Drug Class Description
llamados nucleótidos inhibidores de transcriptasa

Generic Name
tenofovir disoproxil (en forma de fumarato)

Drug Description
Comprimido con cubierta pelicular. Comprimidos con cubierta pelicular de color azul claro, en forma de almendra, marcados en una de las caras con “GILEAD” y “4331” y en la otra con “300”.

Presentation
Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato ó 136 mg de tenofovir.

Indications
Viread está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de adultos mayores de 18 años infectados por el VIH-1. El beneficio de Viread se ha demostrado en base a los resultados de un estudio con pacientes naive en tratamiento, incluyendo pacientes con una carga viral alta (> 100.000 copias/ml) y de estudios en los cuales Viread se añadió al tratamiento base estable, (principalmente terapia triple) en pacientes previamente tratados con fármacos antirretrovirales que experimentaron fallo virológico temprano (< 10.000 copias/ml, teniendo la mayoría de los pacientes < 5.000 copias/ml). La elección de Viread como tratamiento antirretroviral en pacientes pretratados debe basarse en la prueba de resistencia viral del paciente y/o el historial de tratamiento de los pacientes.

Adult Dosage
El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Adultos: La dosis recomendada es de 245 mg (un comprimido), administrado una vez al día por vía oral, acompañado de alimentos. En circunstancias excepcionales, en pacientes que tienen una especial dificultad para tragar, se puede administrar Viread deshaciendo el comprimido en al menos 100 ml de agua, zumo de naranja o zumo de uva. Insuficiencia renal: Tenofovir se elimina por excreción renal y la exposición a tenofovir aumenta en pacientes con insuficiencia renal. Es necesario un ajuste de dosis en todos los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, tal como se detalla en la tabla. Las modificaciones del intervalo de dosis propuestas están basadas en un número limitado de datos y pueden no ser las óptimas. La seguridad y eficacia de estas pautas para el ajuste del intervalo de dosis no han sido clínicamente eva luadas. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada en estos pacientes (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Aclaramiento de creatinina (ml/min)* pacientes en hemodiálisis 30-49 10-29 Intervalo recomendado para 245mg Cada 48 horas Cada 72 a 96 horas Cada 7 días después de una sesión completa de hemodiálisis** *calculado usando el peso ideal (no graso)**Generalmente, una dosis semanal asumiendo que se realizan 3 sesiones de hemodiálisis por semana de aproximadamente 4 horas de duración o después de 12 horas acumulativas de hemodiálisis. No fue posible establecer recomendaciones de dosis para pacientes que no están en hemodiálisis con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min.Alteración hepática: No se necesita un ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Child Dosage
Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Viread en pacientes menores de 18 años (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). No debe administrarse Viread a niños o adolescentes hasta que no se disponga de más datos que describan la seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes menores de 18 años.

Elderly Dosage
Ancianos: No hay datos disponibles en base a los cuales hacer una recomendación de la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Contra Indications
Hipersensibilidad conocida a tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, o a alguno de los excipientes.

