Drug Description
Chaque comprimé pelliculé contient 700 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique (équivalent à environ 600 mg d’amprénavir).

Presentation
Comprimé pelliculé.Comprimé pelliculé de couleur rose, de forme oblongue, biconvexe, gravé “ GXLL7 ” sur une face.

Indications
Telzir associé à de faibles doses de ritonavir et à d’autres antirétroviraux est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus, infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine de Type 1 (VIH-1).Chez les adultes modérément prétraités par antirétroviraux, Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n’a pas été aussi efficace que l'association lopinavir / ritonavir. Aucune étude comparative n'a été réalisée chez les enfants et les adolescents.L'utilisation de Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients lourdement prétraités.Chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), le choix de Telzir devra prendre en compte les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs.

Adult Dosage
Telzir ne doit être administré qu'avec de faibles doses de ritonavir (pour potentialiser la pharmacocinétique de l'amprénavir) et en association à d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit par conséquent être consulté préalablement à toute initiation de traitement par Telzir.Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.Le fosamprénavir est une pro-drogue de l'amprénavir et ne doit pas être administré avec d'autres médicaments contenant de l'amprénavir.Tous les patients devront être informés de l’importance de bien respecter le schéma posologique recommandé.Il convient d'être prudent si les doses recommandées de Telzir et de ritonavir décrites ci-dessous sont dépassées.Telzir comprimé est administré par voie orale. Telzir comprimé peut être pris au cours ou en dehors des repas.Telzir est également disponible sous forme de suspension buvable pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimés, et pour les enfants pesant moins de 39 kg (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Telzir suspension buvable).AdultesLa posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour.Enfants à partir de 6 ansLa posologie recommandée chez l’adulte, à savoir un comprimé de Telzir à 700 mg deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, peut être utilisée chez les enfants pesant au moins 39 kg et capables d’avaler des comprimés.Pour les enfants pesant moins de 39 kg, Telzir suspension buvable est recommandée pour un ajustement précis de la posologie chez l’enfant en fonction du poids corporel (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Telzir suspension buvable).Enfants âgés de moins de 6 ans : L’utilisation de Telzir associé au ritonavir n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans en raison d’un manque de données concernant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et la réponse antivirale.Sujets âgés (> 65 ans)La pharmacocinétique du fosamprénavir n’a pas été étudiée dans cette population de patients. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite dans cette population.Insuffisant rénalAucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale.Insuffisant hépatiqueChez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), la posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour.Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), la posologie recommandée est de 450 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour. Cette posologie ne pouvant être obtenue avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir devra être utilisée chez ces patients.Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-15), le fosamprénavir doit être utilisé avec précaution, à une dose réduite de 300 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour. Cette posologie ne pouvant être obtenue avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir doit être utilisée chez ces patients.Malgré l'ajustement de la posologie chez les patients adultes, certains patients ayant une insuffisance hépatique peuvent présenter des concentrations plasmatiques d'amprénavir et/ou de ritonavir plus élevées ou plus basses que celles attendues chez des patients ayant une fonction hépatique normale, en raison de la plus grande variabilité inter-individuelle; une surveillance étroite de la tolérance et de la réponse virologique est par conséquent requise.Aucune recommandation posologique ne peut être établie chez les enfants et les adolescents ayant une insuffisance hépatique, aucune étude n'ayant été réalisée dans ces groupes d'âge.

Contra Indications
Hypersensibilité au fosamprénavir, à l’amprénavir, au ritonavir, ou à l’un des excipients.Telzir ne doit pas être co-administré avec des médicaments substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ayant un index thérapeutique étroit, par exemple : amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quinidine, terfénadine, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale,, triazolam administré par voie orale.Telzir associé au ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et fortement dépendants du métabolisme du cytochrome CYP2D6, par exemple : flécaïnide et propafénone.L’administration concomitante de rifampicine avec Telzir associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée.Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées au cours d’un traitement par Telzir, en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité clinique de l’amprénavir.

