Drug Description

Presentation

Indications

Soliris (eculizumab) est indiqué pour le traitement des patients atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).

Les preuves du bénéfice clinique de Soliris dans le traitement des patients atteints d’HPN sont limitées aux patients ayant un antécédent de transfusions.

Adult Dosage

Pour réduire le risque d’infection à méningocoque (Neisseria meningitidis), tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant le début du traitement par Soliris et doivent être de nouveau vaccinés selon les recommandations vaccinales en vigueur.

Soliris doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques.

La posologie comporte une phase initiale de 5 semaines, suivie d’une phase d'entretien :

• Phase initiale : 600 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes chaque semaine pendant les 4 premières semaines, suivie de 900 mg de Soliris à la cinquième semaine de la phase initiale.
• Phase d’entretien : 900 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 jours, plus ou moins 2 jours

Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Soliris ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse, comme décrit ci-dessous.

La solution diluée de Soliris doit être administrée par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes par gravité, par une pompe seringue ou par une pompe à perfusion. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution diluée de Soliris de la lumière pendant son administration au patient.

Les patients doivent être surveillés pendant l’heure qui suit la perfusion. Si un effet indésirable se produit pendant l’administration de Soliris, la perfusion peut être ralentie ou interrompue sur décision du médecin. Si la perfusion est ralentie, la durée totale de perfusion ne peut dépasser deux heures.

Enfants et adolescents : il n’y a pas d’expérience chez les enfants.

Personnes âgées : Soliris peut être administré à des patients de 65 ans ou plus. Aucun élément n’indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l’administration du traitement aux personnes âgées, bien que l’expérience avec Soliris chez ce type de patients soit encore limitée.

Insuffisance rénale : la sécurité et l’efficacité de Soliris n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique : la sécurité et l’efficacité de Soliris n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Contra Indications

Hypersensibilité à l’eculizumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients.

Ne pas commencer de traitement par Soliris dans les cas suivants :

• Infection par Neisseria meningitidis non résolue
• Patients sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis
• Déficits héréditaires connus ou suspectés du complément

Special Precautions

Soliris ne devrait pas affecter la composante aplasique de l’anémie des patients atteints d’HPN.

Infection à méningocoque : du fait de son mécanisme d’action, l’utilisation de Soliris augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Ces patients peuvent présenter un risque d’infection par des types sérologiques rares (en particulier Y, W135 et X), bien qu’une infection à méningocoque due à tout type sérologique puisse survenir. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant l’administration de Soliris et revaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. Les vaccins tétravalents contre les types sérologiques A, C, Y et W135 sont fortement recommandés, de préférence de type conjugué. La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée d’antibactériens doivent être prises en compte. Trois cas d’infection à méningocoque ont été signalés chez des patients traités par Soliris :

deux cas chez des patients vaccinés atteints d‘HPN et un cas chez un patient non vacciné présentant une glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique. Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d'infection à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par antibiotiques si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate (voir détails dans la notice).

Autres infections systémiques: du fait de son mécanisme d’action, le traitement par Soliris doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives.

Globalement, la sévérité et la fréquence des infections chez les patients sous Soliris étaient similaires à celles des patients sous placebo lors des études cliniques, bien qu’une augmentation du nombre et de la sévérité des infections, due en particulier aux bactéries encapsulées, ne puisse être écartée. Les patients doivent être informés des mentions figurant sur la notice qui leur est destinée pour améliorer leur connaissance des infections potentiellement graves, ainsi que de leurs signes et symptômes.

Réactions à la perfusion : comme avec toutes les protéines thérapeutiques, l’administration de Soliris peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie) ; toutefois, dans les études avec Soliris chez les patients atteints ou non d‘HPN, les troubles du système immunitaire observés dans les 48 heures suivant l’administration de Soliris n’étaient pas différents de ceux observés sous placebo. Au cours des essais cliniques, aucun patient HPN n’a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement par Soliris. L’administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion ; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.

Immunogénicité : peu fréquemment, au cours de toutes les études menées chez des patients atteints ou non d’HPN, des réponses en anticorps de faible titre ont été détectées chez les patients traités par Soliris avec une fréquence (3,4 %) similaire à celle observée sous placebo (4,8 %). Aucun patient n’a développé d’anticorps neutralisant après traitement par Soliris, et il n’a pas été observé que le développement d’anticorps est corrélé avec la réponse clinique ou avec les effets indésirables.

Vaccination : avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d‘HPN soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre le méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris. Si disponibles, les vaccins tétravalents conjugués sont recommandés (cf. Infection à méningocoque).

Traitement anticoagulant : le traitement par Soliris ne doit pas modifier le traitement par anticoagulant. Surveillance biologique : les patients atteints d‘HPN doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire, y compris un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients HPN sous Soliris doivent être surveillés de la même manière afin de dépister toute hémolyse intravasculaire par le dosage des taux de LDH ; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours +/- 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu’à 12 jours ).

Interruption du traitement : les patients qui interrompent le traitement par Soliris doivent être suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire grave. Une hémolyse grave est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement, associés à l’un des signes suivants : baisse absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25% en une semaine ou moins (en l’absence de dilution due à la transfusion), taux d’hémoglobine < 5 g/dl ou baisse du taux d’hémoglobine > 4 g/dl en une semaine ou moins ; angor, modification de l’état mental, augmentation de 50 % du taux sérique de créatinine ou thrombose. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par Soliris doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines pour détecter toute hémolyse grave et toute autre réaction.

En cas d’apparition d’une hémolyse grave après l’arrêt du traitement par Soliris, les procédures/traitements suivants doivent être envisagés : transfusion sanguine (concentrés erythrocytaires) ou exsanguinotransfusion si le clone HPN érythrocytaire est > 50% des érythrocytes totaux, en cytométrie en flux , traitements anticoagulants, corticostéroïdes ou reprise du traitement par Soliris. Dans les études cliniques portant sur des patients HPN, 16 patients ont interrompu le traitement par Soliris. Aucune hémolyse grave n’a été observée.

Excipients : ce médicament contient 5,00 mmol de sodium par dose (1 flacon). Ceci doit être pris en compte chez les patients nécessitant un régime à apports contrôlés en sodium.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Adverse Reactions

Métabolisme: les anticorps humains subissent une digestion endocytaire au niveau des cellules du système réticuloendothélial. L’eculizumab contient uniquement des acides aminés naturellement présents et n’a pas de métabolites actif connus. Les anticorps humains sont majoritairement catabolisés par des enzymes lysosomales en petits peptides et acides aminés.

Élimination: aucune étude spécifique n’a été réalisée afin d’évaluer les voies d’excrétion/élimination hépatique, rénale, pulmonaire ou gastro-intestinale de Soliris. Dans le rein sain, les anticorps ne sont pas excrétés et sont exclus de la filtration par leur taille.

Paramètres pharmacocinétiques :
Chez 40 patients HPN, une analyse basée sur un modèle à un compartiment a été effectuée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après des doses multiples. La clairance moyenne était de 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, le volume de distribution moyen était de 110,3 ± 17,9 ml/kg, et la demi-vie d’élimination moyenne était de 11,3 ± 3,4 jours. Ces résultats permettent de déterminer que le début de l’état d’équilibre est prévu aux environs de 49 à 56 jours.

L’activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d’eculizumab et le maintien de taux minima ≥ 35 microgrammes/ml entraîne un blocage quasi complet de l’activité hémolytique chez la majorité des patients.

Populations particulières:
Aucune étude spécifique n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients en fonction du sexe, de la race, de l’âge (pédiatrique ou gériatrique) ou d’une insuffisance rénale ou hépatique.

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