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Copegus 200 mg Filmtabletten
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Drug Class Description
direkt wirkende Virustatika, Nukleoside und Nukleotide (ausgenommen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren)
Generic Name
Ribavirin
Drug Description
Filmtablette Leicht rosafarbene, ovale Filmtablette (mit der Prägung „RIB 200" auf der einen Seite und „ROCHE" auf der anderen Seite).
Presentation
Eine Filmtablette enthält 200 Milligramm Ribavirin.
Indications
Copegus ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C und darf nur als Teil einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a oder mit Interferon alfa-2a angewendet werden. Copegus darf nicht als Monotherapie angewendet werden. Die Kombination von Copegus mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a ist indiziert bei erwachsenen Patienten, die Serum-HCV-positiv sind, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose (siehe Besondere Vorsichtsmaßnahmen). Die Kombination mit Peginterferon alfa-2a ist auch indiziert bei Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Begleitinfektion, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose (siehe Gegenanzeigen). Die Kombinationstherapie ist sowohl bei unvorbehandelten Patienten indiziert als auch bei Patienten, die vorher auf eine Therapie mit Interferon alfa angesprochen haben und nach Absetzen der Therapie einen Rückfall erlitten haben. Bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a für Informationen zur Anwendung des jeweiligen Arzneimittels.
Adult Dosage
Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von chronischer Hepatitis C eingeleitet und überwacht werden. Art der Anwendung Copegus Tabletten werden, aufgeteilt auf zwei Dosen (morgens und abends), oral mit der Nahrung eingenommen. Die Tabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Ribavirin potenziell teratogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Tabletten Vorsicht geboten. Dosierung Copegus wird in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a angewendet. Die genaue Dosierung und die Dauer der Behandlung sind vom verwendeten Interferon abhängig. Bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a für weitere Informationen zur Dosierung und Behandlungsdauer, wenn Copegus in Kombination mit einem dieser Produkte angewendet wird. Dosierung in Kombination mit Peginterferon alfa-2a: Zu verabreichende Dosis Die empfohlene Dosis von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a Injektionslösung hängt vom Genotyp des Virus und vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe Tabelle 1). Behandlungsdauer Die Dauer der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a hängt vom Genotyp des Virus ab. Patienten, die mit HC-Viren vom Genotyp 1 infiziert sind, sollten ungeachtet der Viruslast 48 Wochen behandelt werden. Patienten, die mit HC-Viren vom Genotyp 2/3 infiziert sind, sollten ungeachtet der Viruslast 24 Wochen behandelt werden (siehe Tabelle 1). Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa2a bei HCV-Patienten Tägliche Copegus-Dosis - Genotyp 1: < 75 kg = 1 000 mg. - Behandlungsdauer: 48 Wochen. Anzahl der 200-mg-Tabletten: 5 (2 morgens, 3 abends) Tägliche Copegus-Dosis - Genotyp 1: = 75 kg = 1 200 mg. - Behandlungsdauer: 48 Wochen. Anzahl der 200-mg-Tabletten: 6 (3 morgens, 3 abends) Tägliche Copegus-Dosis - Genotyp 2/3: 800 mg. - Behandlungsdauer: 24 Wochen. Anzahl der 200-mg-Tabletten: 24 Wochen 4 (2 morgens, 2 abends) Im Allgemeinen gelten Patienten, die mit dem HC-Virus vom Genotyp 4 infiziert sind, als schwer zu behandeln. Begrenzte Studiendaten (n = 66) legen eine Dosierung wie beim Genotyp 1 nahe. Bei der Entscheidung über die Behandlungsdauer sollte berücksichtigt werden, ob weitere Risikofaktoren bestehen. Für Patienten, die mit dem HC-Virus vom Genotyp 5 oder 6 infiziert sind, sollte diese Dosierung ebenfalls in Betracht gezogen werden. HIV-HCV- Koinfektion Die empfohlene Dosierung für Copegus in Kombination mit 180 Mikrogramm Peginterferon alfa-2a einmal wöchentlich beträgt 800 mg täglich über 48 Wochen, unabhängig vom Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirindosen über 800 Milligramm täglich oder bei einer Therapiedauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden. Prognosemöglichkeit für ein Ansprechen und Nichtansprechen Ein frühes virologisches Ansprechen nach 12 Wochen, definiert als Abfall der Viruslast um 2 dekadische Logarithmen oder HCV-RNA-Level unter der Nachweisgrenze, konnte zur Prognose eines anhaltenden Ansprechens herangezogen werden (siehe Tabelle 2). Tabelle 2: Prognosewert des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen unter der Kombinationstherapie mit Copegus und Peginterferon mit dem empfohlenen Dosierungsschema Genotyp Negativ Positiv kein Ansprechen nach 12 Wochen kein anhaltendes Ansprechen Prognosewert Ansprechen nach 12 Wochen anhaltendes Ansprechen Prognosewert Genotyp 1 (n = 569) 102 97 95 % (97/102) 467 