Drug Description
Un ml de solution contient 100 ?g de ziconotide (sous forme d'acétate).Flacon de 1 ml : chaque flacon contient 100 ?g de ziconotide (sous forme d'acétate).Flacon de 2 ml : chaque flacon contient 200 ?g de ziconotide (sous forme d'acétate).Flacon de 5 ml : chaque flacon contient 500 ?g de ziconotide (sous forme d'acétate).

Presentation
Solution pour perfusion. Solution transparente et incolore, exempte de particules visibles

Indications
Le ziconotide est indiqué pour le traitement des douleurs intenses, chroniques chez les patients nécessitant une analgésie intrarachidienne.

Adult Dosage
Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l’expérience de l’administration de médicaments par voie intrarachidienne. Prialt est exclusivement destiné à l'usage intrarachidien.Adultes (y compris sujets âgés ≥ 65 ans)Le traitement par ziconotide doit être instauré à la dose de 2,4 μg/jour et peut ensuite être adapté en fonction de la réponse analgésique du patient et de la survenue d’événements indésirables. La dose doit être augmentée par paliers ≤ 2,4 μg/jour, jusqu'à une dose maximale de 21,6 μg/jour. L'intervalle minimal entre l'augmentation des doses est de 24 heures ; pour des raisons de sécurité, l’intervalle recommandé est d'au moins 48 heures. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans recommandation de palier (avec possibilité d'arrêter la perfusion) afin de contrôler les effets indésirables. Environ 75 % des patients répondant de façon satisfaisante au traitement nécessitent une posologie ≤ 9,6 μg/jour.Le ziconotide doit être administré en perfusion continue par l'intermédiaire d'un cathéter intrarachidien, avec une pompe à perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant délivrer un volume de perfusion précis. Le risque de méningite secondaire étant plus élevé lors de l’utilisation prolongée d’un cathéter sous-arachnoïdien avec système de perfusion externe, les systèmes implantés sont préconisés pour l’administration de ziconotide pendant des périodes prolongées. Un système de cathéter externe ne sera utilisé que lorsqu’un système interne ne peut pas être implanté.Lorsque les doses nécessaires de ziconotide sont faibles, par exemple au début de l'adaptation posologique, le ziconotide doit être dilué, avant son utilisation, dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/ml (0,9 %), sans agent de conservation.Enfants (< 18 ans)Prialt ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans suite à un manque de données concernant la sécurité et l’efficacité. Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant.Insuffisance hépatiqueAucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.Insuffisance rénaleAucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrarachidienne.