Special Precautions
Les patients doivent être informés que le traitement par Telzir, comme les autres traitements antirétroviraux actuels, n’éradique pas le VIH. La survenue d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible. Les traitements antirétroviraux disponibles, y compris Telzir n’ont pas démontré leur capacité à prévenir la transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine du VIH. Les précautions appropriées doivent être maintenues.Le fosamprénavir contient un radical sulfamide. La possibilité de réaction de sensibilité croisée entre les médicaments de la classe des sulfamides et le fosamprénavir est inconnue. Au cours des études pivotales réalisées avec Telzir chez les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir, il n’a pas été démontré d’augmentation du risque d’éruptions cutanées chez des patients ayant des antécédents d’allergie aux sulfamides, comparés à ceux qui ne présentaient pas d’allergie aux sulfamides. Par conséquent, Telzir devra être administré avec prudence chez les patients ayant une allergie connue aux sulfamides.L’administration concomitante de Telzir 700 mg deux fois par jour, et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n’a pas été cliniquement évaluée. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité d'emploi de cette association et n’est donc pas recommandée.Atteinte hépatiqueTelzir associé au ritonavir devra être utilisé avec prudence et à doses réduites chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter les Résumés des Caractéristiques de ces médicaments.Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l’interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.Interactions médicamenteusesL'administration concomitante de Telzir et d'halofantrine ou de lidocaïne (par voie systémique) n'est pas recommandée.L'administration concomitante de Telzir et d'inhibiteurs de phosphodiésterase 5 (PDE5) (ex : sildénafil et vardénafil) n'est pas recommandée.L'administration concomitante de Telzir et de simvastatine ou de lovastatine n’est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse.Une diminution de la posologie de rifabutine d’au moins 75 % est recommandée en cas de co-administration avec Telzir et ritonavir. Une diminution supplémentaire peut s’avérer nécessaire.En raison d'un risque potentiel plus élevé d'augmentations du taux des transaminases hépatiques et de modification des taux hormonaux en cas de co-administration de fosamprénavir, de ritonavir et de contraceptifs oraux, il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes de contraception non hormonales.Aucune donnée n'est disponible concernant la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir avec les oestrogènes et/ou les progestatifs utilisés comme traitements hormonaux substitutifs. L'efficacité et la tolérance de ces traitements en cas de co-administration avec le fosamprénavir et le ritonavir n'ont pas été établies.Les agents anti-convulsivants (carbamazépine, phénobarbital) devront être utilisés avec prudence. L'efficacité de Telzir peut être diminuée du fait d'une diminution des concentrations plasmatiques d'amprénavir chez les patients prenant conjointement ces médicaments.Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des médicaments immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, rapamycine) en cas de co-administration avec Telzir.Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques (ex : désipramine et nortriptyline) en cas de co-administration avec Telzir.Un contrôle renforcé de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandé en cas d'administration de Telzir avec la warfarine ou d’autres anti-coagulants oraux.L'utilisation concomitante de Telzir/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne.Eruptions / réactions cutanéesLa plupart des patients ayant une éruption cutanée légère ou modérée peuvent poursuivre leur traitement par Telzir. Un traitement antihistaminique approprié (ex : dichlorhydrate de cétirizine) peut diminuer l’intensité du prurit et accélérer la résolution de l’éruption cutanée. Des réactions cutanées sévères et mettant en jeu le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées chez moins de 1 % des patients inclus dans le programme de développement clinique. Telzir doit être arrêté définitivement en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse.Patients hémophilesDes cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, l’administration de Facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le re-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.HyperglycémieDes cas de survenue de diabète sucré, d’hyperglycémie ou d’aggravation de diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients traités par des antirétroviraux comprenant des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, l’hyperglycémie a été sévère et associée, dans certains cas, à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées ayant nécessité parfois, un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.LipodystrophieLes traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages, effectués à jeun, des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée.Syndrome de Restauration ImmunitaireChez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.OstéonécroseL’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions
Lors de la co-administration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d’interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4. Aussi, il est nécessaire de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ritonavir avant d’instaurer un traitement par Telzir et ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase.De plus, l’amprénavir (métabolite actif du fosamprénavir) et le ritonavir, sont tous deux principalement métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, tous les médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l’activité du cytochrome CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l’amprénavir et du ritonavir. De la même façon, l’administration de fosamprénavir avec le ritonavir peut également modifier les paramètres pharmacocinétiques d’autres substances actives qui suivent cette même voie métabolique.Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.Associations contre-indiquéesSubstrats du CYP3A4 avec index thérapeutique étroitTelzir ne doit pas être administré simultanément avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et contenant des substances actives substrats du cytochrome P450-3A4 (CYP3A4). Leur administration concomitante peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces substances actives, induisant ainsi une augmentation de leur concentration plasmatique et un risque de survenue d'effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital comme : arythmie cardiaque (ex : amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine) ou vasoconstriction périphérique ou ischémie (ex : ergotamine, dihydroergotamine).Substrats du CYP2D6 avec index thérapeutique étroitTelzir en association avec le ritonavir ne doit pas être co-administré avec les médicaments contenant des substances actives fortement dépendantes du métabolisme du CYP2D6 et pour lesquels une élévation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent la flécaïnide et la propafénone.RifampicineLa rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Il a été montré qu’elle est responsable d’une diminution de 82% de l’ASC (Aire Sous la Courbe) de l’amprénavir, ce qui peut conduire à un échec virologique et au développement de résistances. Lors de tentatives d’augmentation de la dose d’autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir visant à compenser cette diminution de l’ASC de l’amprénavir, une fréquence élevée d’altérations de la fonction hépatique a été observée. L’administration concomitante de rifampicine et de Telzir associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée.Millepertuis (Hypericum perforatum)L’administration concomitante d'amprénavir et de ritonavir avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique d’amprénavir et de ritonavir. Ceci est dû à l’effet inducteur du millepertuis sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées en association avec Telzir et ritonavir. Chez les patients prenant déjà du millepertuis, les taux d’amprénavir et de ritonavir, et si possible la charge virale, devront être vérifiés, et le traitement par le millepertuis arrêté. Les concentrations d’amprénavir et de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister au minimum deux semaines après l’arrêt du millepertuis.Autres associationsMédicaments antirétrovirauxInhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)Efavirenz : Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée lors de la co-administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour avec l'éfavirenz (600 mg une fois par jour).Névirapine : Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée lors de la co-administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour avec la névirapine (200 mg deux fois par jour). Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)L'amprénavir administré sans ritonavir a fait l'objet d'études d'interaction avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine. Sur la base des données issues de ces études et en raison du faible impact attendu du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI, il est peu probable que la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir avec ces médicaments altère significativement l'imprégnation aux substances actives co-administrées.Didanosine comprimé à croquer : Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée après administration concomitante de fosamprénavir et de didanosine. Il est peu probable que l'augmentation du pH de l'estomac due à la présence d’un anti-acide dans la composition de la didanosine entraîne des interactions cliniquement significatives. Par conséquent, en cas d'administration concomitante de fosamprénavir et de didanosine, il n'apparaît pas nécessaire de procéder, ni à une administration séparée, ni à un ajustement de posologie de ces médicaments (cf. paragraphe : anti-acides). Aucune interaction significative n'est attendue en cas d'administration de didanosine sous forme de gélule gastro-résistante.Ténofovir : La co-administration de fosamprénavir / ritonavir et de ténofovir ne peut, à ce stade, faire l'objet de recommandation.Inhibiteurs de protéase (IP)Lopinavir / ritonavir : La co-administration de doses standards de lopinavir/ritonavir et de fosamprénavir entraîne une diminution significative des concentrations d'amprénavir. La co-administration de doses supérieures de fosamprénavir (1400 mg deux fois par jour) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg deux fois par jour), chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et une élévation des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir.Par conséquent, l'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.Aucune étude d'interaction n'a été réalisée après administration concomitante de fosamprénavir / ritonavir avec les inhibiteurs de protéase suivants : indinavir, saquinavir, nelfinavir et atazanavir.Antibiotiques / AntifongiquesClarithromycine : En cas de co-administration de clarithromycine et de l'association Telzir / ritonavir chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie de clarithromycine doit être envisagée car une augmentation modérée des concentrations de clarithromycine est prévisible.Autres associationsMédicaments antirétrovirauxInhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)Efavirenz : Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée lors de la co-administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour avec l'éfavirenz (600 mg une fois par jour).Névirapine : Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée lors de la co-administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour avec la névirapine (200 mg deux fois par jour).Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)L'amprénavir administré sans ritonavir a fait l'objet d'études d'interaction avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine. Sur la base des données issues de ces études et en raison du faible impact attendu du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI, il est peu probable que la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir avec ces médicaments altère significativement l'imprégnation aux substances actives co-administrées.Didanosine comprimé à croquer : Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée après administration concomitante de fosamprénavir et de didanosine. Il est peu probable que l'augmentation du pH de l'estomac due à la présence d’un anti-acide dans la composition de la didanosine entraîne des interactions cliniquement significatives. Par conséquent, en cas d'administration concomitante de fosamprénavir et de didanosine, il n'apparaît pas nécessaire de procéder, ni à une administration séparée, ni à un ajustement de posologie de ces médicaments (cf. paragraphe : anti-acides). Aucune interaction significative n'est attendue en cas d'administration de didanosine sous forme de gélule gastro-résistante.Ténofovir : La co-administration de fosamprénavir / ritonavir et de ténofovir ne peut, à ce stade, faire l'objet de recommandation.Inhibiteurs de protéase (IP)Lopinavir / ritonavir : La co-administration de doses standards de lopinavir/ritonavir et de fosamprénavir entraîne une diminution significative des concentrations d'amprénavir. La co-administration de doses supérieures de fosamprénavir (1400 mg deux fois par jour) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg deux fois par jour), chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et une élévation des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir.Par conséquent, l'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.Aucune étude d'interaction n'a été réalisée après administration concomitante de fosamprénavir / ritonavir avec les inhibiteurs de protéase suivants : indinavir, saquinavir, nelfinavir et atazanavir.Antibiotiques / AntifongiquesClarithromycine : En cas de co-administration de clarithromycine et de l'association Telzir / ritonavir chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie de clarithromycine doit être envisagée car une augmentation modérée des concentrations de clarithromycine est prévisible.

