Drug Description
Ogni flaconcino contiene 0,25 mg di trabectedina.1 ml di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina.Eccipienti:Ogni flaconcino contiene 2 mg di potassio e 0,1 g di saccarosio.

Presentation
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.Polvere da bianca a biancastra.

Indications
Yondelis è indicato nel trattamento dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato dopo il fallimento della terapia con antracicline e ifosfamide o che non sono idonei a ricevere tali agenti. I dati sull'efficacia si basano soprattutto su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma.

Adult Dosage
Yondelis deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia. Il suo uso deve essere limitato agli oncologi qualificati o ad altri professionisti del settore sanitario specializzati nella somministrazione di agenti citotossici.La dose raccomandata è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea, somministrata in infusione endovenosa nell’arco di 24 ore con un intervallo di tre settimane tra un ciclo e l'altro. Si raccomanda fortemente la somministrazione mediante linea venosa centrale.Tutti i pazienti devono ricevere 20 mg di desametasone per via endovenosa 30 minuti prima di Yondelis, non solo come profilassi anti-emetica, ma anche perché sembra garantire effetti epatoprotettivi. È possibile la somministrazione di altri farmaci anti-emetici in caso di necessità.Per consentire il trattamento con Yondelis sono richiesti i seguenti criteri:- Conta assoluta dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count) ≥ 1.500/mm3- Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3- Bilirubina ≤ al limite normale superiore (ULN, Upper Limit of Normal)- Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 ULN (considerare gli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi o GGT, qualora l'eventuale innalzamento possa essere di origine ossea).- Albumina ≥ 25 g/l.- Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN- Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min- Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 ULN- Emoglobina ≥ 9 g/dlQuesti stessi criteri devono essere sempre soddisfatti ogni volta prima di ripetere il trattamento. In caso contrario, si deve ritardare il trattamento anche di 3 settimane fino alla normalizzazione dei criteri.Si deve eseguire un ulteriore monitoraggio dei parametri ematologici, bilirubina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi e CPK ogni settimana durante i primi due cicli di terapia e almeno una volta tra i trattamenti in cicli successivi.Deve essere somministrata la stessa dose per tutti i cicli di trattamento, a condizione che non venga osservata tossicità di grado 3-4 e che il paziente soddisfi i criteri per il nuovo trattamento.Aggiustamento della dose durante il trattamentoPrima di ripetere il trattamento, i pazienti devono soddisfare i requisiti definiti in precedenza. Qualora tra un ciclo e l'altro in qualsiasi momento si verificasse uno degli eventi seguenti, la dose deve essere ridotta a 1,2 mg/m2 per i cicli successivi:- Neutropenia < 500/mm3 che dura per più di 5 giorni oppure associata a febbre o infezione- Trombocitopenia < 25.000/mm3- Aumento della bilirubina > ULN e/o della fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN- Aumento delle aminotransferasi (AST o ALT) > 2,5 x ULN che non si sono ancora normalizzate dopo 21 giorni- Eventuali altre reazioni avverse di grado 3 o 4 (come nausea, vomito, affaticamento)Qualora una dose sia stata ridotta a causa di sintomi di tossicità, non si raccomanda l'aumento della dose nei cicli successivi. Se uno di questi fenomeni di tossicità riappare in uno dei cicli successivi in un paziente con evidenti benefici clinici, è possibile ridurre ulteriormente la dose a 1 mg/m2. Nel caso siano necessarie ulteriori riduzioni di dose, si deve considerare la possibilità di sospendere il trattamento.Durata del trattamentoNegli studi clinici, non sono stati fissati limiti predefiniti al numero di cicli di somministrazione. Il trattamento è continuato finchè venivano osservati benefici clinici. La trabectedina è stata somministrata per 6 o più cicli in 168 pazienti su 569 (29,5%) trattati con la dose e il programma proposto. Questo regime è stato utilizzato fino a 38 cicli. Non è stato osservato alcun sintomo di tossicità cumulativa nei pazienti trattati con cicli multipli.Popolazioni speciali di pazientiPazienti pediatriciLa sicurezza e l'efficacia della trabectedina nei pazienti pediatrici non è ancora stata stabilita, pertanto questo prodotto medicinale non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.Pazienti anzianiNon sono stati eseguiti studi specifici in pazienti anziani. Complessivamente il 20% dei 1164 pazienti nell'analisi integrata sulla sicurezza aveva più di 65 anni. In questa popolazione di pazienti non è stata riscontrata alcuna differenza rilevante nel profilo di sicurezza. Sembra che la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della trabectedina non vengano influenzati dall'età, pertanto aggiustamenti della dose basati unicamente su criteri relativi all'età non sono normalmente raccomandati.Pazienti con funzione epatica alterataNon sono stati condotti studi con il regime proposto in pazienti con disfunzione epatica, di conseguenza non sono disponibili dati per raccomandare una dose di partenza inferiore nei pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, in tali pazienti si consigliano precauzioni particolari e potrebbero essere necessarie regolazioni della dose dal momento che viene probabilmente aumentata l'esposizione sistemica, come anche il rischio di epatotossicità. I pazienti con elevati livelli di bilirubina non devono essere trattati con Yondelis.Pazienti con funzione renale alterataNon sono stati condotti studi che hanno incluso pazienti con grave insufficienza renale (clearance creatinina < 30 ml/min), pertanto Yondelis non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Considerando le caratteristiche farmacocinetiche della trabectedina, non sono richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Contra Indications
- Ipersensibilità alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli eccipienti- Infezione concomitante grave o non controllata- Allattamento al seno - Combinazione con il vaccino della febbre gialla