Special Precautions
Tenofovir disoproxil fumarato no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años. Tenofovir se elimina principalmente por el riñón. La exposición a tenofovir puede verse incrementada significativamente en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) recibiendo dosis diarias de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato). Por lo tanto, se necesita un ajuste del intervalo de dosis en todos los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min. En los pacientes con insuficiencia renal previa deben monitorizarse cuidadosamente los signos de toxicidad, como el deterioro de la función renal, así como los cambios en la carga viral, una vez se ha comenzado a administrar Viread durante intervalos prolongados. La seguridad y eficacia de Viread en pacientes con insuficiencia renal no han sido establecidas. Se ha descrito insuficiencia renal, que puede incluir hipofosfatemia, con el uso de tenofovir disoproxil fumarato (ver Reacciones adversas). Se recomienda la monitorización de la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) antes del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato, cada cuatro semanas durante el primer año, y después cada tres meses. En pacientes con riesgo, o historia de disfunción renal, y en pacientes con insuficiencia renal, se debería considerar monitorizar la función renal con mayor frecuencia. La eva luación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio y glucosa en orina (ver Reacciones adversas tubulopatía proximal) y ajustarse el intervalo de dosis de Viread si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min (ver 4.2). Debería considerarse también la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato en pacientes con una disminución del aclaramiento de creatinina de < 50 ml/min o disminución del fosfato sérico de < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Tenofovir disoproxil fumarato no se ha eva luado en pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos (p. ej. aminoglicósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina ,vancomicina, cidofovir o interleucina-2). Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato con el uso concomitante o reciente de fármacos nefrotóxicos. Si el uso concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y fármacos nefrotóxicos es inevitable, ha de controlarse semanalmente la función renal. Tenofovir disoproxil fumarato no se ha eva luado clínicamente en pacientes que reciben medicamentos que se eliminan por el mismo transportador renal, transportador de aniones orgánicos humanos 1 (TAOh 1) (p. ej., adefovir dipivoxil; cidofovir, un conocido medicamento nefrotóxico). Este transportador renal (TAOh 1) podría ser responsable de la secreción tubular y en parte de la eliminación renal de tenofovir, adefovir y cidofovir. Por lo tanto, la farmacocinética de estos medicamentos podría modificarse en caso de ser coadministrados. En voluntarios sanos, con respecto a la farmacocinética, una única dosis de adefovir dipivoxil administrada con tenofovir disoproxil fumarato no dio lugar a una interacción fármaco-fármaco significativa. Sin embargo se desconoce la seguridad clínica, incluyendo los potenciales efectos renales de la co-administración de adefovir dipivoxil y tenofovir disoproxil fumarato. A menos que sea absolutamente necesario, no se recomienda el uso concomitante de ambos medicamentos, pero en caso de que tal uso sea inevitable se deberá controlar la función renal semanalmente (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). En un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó una pequeña disminución en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la densidad mineral ósea de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fue significativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas. Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada. Debe evitarse la administración de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes pretratados infectados con cepas portadoras de la mutación K65RTenofovir disoproxil fumarato no ha sido estudiado en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes ancianos son más propensos a padecer una insuficiencia renal, por lo cual se recomienda extremar la precaución a la hora de tratar pacientes ancianos con tenofovir disoproxil fumarato. Enfermedad hepática: Tenofovir y tenofovir disoproxil fumarato no son metabolizados por enzimas hepáticas. Se ha realizado un estudio farmacocinético en pacientes no infectados por el VIH, con varios grados de daño hepático. No se ha observado ninguna alteración farmacocinética significativa en estos pacientes. Los datos de seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato son limitados en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. Pacientes con hepatitis crónica B ó C y tratados con una terapia antirretroviral combinada tienen mayor riesgo de padecer acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente fatales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B ó C, por favor consulte también la información relevante de producto para estos medicamentos. Pacientes con disfunción hepática preexistente incluyendo hepatitis crónica activa tienen una frecuencia aumentada de anormalidades de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deberían ser monitorizados de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la función hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o discontinuación del tratamiento. Acidosis láctica: Se han notificado casos de acidosis láctica, generalmente asociada a esteatosis hepática, con el uso de análogos de nucleósidos. Los datos preclínicos y clínicos disponibles sugieren que el riesgo de acidosis láctica, un efecto clásico de los análogos nucleósidos, es bajo para tenofovir disoproxil fumarato. Sin embargo, como tenofovir estructuralmente está relacionado con los análogos de nucleósidos, el riesgo no puede ser excluido. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (nauseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, fallo hepático o fallo renal. Generalmente la acidosis láctica aparece después de pocos o varios meses de tratamiento. Se debe interrumpir el tratamiento con análogos de nucleósidos si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva, o rápidas elevaciones de los niveles de aminotransferasas. Se debe tener precaución cuando se administran análogos de nucleósidos a pacientes (sobre todo mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgos conocidos de enfermedades del hígado o esteatosis hepática (incluyendo ciertos productos medicinales y alcohol). Pueden constituir un grupo especial de riesgo los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con alfa interferón y ribavirina . Los pacientes con mayor riesgo deben ser controlados estrechamente. La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados.El examen clínico debe incluir una eva luación de signos físicos de redistribución de grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (véase Reacciones adversas). Tenofovir está estructuralmente relacionado a los análogos de nucleósidos por lo que el riesgo de lipodistrofia no puede ser excluido. Sin embargo, los datos clínicos a 144 semanas en pacientes naive indican que el riesgo de lipodistrofia fue menor con tenofovir disoproxil fumarato que con estavudina cuando fue administrado con lamivudina y efavirenz. Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH. Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe eva luar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de acontecimientos adversos relacionados con didanosina (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se han notificado casos raros de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales. Se ha probado una dosis reducida de didanosina (250 mg) para evitar una sobreexposición de didanosina en caso de administración concomitante con tenofovir disoproxil fumarato, pero esto ha sido asociado con informes sobre fallo virológico alto y de aparición de resistencias en estadios tempranos en varias combinaciones probadas. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, especialmente en pacientes con carga viral alta y con recuento de células CD4 bajo. Si esta combinación se juzga estrictamente necesaria, en los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente la eficacia y la aparición de acontecimientos adversos relacionados con didanosina. Triple terapia con análogos de nucleósidos: Se ha comunicado un alto número de fallos virológicos y de aparición de resistencias prematuras cuando se combinó tenofovir disoproxil fumarato con lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina administrados como un régimen único diario. Se advertirá a los pacientes que no se ha demostrado que las terapias antirretrovirales, incluida la de tenofovir disoproxil fumarato, eviten el riesgo de transmisión de VIH por contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deberán seguir tomando las precauciones apropiadas.