Adverse Reactions
La sécurité d'emploi du fosamprénavir a été étudiée chez 755 patients adultes au cours d’essais cliniques contrôlés de Phase II et III. Deux études pivotales de Phase III ont permis d'établir le profil de sécurité d'emploi du fosamprénavir associé à de faibles doses de ritonavir :APV30002 (n = 322) réalisée chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et recevant 1400 mg de fosamprénavir une fois par jour en association avec 200 mg de ritonavir, dans le cadre d'une trithérapie incluant abacavir et lamivudine.APV30003 réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et recevant fosamprénavir en association avec de faibles doses de ritonavir, soit en une prise par jour (1400 mg / 200 mg) (n = 106), soit en deux prises par jour (700 mg / 100 mg) (n = 106), en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse actifs (INTI).Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 5% des sujets adultes traités) sont des effets gastro-intestinaux (nausées, diarrhées, douleurs abdominales et vomissements) et des céphalées. La plupart des effets indésirables liés à l’association fosamprenavir/ritonavir sont d’intensité légère à modérée; ils apparaissent en début de traitement et sont rarement limitants pour le traitement.Le profil de sécurité d'emploi a été similaire dans toutes les études réalisées chez l'adulte, qu'il s'agisse des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux (APV30002) ou des patients prétraités par inhibiteurs de protéase (posologie en deux prises par jour, APV30003).Les effets indésirables sont listés par système classe organe MedDRA et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).Les catégories de fréquence pour les effets suivants ont été calculées sur la base des études cliniques et des données de post commercialisation.La plupart des effets indésirables ci-dessous ont été rapportés lors de deux grandes études cliniques réalisées chez l’adulte, dans lesquelles les effets indésirables observés étaient d'intensité au moins modérée (grade 2 ou plus) survenant chez au moins 1 % des patients et rapportés par les investigateurs comme étant imputables aux médicaments utilisés dans le cadre des essais.Classe organeEffet indésirableFréquenceAffections du système nerveuxCéphalées, sensations vertigineuses, paresthésie oraleFréquentAffections gastro-intestinalesDiarrhéeSelles molles, nausées, vomissements, douleurs abdominalesTrès FréquentAffections de la peau et du tissu sous-cutanéSyndrome de Stevens JohnsonAngioedèmeEruption cutanée (voir le texte ci-dessous « éruptions/réactions cutanées »)Rare Peu fréquentFréquentTroubles généraux et anomalies au site d'administrationFatigueFréquentInvestigationsAlanine aminotransférase augmentéeAspartate aminotransférase augmentéeLipase augmentéeTriglycéridémie augmentéeCholéstérolémie augmentéeFréquentFréquentFréquentTrès fréquentPeu fréquentEnfants et adolescents : le profil de sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescents est basé sur les données cliniques de deux études (APV29005 et APV20003) dans lesquelles 126 patients infectés par le virus du VIH-1, âgés de 2 à 18 ans ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir et associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. 70 % des sujets ont été exposés au traitement pendant plus de 48 semaines.Globalement, le profil de sécurité d’emploi chez ces 126 enfants et adolescents était similaire à celui observé dans la population adulte. Les effets indésirables liés au traitement étaient plus fréquents dans l’étude APV20003 (55 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en une prise par jour comparé à l’étude APV29005 (39 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en deux prises par jour.Eruptions / réactions cutanées : Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou sans prurit, peuvent survenir pendant le traitement. Elles disparaissent généralement spontanément sans qu’il soit nécessaire d’arrêter le traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir.Les cas d’éruptions cutanées d’intensité sévère ou pouvant menacer le pronostic vital (y compris le syndrome de Stevens-Johnson) sont rares. L’association fosamprénavir / ritonavir doit être définitivement arrêtée en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité légère à modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse.Anomalies biologiques : Des anomalies biologiques (grade 3 ou 4), potentiellement liées au traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir et rapportées chez ≥ 1 % des patients adultes, ont comporté : augmentation des ALAT (Fréquent), des ASAT (Fréquent), de la lipase sérique (Fréquent) et des triglycérides (Très fréquent). Des élévations du cholestérol total (grade 3 ou 4) ont été observées chez moins de 1 % des patients adultes (APV30002 : < 1 % ; APV30003 : 0 %).Lipodystrophie : Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervicale (bosse de bison) – .Anomalies métaboliques : Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que : hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.Hyperglycémie : Des cas de survenue de diabète sucré, d’hyperglycémie ou d’aggravation de diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs de protéase.Rhabdomyolyse : Une élévation des CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, des rhabdomyolyses, ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.Patients hémophiles : Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été signalés chez des patients hémophiles traités par inhibiteurs de protéase.Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire.Ostéonécrose : Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue.

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Glaxo Group Limited

Updated
21 September 2009