271 58 % (271/467) Genotyp 2 und 3 (n = 96) 3 3 100 % (3/3) 93 81 87 % (81/93) Ein ähnlicher negativer Prognosewert wurde bei HIV-HCV koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Peginterferon alfa-2a alleine oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100 % [130/130] bzw. 98 % [83/85]). Ein positiver Prognosewert von 45 % (50/110) bzw. 70 % (59/84) wurde bei Patienten beobachtet, die eine Koinfektion mit HIV und HCV des Genotyp 1 bzw. Genotyp 2/3 aufwiesen und eine Kombinationstherapie erhielten. Dosierung in Kombination mit Interferon alfa-2a: Zu verabreichende Dosis Die empfohlene Dosis von Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a Injektionslösung hängt vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe Tabelle 3). Dauer der Behandlung: Patienten sollten mindestens 6 Monate mit der Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a behandelt werden. Patienten mit einer Genotyp 1 HCV-Infektion sollten 48 Wochen mit der Kombinationstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die mit HC-Viren anderer Genotypen infiziert sind, sollte die Entscheidung, die Therapie auf 48 Wochen auszudehnen, auf anderen prognostischen Faktoren beruhen (wie eine hohe Viruslast als Ausgangswert, männlich, Alter > 40 Jahre, Nachweis einer Bindegewebsbrücke in der Leberhistologie). Tabelle 3: Dosierungsempfehlungen für Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a Gewicht des Patienten (kg): < 75 kg. Tägliche Copegus-Dosis: 1 000 mg. Behandlungsdauer:24 oder 48 Wochen. Anzahl der 200-mg-Tabletten: 5 (2 morgens, 3 abends)Gewicht des Patienten (kg): = 75 kg. Tägliche Copegus-Dosis: 1 200 mg. Behandlungsdauer:24 oder 48 Wochen. Anzahl der 200-mg-Tabletten: 6 (3 morgens, 3 abends). Dosisanpassung bei Nebenwirkungen Bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a für weitere Informationen zur Dosisanpassung und zum Abbruch der Behandlung mit dem jeweiligen Arzneimittel. Treten während der Behandlung mit Copegus und Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a schwere Nebenwirkungen oder abnorme Laborwerte auf, ist die Dosierung eines jeden Arzneimittels entsprechend abzuändern, bis die Nebenwirkungen abklingen. In klinischen Studien wurden Richtlinien zur Dosisanpassung entwickelt (siehe Richtlinien zur Dosisanpassung bei behandlungsbedingter Anämie, Tabelle 4). Wenn die Unverträglichkeit nach der Dosisanpassung weiter besteht, kann ein Abbruch der Behandlung mit Copegus oder mit Copegus und Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a notwendig sein. Tabelle 4: Richtlinien zur Dosisanpassung bei behandlungsbedingter Anämie Laborwerte Reduzierung der Copegus Dosis auf 600 mg/Tag* nur dann, wenn: Absetzen von Copegus wenn:** Hämoglobin bei Patienten ohne Herzerkrankung < 10 g/dl < 8,5 g/dl Hämoglobin bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der Anamnese Hämoglobinabfall = 2 g/dl innerhalb eines beliebigen 4-wöchigen Zeitraumes während der Behandlung (dauerhafte Dosisreduzierung) < 12 g/dl trotz 4 Wochen mit reduzierter Dosis * Patienten, deren Copegus Dosis auf 600 mg täglich reduziert wurde, erhalten eine 200-mg-Filmtablette morgens und zwei 200-mg-Filmtabletten abends. ** Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Behandlung mit Copegus mit 600 mg täglich wieder aufgenommen und nach Ermessen des behandelnden Arztes auf 800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zu höheren Dosierungen wird jedoch nicht empfohlen. Besondere Patientengruppen Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen: Das empfohlene Dosierungsschema von Ribavirin (ausgerichtet auf ein Körpergewicht von über oder unter 75 kg), verursacht einen erheblichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Ribavirin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Es gibt nicht genügend Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ribavirin bei Patienten mit einem Serumkreatininwert > 2 mg/dl oder einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, mit oder ohne Hämodialyse, um Empfehlungen für eine Dosisanpassung geben zu können. Deshalb sollte Ribavirin bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn dies als unbedingt notwendig erachtet wird. Die Therapie sollte mit äußerster Vorsicht und intensiver Beobachtung der Hämoglobinkonzentrationen begonnen werden (oder fortgesetzt werden, wenn sich eine Nierenfunktionsstörung während der Therapie entwickelt hat), und soweit notwendig, sollten Korrekturen während des ganzen Behandlungszeitraumes vorgenommen werden (siehe Besondere Vorsichtsmaßnahmen). Anwendung bei Leberfunktionsstörungen: Es scheint keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Ribavirin und der Leberfunktion zu geben. Daher ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung von Copegus erforderlich. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Interferon alfa-2a ist bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und anderen Formen von schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.
