Drug Description
Chaque comprimé contient 30 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).

Presentation
Comprimés pelliculés (comprimés).30 mg : comprimé pelliculé ovale de couleur vert clair, marqué "AMGEN" sur une face et "30" surl’autre face.

Indications
Traitement de l’hyperparathyroïdie (HPT) secondaire chez les patients dialysés atteints d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT).Mimpara peut être utilisé dans le cadre d’un traitement comportant des chélateurs du phosphate et /ou des analogues de la vitamine D selon les besoins.Traitement de l’hypercalcémie chez les patients présentant :un cancer de la parathyroïdeune hyperparathyroïdie primaire, chez qui la parathyroïdectomie serait indiquée sur la base des taux de calcium sérique (définis par les recommandations thérapeutiques en vigueur) mais chez qui la parathyroïdectomie est contre-indiquée ou n’est pas cliniquement appropriée.

Adult Dosage
Voie orale. Les études cliniques ayant montré que la biodisponibilité du cinacalcet augmente avec la prise de nourriture, il est recommandé de prendre Mimpara au cours ou peu de temps après un repas. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être fractionnés.Insuffisance hépatiqueAucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire. Mimpara doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Une surveillance étroite devra être effectuée lors de la phase d’adaptation posologique et pendant la phase d’entretien du traitement.Hyperparathyroïdie secondaireAdulte et sujet âgé (> 65 ans)La dose initiale recommandée chez l’adulte est de 30 mg une fois par jour. La dose de Mimpara doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin d’atteindre, chez les patients dialysés, un taux cible de parathormone (PTH) mesuré par dosage de la PTH intacte (PTHi) compris entre 150 et 300 pg/ml (15,9 – 31,8 pmol/l). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 h après l’administration de Mimpara. Les recommandations en vigueur liées au traitement doivent être suivies.Le taux de PTH doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Mimpara et après chaque adaptation posologique. Le taux de PTH doit être surveillé tous les 1 à 3 mois environ au cours de la période d’entretien. Le taux de PTH peut être mesuré en utilisant soit la PTH intacte (PTHi) soit la PTH bio-intacte (PTHbi), le traitement par Mimpara ne modifiant pas le rapport entre PTHi et PTHbi.Au cours de la période d’adaptation posologique, la calcémie doit être fréquemment surveillée, notamment dans la semaine qui suit le début du traitement par Mimpara et après chaque modification de posologie. Dès que la dose d’entretien aura été établie, la calcémie devra être mesurée environ une fois par mois. Si la calcémie diminue en dessous de la normale, des mesures correctives appropriées devront être prises. Une adaptation des traitements concomitants par des chélateurs du phosphate et/ou des analogues de la vitamine D devra être effectuée selon les besoins.Enfant et adolescentL’efficacité et la tolérance n’ont pas été établies chez le patient de moins de 18 ans.Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaireAdulte et sujet âgé (> 65 ans)La dose initiale recommandée de Mimpara chez l’adulte est de 30 mg deux fois par jour. La posologie de Mimpara doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, en utilisant des paliers de doses de 30 mg deux fois par jour, 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mg trois ou quatre fois par jour, en fonction des besoins thérapeutiques pour atteindre une calcémie inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale. La dose maximale utilisée au cours des essais cliniques a été de 90 mg 4 fois par jour.La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début du traitement puis après chaque adaptation posologique de Mimpara. Dès que la dose d’entretien aura été définie, la calcémie devra être mesurée tous les 2 à 3 mois. Lorsque la dose maximale a été atteinte, la calcémie doit être surveillée à intervalles réguliers ; si une réponse clinique objectivée par une réduction significative de la calcémie n’est pas obtenue de façon durable, l’arrêt du traitement par Mimpara devra être envisagé.Enfant et adolescentL’efficacité et la tolérance n’ont pas été établies chez le patient de moins de 18 ans.