Special Precautions
Bien que l’efficacité et la sécurité d’emploi à long terme du ziconotide ait été étudié au cours d’essais cliniques en ouvert, aucun essai contrôlé d’une durée supérieure à trois semaines n’a été réalisé. La possibilité d’effets toxiques locaux à long terme au niveau de la moelle épinière n’est pas exclue et les données précliniques disponibles sont limitées. La prudence s’impose donc lors d’un traitement au long cours.L'administration de médicaments par voie intrarachidienne présente un risque d'infection grave, comme la survenue d’une méningite, qui peut menacer le pronostic vital. La survenue d'une méningite due à l'entrée de micro-organismes le long du trajet du cathéter ou à la contamination par inadvertance du système de perfusion est une complication connue de l'administration de médicaments par voie intrarachidienne, notamment avec les systèmes externes.Les patients et les médecins doivent être vigilants concernant l’apparition de symptômes et signes typiques de méningite.Le positionnement intrathécal optimal du cathéter n’a pas été établi. Le positionnement du cathéter à un niveau plus bas, ex. au niveau lombaire, pourrait peut-être diminuer les réactions neurologiques indésirables liées au ziconotide. Le positionnement du cathéter doit donc être évalué soigneusement pour permettre un accès adéquat aux segments nociceptifs rachidiens tout en diminuant les concentrations de médicament au niveau cérébral.Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie intrarachidienne étant faible, la prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique.Des élévations de la créatine phosphokinase (CPK), généralement asymptomatiques, sont fréquentes chez les patients traités par ziconotide par voie intrarachidienne. Une élévation progressive de la créatine phosphokinase est, en revanche, peu fréquente. Une surveillance des taux de créatine phosphokinase est toutefois recommandée. En cas d'élévation progressive ou d'élévation cliniquement significative accompagnée de manifestations cliniques de myopathie ou de rhabdomyolyse, l'arrêt du ziconotide doit être envisagé.Aucune réaction d'hypersensibilité (y compris anaphylactique) n'a été observée pendant les études cliniques et l'immunogénicité du ziconotide administré par voie intrarachidienne semble faible. Il n'est cependant pas possible d'exclure la survenue éventuelle de réactions allergiques sévères.Des réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques, en particulier une confusion, ont été fréquemment décrites chez les patients sous ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent typiquement après plusieurs semaines de traitement. Des épisodes de troubles psychiatriques aigus, tels que hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide. La posologie du ziconotide doit être réduite ou le traitement doit être arrêté en cas d'apparition de signes ou symptômes de troubles cognitifs ou de réactions indésirables neuropsychiatriques mais d'autres facteurs contributifs doivent également être envisagés. Les effets cognitifs du ziconotide sont généralement réversibles en 1 à 4 semaines après l'arrêt du traitement mais peuvent persister dans certains cas.Des patients ont présenté des troubles de la conscience sous ziconotide. Le patient reste généralement conscient et il n'y a pas de dépression respiratoire. L'événement peut disparaître spontanément mais le ziconotide doit être arrêté tant que le problème n'est pas résolu. La réintroduction du ziconotide est déconseillée chez ces patients. L'arrêt de traitements concomitants provoquant une dépression du SNC doit également être envisagé puisque ces produits peuvent participer à la diminution du niveau d'éveil.Chez les patients présentant des douleurs chroniques intenses, la fréquence des suicides et des tentatives de suicide est plus élevée que dans la population générale. Le ziconotide peut provoquer ou aggraver une dépression, avec un risque de suicide chez certains patients.

Interactions
Aucune étude clinique spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec le ziconotide. Toutefois, en raison des faibles concentrations plasmatiques du ziconotide, de son métabolisme assuré par des peptidases ubiquitaires et de sa fixation relativement faible aux protéines plasmatiques, les interactions médicamenteuses liées au métabolisme ou au déplacement des sites de fixation protéique sont peu probables entre le ziconotide et d’autres médicaments.Il n'existe aucune donnée clinique disponible sur l'interaction entre la chimiothérapie intrarachidienne et le ziconotide intrarachidien. Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrarachidienne.Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie intrarachidienne étant faible, la prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique.Les médicaments interférant avec des peptidases/protéases spécifiques ne devraient pas agir sur les concentrations plasmatiques du ziconotide. D'après les résultats d’essais cliniques conduits en nombre limité, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (par exemple benazépril, lisinopril et moéxipril) et les inhibiteurs des protéases du VIH (par exemple ritonavir, saquinavir, indinavir) n'ont pas d'effet apparent sur les concentrations plasmatiques de ziconotide.Le ziconotide n'interagit pas avec les récepteurs opiacés. Si l'instauration du traitement par ziconotide s'accompagne d'un arrêt des opiacés, le sevrage doit être progressif. Pour arrêter l'administration intrarachidienne d'opiacés, il faut diminuer progressivement la dose perfusée, sur une période de quelques semaines, et remplacer le traitement intrarachidien par des doses pharmacologiquement équivalentes d'opiacés par voie orale. L’ajout de ziconotide par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de morphine par voie intrarachidienne (voir rubrique 5.1) est possible mais nécessite une attention particulière étant donné qu’un nombre élevé d’événements indésirables (confusion et pensées anormales, réactions paranoïdes et hallucinations, démarche anormale) dont certains étaient graves, ont été observés au cours de l’étude 202 en dépit d’une dose faible de ziconotide. Des cas de vomissement et d’anorexie, ainsi que d’oedème périphérique ont également été observés lors de l’ajout de ziconotide à des patients recevant de la morphine par voie intrarachidienne. L’ajout de morphine par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de ziconotide par voie intrarachidienne est mieux toléré (des cas de prurit ont été rapportés).Une augmentation de l'incidence de la somnolence a été observée lors de l’administration concomitante de ziconotide et d’un traitement systémique par baclofène, clonidine, bupivacaïne ou propofol.Il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation concomitante d’agonistes opioïdes partiels (par exemple, buprénorphine) et de ziconotide.