Interactions
En base a los resultados de experimentos in vitro y a la ruta conocida de eliminación de tenofovir, el potencial de interacciones entre tenofovir y otros medicamentos, mediadas por CYP450, es escaso. Tenofovir se excreta vía renal, tanto por filtración como por secreción activa vía el transportador aniónico (TAOh 1). La administración conjunta de tenofovir disoproxil fumarato con otros medicamentos que también son secretados activamente por medio del transportador aniónico (p. ej. cidofovir) puede inducir un aumento de la concentración de tenofovir o de los medicamentos coadministrados (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Fármacos antirretrovirales concomitantes Emtricitabina, lamivudina, indinavir, y efavirenz: la coadministración con tenofovir disoproxil fumarato no dio lugar a ninguna interacción. Cuando se administraron conjuntamente tenofovir disoproxil fumarato y lopinavir/ritonavir, no se observó ningún cambio en la farmacocinética de lopinavir y ritonavir. El AUC de tenofovir aumentó aproximadamente un 30% cuando se administró con lopinavir/ritonavir. Cuando se administraron cápsulas gastrorresistentes de didanosina dos horas antes o a la vez que tenofovir disoproxil fumarato, el AUC para didanosina aumentó por término medio en un 48% y 60% respectivamente. La media de aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando se administraron comprimidos tamponados una hora antes de la toma de tenofovir. En ambos casos, los parámetros farmacocinéticos para tenofovir administrado con una comida ligera no cambiaron. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Cuando se administró conjuntamente tenofovir disoproxil fumarato con atazanavir, se observó un descenso en las concentraciones de atazanavir (descenso de un 25% y 40% del AUC y la Cmin respectivamente comparado con atazanavir 400 mg). Cuando se añadió ritonavir al atazanavir, el impacto negativo de tenofovir sobre la Cmin de atazanavir se redujo significativamente, mientras que el descenso del AUC fue de la misma magnitud (descenso de un 25% y 26% del AUC y la Cmin respectivamente comparado con atazanavir/ritonavir 300/100mg). La coadministración de atazanavir con ritonavir en combinación con tenofovir ha sido confirmada en un ensayo clínico. Otras interacciones No se encontró ninguna interacción farmacocinética cuando se coadministró tenofovir disoproxil fumarato, metadona, ribavirina, adefovir dipivoxil (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo) o con anticonceptivos hormonales norgestimato/etinilestradiol. Tenofovir disoproxil fumarato debe ingerirse con alimentos puesto que éstos potencian la biodisponibilidad de tenofovir.

Adverse Reactions
La eva luación de las reacciones adversas se basa en la experiencia post comercialización y en los resultados de dos ensayos en 653 pacientes, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral, tratados con tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) durante 24 semanas en combinación con otros medicamentos antirretrovirales y también en un estudio a doble ciego comparativo y controlado en el cual 600 pacientes naive recibieron tratamiento con 245 mg tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) (n = 299) o estavudina (n = 301) en combinación con lamivudina y efavirenz durante 144 semanas. Cabe esperar que aproximadamente un tercio de los pacientes experimenten reacciones adversas tras el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Estas reacciones suelen ser efectos gastrointestinales leves a moderados. Las reacciones adversas sospechosas (o como mínimo, posibles) de estar relacionadas con el tratamiento están enumeradas a continuación según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1/100, < 1/10), poco frecuentes (= 1/1000, < 1/100), raras (= 1/10.000, < 1/1000) o muy raras (< 1/10.000 incluyendo notificaciones aisladas. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuente: hipofosfatemia Raras: acidosis láctica Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuente: mareos Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: disnea Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos Frecuente: flatulencia Raras: pancreatitis Trastornos hepatobiliares: Rara: incremento de transaminasas Muy rara: hepatitis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raras: rash Trastornos renales y urinarios: Raras: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi), incremento de creatinina Muy rara: necrosis tubular aguda. Además, tras su comercialización se han comunicado casos de nefritis y de diabetes insípida de origen renal. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Muy raras: astenia Aproximadamente un 1% de los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato interrumpió el tratamiento debido a efectos gastrointestinales. La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa la intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo). En un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, los pacientes que recibieron tenofovir disoproxil fumarato mostraron una significativa menor incidencia de lipodistrofia en comparación con los pacientes que recibieron estavudina. El grupo de tenofovir disoproxil fumarato también tuvo incrementos medios significativamente menores en triglicéridos en ayunas y en colesterol total que en el grupo comparador. Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Manufacturer
Gilead Sciences