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Special Precautions
Crises convulsivesAu cours de trois études cliniques menées chez des patients insuffisants rénaux chroniques (IRC) dialysés, 5 % des patients des 2 groupes (placebo et Mimpara) présentaient des antécédents de convulsions à l’inclusion. Dans ces essais, des convulsions ont été rapportées chez 1,4 % des patients dans le groupe Mimpara et 0,4 % dans le groupe placebo. Cette différence n’est pas expliquée, néanmoins le seuil d’apparition des convulsions est abaissé par des diminutions significatives de la calcémie.Hypotension et/ou aggravation de l’insuffisance cardiaqueLes données de tolérance après commercialisation montrent que des cas isolés et liés à une susceptibilité individuelle d’hypotension et/ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients avec altération de la fonction cardiaque. Chez ces patients le lien decausalité avec le cinacalcet n’a pas pu être totalement exclu et peut être dû à des baisses de calcémie.Les données des essais cliniques ont montré qu’une hypotension a été observée chez 7% des patients traités par cinacalcet et 12% des patients traités par placebo et qu’une insuffisance cardiaque a été observée chez 2% des patients traités par cinacalcet ou placebo.CalcémieUn traitement par Mimpara ne doit pas être instauré chez les patients dont la calcémie se situe en dessous de la limite inférieure de la normale (corrigée pour l’albumine). Le cinacalcet diminuant la calcémie, les patients doivent être surveillés étroitement afin d’éviter l’apparition d’une hypocalcémie (voir rubrique 4.2). Chez les patients IRC traités par Mimpara, 4 % de ceux qui étaient dialysés présentaient des valeurs de calcémie inférieures à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). En cas d’hypocalcémie, il est possible d’utiliser des chélateurs du phosphate contenant du calcium, des analogues de la vitamine D et/ou d’ajuster la concentration en calcium du dialysat pour corriger la calcémie. Si l’hypocalcémie persiste, il faut réduire la dose de Mimpara ou interrompre le traitement. La symptomatologie de l’hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions.Le cinacalcet n’est pas indiqué chez les patients IRC non dialysés. Les études cliniques ont montré que les patients IRC non dialysés traités par cinacalcet avaient un risque plus élevé d’hypocalcémie (calcémie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) comparé aux patients IRC dialysés traités par cinacalcet. Ceci peut être dû à des calcémies initiales plus basses et/ou à une fonction rénale résiduelle.GénéralesUne ostéopathie adynamique peut se développer en cas de diminution chronique de la PTHi approximativement 1,5 fois en dessous de la limite supérieure de la normale. Si le taux de PTH diminue en dessous de l’intervalle recommandé chez des patients traités par Mimpara, la dose desanalogues de la vitamine D et/ou de Mimpar doit être réduite ou le traitement arrêté.Taux de testostéroneChez les patients IRCT, le taux de testostérone est souvent inférieur aux valeurs normales. Au cours d’une étude chez des patients IRCT dialysés, le taux de testostérone libre a diminué de 31,3% (médiane) chez les patients traités par Mimpara et de 16,3% pour le groupe placebo après 6 mois detraitement. Une étude d’extension conduite en ouvert de ce précédent essai n’a pas montré d’autre diminution des concentrations de testostérone libre et totale, durant une période de 3 ans chez des patients traités par Mimpara. L’importance clinique de ces diminutions du taux de testostérone n’est pas connue.Insuffisance hépatiqueLes patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh), devront faire l’objet d’une surveillance particulière en raison d’une augmentation possible d’un facteur de 2 à 4 des taux plasmatiques de cinacalcet.InteractionsUne attention particulière doit être exercée lors de l’administration concomitante de Mimpara et des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou du CYP1A2. Une adaptation posologique de Mimpara pourra être nécessaire.Une attention particulière doit être exercée lors de l’administration concomitante de Mimpara et de médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6, à marge thérapeutique étroite et nécessitant une adaptation posologique individuelle. Une adaptation posologique des traitements concomitants pourra être nécessaire.Le taux plasmatique du cinacalcet peut être diminué chez les fumeurs en raison d’une induction du métabolisme médiée par le CYP1A2. Des adaptations posologiques de cinacalcet peuvent être nécessaires si un patient commence ou arrête de fumer au cours du traitement.

