (dose unique de 1g).Anti-Inflammatoires Non-Steroidiens (substrats du CYP2C9): Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de l’ibuprofène (400 mg en dose unique) de 20% et 100%, respectivement. Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ASC du diclofenac (50 mg en dose unique) de 114% et 78%, respectivement. Un suivi régulier des effets indésirables et de la toxicité liés à l’administration des AINS est recommandé. Un ajustement de la dose d’AINS peut être nécessaire.Interactions réciproquesPhénytoïne (substrat du CYP2C9 et puissant inducteur du CYP450) : L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.La phénytoïne (300 mg une fois par jour) diminue la Cmax et l’ASCτ du voriconazole de 49 et 69 % respectivement. Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ASCτ de la phénytoïne (300 mg une fois par jour) de 67 et 81% respectivement. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas de coadministration de voriconazole et de phénytoïne.La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg IV deux fois par jour, ou de 200 à 400 mg pour la voie orale, deux fois par jour (de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg). Voir rubrique 4.2.Rifabutine (inducteur du CYP450) : l’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.La rifabutine (300 mg une fois par jour) a entraîné une diminution de la Cmax et de l’ASCτ du voriconazole administré à une dose de 200 mg deux fois par jour de 69 et 78 % respectivement. Lors de l’administration concomitante de rifabutine, la Cmax et l’ASCτ du voriconazole (350 mg deux fois par jour) étaient de 96 et 68% respectivement comparé à celles du voriconazole administré seul à une dose de 200 mg deux fois par jour. Le voriconazole (400 mg deux fois par jour) augmentait la Cmax et l’ASCτ de la rifabutine de 104 et 87 % respectivement, comparé à celles du voriconazole administré seul à une dose de 200 mg deux fois par jour. Le voriconazole à une dose de 400 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASCτ de la rifabutine de 195 et 331 % respectivement.Si l’administration concomitante de rifabutine avec le voriconazole est justifiée, alors la dose d’entretien de voriconazole pourra être augmentée à 5mg/kg IV deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg per os deux fois par jour (100 mg à 200 mg per os deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2). Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des événements indésirables liés à la rifabutine (uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4) : L’oméprazole (40 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax et l’ASCτ du voriconazole de 15 et 41 % respectivement. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n’est recommandée. Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ASCτ de l’oméprazole de 116 et 280 % respectivement. Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l’oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’oméprazole. Le métabolisme d’autres inhibiteurs de la pompe à protons substrats du CYP 2C19, pourrait également être inhibé par le voriconazole.Contraceptifs oraux : l’administration concomitante du voriconazole et d’un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d’éthinylestradiol; une prise par jour) chez des sujets sains de sexe féminin, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASCτ de l’éthinylestradiol (de 36% et 61% respectivement) et de noréthistérone (de 15% et 53% respectivement).La Cmax et l’ASCτ de voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%. Les taux de voriconazole devraient revenir à des taux standards pendant les 7 jours d’arrêt du contraceptif oral. Comme le ratio entre la noréthistérone et l’éthinylestradiol est resté similaire au cours de l’interaction avec le voriconazole, l’activité contraceptive ne devrait probablement pas être modifiée. Bien qu’aucune augmentation de l’incidence des événements indésirables hormonaux n’ait été observée lors de l’étude d'interactions médicamenteuses, des taux plus élevés d’estrogènes et de progestatifs pourraient notamment entraîner des nausées et des troubles menstruels.Les contraceptifs oraux contenant des doses autres que 1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d’éthinylestradiol n’ont pas été étudiés.Agents antirétroviraux :Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4) : L’indinavir (800 mg trois fois par jour) n’a pas eu d’effets significatifs sur la Cmax, la Cmin et l’ASCτ du voriconazole. Le voriconazole n’a pas eu d’effets significatifs sur la Cmax et l’ASCτ de l’indinavir (800 mg trois fois par jour).Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (inhibiteurs du CYP3A4) : Des études in vitro suggèrent que le voriconazole pourrait inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. saquinavir, amprenavir et nelfinavir). Des études in vitro ont également montré que le métabolisme du voriconazole pourrait être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH. Cependant, les résultats de l’administration du voriconazole avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH ne peuvent être extrapolés à l’homme à partir d’études in vitro uniquement. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d’efficacité en cas d’administration concomitante de voriconazole et d’inhibiteurs de la protéase du VIH.Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase reverse) (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4) : L’administration concomitante d’efavirenz et de voriconazole aux doses habituelles est contre-indiquée. L’efavirenz (400 mg par jour par voie orale) a diminué la Cmax et l’ASCτ , à l’état d’équilibre, du voriconazole en moyenne de 61 % et 77 % respectivement chez des sujets sains. Dans la même étude, à l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques du voriconazole ont augmenté les concentrations à l’état d’équilibre de l’efavirenz, la Cmax et l’ASCτ , en moyenne de 38 % et 44% respectivement chez les sujets sains.Dans une étude séparée chez des volontaires sains, l’administration de voriconazole à la dose de 300 mg deux fois par jour, associée à une faible dose d’efavirenz (300 mg une fois par jour) n’a pas conduit à une exposition suffisante en voriconazole Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 400 mg de voriconazole deux fois par jour et de 300 mg d'efavirenz une fois par jour par voie orale, a diminué l'ASCt du voriconazole de 7% et a augmenté la Cmax de 23%, comparativement à l’administration de 200 mg de voriconazole seul deux fois par jour.. L'administration concomitante a augmenté l'ASCt de l'efavirenz de 17% et la Cmax était équivalente, comparée à l’administration de 600 mg d’efavirenz seul une fois par jour. Ces différences n’ont pas été considérées comme cliniquement significativesLors de l'administration concomitante du voriconazole et de l'efavirenz, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'efavirenz doit être diminuée de 50 % soit 300 mg une fois par jour.Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’efavirenz doit être rétablie.Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse (NNRTI) (substrats du CYP3A4 ; inducteurs ou inhibiteurs du CYP450) : Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par la delavirdine. Bien que ce point n’ait pas été étudié, il se pourrait que le métabolisme du voriconazole soit modifié par la névirapine. Une étude in vivo a montré que voriconazole inhibe le métabolisme de l’efavirenz. Le voriconazole pourrait aussi inhiber le métabolisme des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse autres que l’efavirenz. Les patients doivent être étroitement surveillés en cas d’administration simultanée d’un médicament de cette classe et de voriconazole afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d’efficacité. Un ajustement des doses est nécessaire lors de la co-administration du voriconazole et de l’efavirenz.
Adverse Reactions
Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu’à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul cas de photophobie d’une durée de 10 minutes a été signalé.Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. En cas de surdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l’organisme.
Manufacturer
Pfizer Limited
Updated
14 July 2009