Adverse Reactions
La sécurité d’emploi du ziconotide administré en perfusion intrarachidienne continue a été évaluée chez plus de 1400 patients participant à des études cliniques évaluant la douleur aiguë et chronique. La durée du traitement est allée d’une heure de perfusion en bolus à une utilisation continue de plus de 6 ans. Le temps d'exposition médian a été de 43 jours et la posologie était comprise entre 0,03 et 9,12 μg/jour, avec une dose médiane finale de 7,2 μg/jour.Dans les études cliniques, 88 % des patients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques à long terme ont été les suivants : sensations vertigineuses (42 %), nausées (30 %), nystagmus (23 %), état confusionnel (25 %), troubles de la démarche (16 %), troubles mnésiques(13 %), flou visuel (14 %), céphalées (12 %), asthénie (13 %), vomissements (11 %) et somnolence (10%). La plupart de ces effets étaient d’intensité légère à modérée et ont disparu avec le temps.Tous les effets indésirables décrits dans les études cliniques au cours desquelles le ziconotide a été administré par voie intrarachidienne (administration à court et long termes) sont présentés ci-dessous par ordre de fréquence.Très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (> 1/1,000, < 1/100)Infections et infestationsPeu fréquents : septicémie, méningiteTroubles du métabolisme et de la nutritionFréquents : perte d'appétit, anorexieAffections psychiatriquesTrès fréquents : état confusionnelFréquents : anxiété, hallucinations auditives, insomnie, agitation, désorientation, hallucination, hallucinations visuelles, dépression, paranoïa, irritabilité, dépression aggravée, nervosité, labilité émotionnelle, modifications de l'état mental, aggravation de l’anxiété, aggravation de la confusionPeu fréquents : délire, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, blocage de la pensée, rêves anormaux,Affections du système nerveuxTrès fréquents : sensations vertigineuses, nystagmus, troubles mnésiques, céphalées, somnolenceFréquents : dysarthrie, amnésie, dysgueusie, tremblements, troubles de l'équilibre, ataxie, aphasie, sensations de brûlures, sédation, paresthésie, hypoesthésie, troubles de l'attention, troubles de l'élocution, aréflexie, anomalies de la coordination, troubles posturaux, troubles cognitifs, hyperesthésie, hyporéflexie, agueusie, troubles de la conscience, dysesthésie, parosmie, trouble mentalPeu fréquents : incohérence, perte de conscience, coma, stupeur, convulsions, accident vasculaire cérébral, encéphalopathieAffections oculairesTrès fréquents : flou visuelFréquents : diplopie, troubles de la vision, photophobieAffections de l’oreille et du labyrintheFréquents : vertige, acouphènesAffections cardiaquesPeu fréquents : fibrillation auriculaireAffections vasculairesFréquents : hypotension orthostatique, hypotensionAffections respiratoires, thoraciques et médiastinalesFréquents : dyspnéePeu fréquents : détresse respiratoireAffections gastro-intestinalesTrès fréquents : nausées, vomissementsFréquents : diarrhée, sécheresse buccale, constipation, aggravation des nausées, douleurs abdominales hautesPeu fréquents : dyspepsieAffections de la peau et du tissu sous-cutanéFréquents : prurit, hypersudationPeu fréquents : éruptionAffections musculo-squelettiques et du tissu conjonctifFréquents : douleurs dans les membres, myalgie, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, oedèmes périphériquesPeu fréquents : rhabdomyolyse, myosite, dorsalgies, clonies, cervicalgiesAffections du rein et des voies urinairesFréquents : rétention urinaire, retard mictionnel, dysurie, incontinence urinairePeu fréquents : insuffisance rénale aiguëTroubles généraux et anomalies au site d’administrationTrès fréquents : anomalies de la démarche, asthénieFréquents : fatigue, pyrexie, léthargie, oedèmes périphériques, frissons, chutes, douleurs thoraciques, sensation de froid, sensation d'énervement, exacerbation de la douleurPeu fréquents : difficulté à marcherInvestigationsFréquents : augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase, diminution du poidsPeu fréquents : électrocardiogramme anormal, aspartate aminotransférase, créatine phosphokinase MM, augmentation de la température corporelle

Manufacturer
Eisai Limited

Updated
29 July 2009