Interactions
Effet des médicaments sur le cinacalcetLe cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4. L’administration concomitante biquotidienne de 200 mg de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux de cinacalcet d’un facteur 2 environ. Lors de l’initiation ou de l’arrêt d’un traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ex. kétoconazole, itraconazole, télithromycine, voriconazole, ritonavir) ou un inducteur du CYP3A4 (ex. rifampicine), un ajustement posologique du Mimpara pourra s’avérer nécessaire.Les données des études in vitro ont montré que le cinacalcet est en partie métabolisé par le CYP1A2. Lors d’une étude pharmacocinétique, la clairance du cinacalcet était 36 à 38 % plus élevée dans le groupe fumeurs comparé au groupe non-fumeurs. L’effet des inhibiteurs du CYP1A2 (ex.fluvoxamine, ciprofloxacine) sur les taux sériques du cinacalcet n’a pas été étudié. Une adaptation posologique peut être nécessaire si un patient commence ou arrête de fumer ou si un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est débuté ou arrêté.Carbonate de calcium : L’administration concomitante de carbonate de calcium (dose unique de 1500 mg) ne modifie pas la pharmacocinétique du cinacalcet.Sévélamer : L’administration concomitante de sévélamer (2400 mg trois fois par jour) ne modifie pas la pharmacocinétique du cinacalcet.Pantoprazole : L’administration concomitante de pantoprazole (80 mg 1 fois par jour) ne modifie pas la pharmacocinétique du cinacalcet.Effet du cinacalcet sur les autres médicamentsMédicaments métabolisés par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6) : le cinacalcet étant un inhibiteur puissant du CYP2D6, des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires notamment si Mimpara est administré avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 présentant un indice thérapeutique étroit et nécessitant une adaptation posologique individuelle (ex. flécaïnide, propafenone, metoprolol indiqué dans l’insuffisance cardiaque, desipramine, nortriptyline, clomipramine).Désipramine : l’administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, augmente significativement de 3,6 fois [IC 90% : 3,0 ; 4,4] l’exposition de la désipramine aux métabolitespuissants du CYP2D6.Warfarine : des prises orales répétées de cinacalcet n’ont pas modifié la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine (mesurée par le temps de prothrombine et le dosage du facteur VII de coagulation).L’absence d’effet du cinacalcet sur la pharmacocinétique des formes R(-) et S(-) de warfarine ainsi que l’absence d’auto-induction chez les patients ayant pris des doses répétées indiquent que le cinacalcet n’est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CY2C9 chez l’homme.

Adverse Reactions
Hyperparathyroïdie secondaireLes données de tolérance sont issues d’études contrôlées regroupant 656 patients traités par Mimpara et 470 patients traités par placebo pendant une période allant jusqu’à 6 mois. Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés ont été les nausées, survenues respectivement chez 31 % des patients traités par Mimpara et 19 % des patients sous placebo, et les vomissements, survenus respectivement chez 27 % des patients traités par Mimpara et 15 % des patients sous placebo. Les nausées et les vomissements ont été d’intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été principalement des nausées (1% placebo ; 5% cinacalcet) et des vomissements (< 1% placebo ; 4% cinacalcet).Les réactions indésirables, définies comme effets indésirables et attribuées à l’administration du cinacalcet, ont été établies en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l’imputabilité. Au cours des études cliniques en double aveugle, les réactions indésirables rapportées par excès avec le cinacalcet par rapport au placebo sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante : très fréquent(> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) ; rare ( > 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare ( < 1/10000).Affections du système immunitairePeu fréquents : réactions d’hypersensibilitéTroubles du métabolisme et de la nutritionFréquents : anorexieAffections du système nerveuxFréquents : vertige, paresthésiesPeu fréquents : crises convulsivesAffections gastro-intestinalesTrès fréquents : nausées, vomissementsPeu fréquents : dyspepsie, diarrhéeAffections de la peau et du tissu sous-cutanéFréquents : rashAffections musculo-squelettiques et systémiquesFréquents : myalgiesTroubles généraux et anomalies au site d’administrationFréquents : asthénieInvestigationsFréquents : hypocalcémie, diminution du taux de testostéroneCancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaireLe profil de tolérance de Mimpara dans ces populations de patients est généralement similaire avec celui observé chez les patients IRCT. Les EI les plus fréquemment rapportés dans ces populations ont été les nausées et les vomissements.Expérience après commercialisationLes données de tolérance après commercialisation montrent que des cas isolés et liés à une susceptibilité individuelle d’hypotension et/ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients avec altération de la fonction cardiaque.

Manufacturer
Amgen Europe B.V.

Updated
21 September 2009