Special Precautions
Compromissione epaticaPer iniziare il trattamento con Yondelis, i pazienti devono soddisfare i criteri specifici relativi ai parametri di funzionalità epatica. Dal momento che l'esposizione sistemica alla trabectedina viene probabilmente aumentata in presenza di alterazioni epatiche con il conseguente aumento del rischio di epatotossicità, i pazienti con patologie del fegato clinicamente rilevanti, quali l'epatite cronica attiva, devono essere strettamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere regolata. I pazienti con bilirubina elevata non devono essere trattati con trabectedina.Compromissione renaleLa clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento. Non utilizzare la trabectedina in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.Neutropenia e trombocitopeniaNeutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 associate alla terapia con trabectedina sono state riportate molto comunemente. Si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica al basale, una volta alla settimana per i primi due cicli e quindi una volta tra i cicli. I pazienti che sviluppano febbre devono prontamente richiamare l'attenzione del medico. In tal caso, una terapia attiva di supporto deve essere iniziata immediatamente.Nausea e vomito Si deve somministrare a tutti i pazienti una profilassi anti-emetica con desametasone.Rabdomiolisi e aumenti notevoli della CPK (> 10 x ULN)Non utilizzare la trabectedina in pazienti con CPK > 2,5 ULN. La rabdomiolisi è stata riportata non comunemente, generalmente in associazione con mielotossicità, gravi anomalie dei test di funzionalità epatica e/o insufficienza renale. Pertanto, la CPK deve essere strettamente monitorata ogni qual volta un paziente manifesti eventuali sintomi di tali tossicità. In caso di rabdomiolisi, si devono stabilire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, come indicato. Sospendere il trattamento con Yondelis fino al completo recupero del paziente.Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a rabdomiolisi (ad es. statine), vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare.Anomalie dei test di funzionalità epatica (LFT, Liver Function Test)In numerosi pazienti sono stati riportati incrementi acuti reversibili di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). Yondelis non deve essere utilizzato nei pazienti con elevati livelli di bilirubina. Per i pazienti con incrementi di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l'altro potrebbe essere necessario ridurre la dose.Reazioni in sede di iniezioneSi raccomanda fortemente l'uso di un accesso venoso centrale. I pazienti potrebbero sviluppare una reazione potenzialmente grave nel sito di iniezione se la trabectedina viene somministrata attraverso una linea venosa periferica.Lo stravaso di trabectedina può provocare necrosi tissutale che richiede debridement (asportazione del tessuto necrotico). Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di trabectedina. Lo stravaso del medicinale deve essere trattato secondo la pratica standard locale.AltreEvitare la co-somministrazione di Yondelis con potenti inibitori dell'enzima CYP3A4. Qualora non fosse possibile, è necessario uno stretto monitoraggio delle tossicità e devono essere prese in considerazione riduzioni delle dosi di trabectedina.Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a epatotossicità vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di epatotossicità potrebbe aumentare.L'uso concomitante della trabectedina con la fenitoina potrebbe ridurre l'assorbimento della fenitoina stessa, portando a una esacerbazione delle convulsioni. Non si raccomanda la combinazione della trabectedina con la fenitoina o con i vaccini vivi attenuati, mentre è specificamente controindicata la combinazione con il vaccino per la febbre gialla.L’uso concomitante della trabectedina con l'alcol deve essere evitato.Gli uomini e le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento; le donne devono prolungare tali procedure nei 3 mesi successivi al trattamento e devono informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un'eventuale inizio di gravidanza, gli uomini devono prolungare tali procedure nei 5 mesi successivi al trattamento.Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino; in pratica è essenzialmente "privo di potassio".

Interactions
Effetti di altre sostanze sulla trabectedinaNon sono stati effettuati studi di interazione in vivo. Poiché la trabectedina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, la co-somministrazione di sostanze che inibiscono tale isoenzima, quali ketoconazolo, fluconazolo, ritonavir, claritromicina o aprepitant, potrebbe ridurre il metabolismo e aumentare le concentrazioni di trabectedina. Se tali combinazioni risultano necessarie, si richiede uno stretto monitoraggio delle tossicità.Ugualmente la co-somministrazione di potenti induttori di tale enzima (rifampicina, fenorbarbitale, Erba di San Giovanni o Iperico) può ridurre l'esposizione sistemica alla trabectedina.Il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento con la trabectedina a causa della epatotossicità del prodotto medicinale.Dati preclinici hanno dimostrato che la trabectedina è un substrato della P-gp. La concomitante somministrazione di inibitori della P-gp, ad es. ciclosporina e verapamil, può alterare la distribuzione e/o l'eliminazione della trabectedina. La rilevanza di questa interazione, come ad esempio la tossicità per il sistema nervoso centrale, non è stata stabilita. In tali situazioni si deve procedere con cautela.

Adverse Reactions
Esistono dati limitati sugli effetti del sovradosaggio della trabectedina. Le principali tossicità precoci sono quella a carico dell'apparato gastrointestinale, la soppressione del midollo osseo e la tossicità epatica. Attualmente non esiste un antidoto specifico disponibile per la trabectedina. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati e deve essere istituita una terapia sintomatica di supporto in caso di necessità.

Manufacturer
Pharma Mar S.A.

Updated
22 October 2009