Child Dosage
Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Interferon alfa-2a ist bei diesen Patienten bisher nicht vollständig untersucht worden. Die Behandlung mit Copegus wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Elderly Dosage
Anwendung bei älteren Patienten über 65 Jahre: Es scheint keine signifikanten altersbedingten Effekte auf die Pharmakokinetik von Ribavirin zu geben. Dennoch muss, wie auch bei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor Beginn einer Therapie mit Copegus untersucht werden.
Contra Indications
Beachten Sie zu den Gegenanzeigen auch die jeweiligen Informationen zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a. – Überempfindlichkeit gegen Ribavirin oder einen der sonstigen Bestandteile. – Schwangere Frauen (siehe Besondere Vorsichtsmaßnahmen). Die Behandlung mit Copegus darf so lange nicht begonnen werden, bis ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegt, der unmittelbar vor dem Beginn der Therapie durchgeführt wurde. – Stillende Frauen (siehe Wechselwirkungen). – Anamnestisch bekannte vorbestehende schwere Herzkrankheit, einschließlich instabiler oder nicht beherrschter Herzerkrankung in den letzten 6 Monaten. – schwere Leberfunktionsstörung oder dekompensierte Leberzirrhose. – Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämie). – Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a ist bei HIV-HCV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert = 6 kontraindiziert (bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a zur Beurteilung des Child-Pugh-Wertes)
Special Precautions
Beachten Sie für zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen auch die jeweiligen Informationen zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a. Bei allen Patienten wurde vor Aufnahme in die Studien zur chronischen Hepatitis C eine Leberbiopsie durchgeführt. Aber in bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Viren vom Genotyp 2 oder 3) kann eine Behandlung auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Die aktuellen Therapierichtlinien sollten berücksichtigt werden, inwieweit eine Leberbiopsie vor Beginn der Behandlung notwendig ist. Bei Patienten mit normalen GPT-Werten erfolgt die Entwicklung einer Fibrose im Durchschnitt langsamer als bei Patienten mit erhöhten GPT-Werten. Dies sollte im Zusammenhang mit anderen Faktoren, welche die Entscheidung für oder gegen eine Behandlung beeinflussen, berücksichtigt werden, wie z.B. HCV-Genotyp, Alter, extrahepatische Manifestationen, Übertragungsrisiko usw. Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin als Monotherapie nicht wirksam. Daher darf Copegus nicht als Monotherapie angewendet werden. Teratogenes Risiko: siehe Wechselwirkungen Vor Beginn der Behandlung mit Ribavirin muss der Arzt den Patienten umfassend über das teratogene Risiko von Ribavirin informieren sowie über die Notwendigkeit einer wirksamen und kontinuierlichen Empfängnisverhütung, die Möglichkeit des Versagens der empfängnisverhütenden Methoden und die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft, sollte diese während der Behandlung mit Ribavirin eintreten. Kanzerogenität: In einigen genotoxischen Untersuchungen in vivo und in vitro erwies sich Ribavirin als mutagen. Eine potenzielle kanzerogene Wirkung von Ribavirin kann nicht ausgeschlossen werden. Hämolyse und kardiovaskuläres System: Bei bis zu 15 % der Patienten, die 48 Wochen mit 1 000/1 200 Milligramm Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, und bei bis zu 19 % der Patienten, die in Kombination mit Interferon alfa-2a behandelt worden waren, wurde eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl beobachtet. Bei Patienten, die 24 Wochen mit 800 Milligramm Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt worden waren, zeigten 3 % der Patienten eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. Das Risiko für die Entwicklung einer Anämie ist bei weiblichen Patienten höher. Obwohl Ribavirin keine direkten kardiovaskulären Wirkungen aufweist, kann eine durch Copegus verursachte Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder zu einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oder zu beidem führen. Daher muss Copegus bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn bestimmt und während der Therapie klinisch überwacht werden. Tritt eine Verschlechterung ein, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Herzinsuffizienz oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, müssen eng überwacht werden. Es wird empfohlen, bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Abweichungen vor und während der Behandlung ein Elektrokardiogramm anzufertigen. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemaßnahmen an, sie können aber auch einen Abbruch der Behandlung erfordern. Akute Überempfindlichkeitsreaktion: Wenn eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) auftritt, muss Copegus unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Ein vorübergehendes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechung der Therapie. Leberfunktion: Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln, sollte Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a abgesetzt werden. Wenn der Anstieg der GPT-Spiegel trotz Dosisreduktion fortschreitet und klinisch signifikant ist, oder mit ansteigendem direktem Bilirubin einhergeht, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Psychiatrische Befunde und Zentralnervensystem (ZNS): Patienten mit bestehenden schweren psychiatrischen Befunden: Wenn eine Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a bei Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Befunden als notwendig erachtet wird, sollte die Therapie nur begonnen werden, wenn eine angemessene individuelle Diagnostik und therapeutische Behandlung der psychiatrischen Erkrankung sichergestellt ist. Schwer wiegende Wirkungen auf das ZNS, insbesondere Depression, Selbstmordgedanken und Selbstmord sind bei einigen Patienten während der Behandlung mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a beobachtet worden. Andere Wirkungen auf das ZNS einschließlich aggressivem Verhalten, Verwirrung und Veränderungen des Geisteszustandes sind bei Interferon alfa-2a beobachtet worden. Wenn Patienten psychiatrische oder zentralnervöse Anzeichen entwickeln, einschließlich klinischer Depression, wird empfohlen, die Patienten sorgfältig vom behandelnden Arzt überwachen zu lassen. Wenn solche Symptome auftreten, muss die mögliche Schwere dieser Nebenwirkungen vom behandelnden Arzt berücksichtigt werden. Wenn die Symptome fortbestehen oder sich verschlimmern, soll sowohl Copegus als auch Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a abgesetzt werden. Nierenfunktionsstörungen: Die pharmakokinetischen Parameter von Ribavirin sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer Verminderung der scheinbaren Clearance verändert. Daher wird empfohlen, bei allen Patienten vor der Anwendung von Copegus die Nierenfunktion zu bestimmen, vorzugsweise durch die Bestimmung der Kreatinin-Clearance des Patienten. Erhebliche Anstiege der Ribavirin-Plasma-Konzentrationen sind beim empfohlenen Dosierungsschema bei Patienten mit einem Serumkreatinin von > 2 mg/dl oder mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min gefunden worden. Es gibt nicht genügend Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Copegus bei diesen Patienten, um eine Dosisanpassung empfehlen zu können. Bei diesen Patienten, mit oder ohne Hämodialyse, darf keine Copegus Therapie begonnen werden (oder fortgesetzt, wenn eine Nierenfunktionsstörung während der Behandlung auftritt), außer es wird als unbedingt notwendig erachtet. Äußerste Vorsicht ist geboten. Die Hämoglobinkonzentrationen sollen während der Behandlung intensiv überwacht und wenn nötig, Korrekturmaßnahmen vorgenommen werden (siehe Dosierung). HIV/HCV Co-Infektion: Bitte beachten Sie die jeweilige Fachinformation der antiretroviralen Arzneimittel, die zusammen mit der HCV-Therapie angewendet werden, über produktspezifische Toxizitäten und das Potenzial für überschneidende Toxizitäten mit Peginterferon alfa-2a, mit oder ohne Ribavirin, sowie über deren Beherrschung. In der Studie NR15961, in der Patienten gleichzeitig mit Stavudin und einer Interferon-Therapie mit oder ohne Ribavirin behandelt wurden, betrug die Inzidenz für Pankreatitis und/oder Lactatazidose 3 % (12/398). Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV koinfiziert sind und eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis). Koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit Copegus in Kombination mit Interferonen ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Ausgangssituationen bei Zirrhose-Patienten mit einer Koinfektion, die mit einer Leberdekompensation assoziiert sein können, umfassen: erhöhtes Serum-Bilirubin, vermindertes Hämoglobin, erhöhte alkalische Phosphatase oder verminderte Thrombozytenzahl und die Behandlung mit Didanosin (ddI). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Peginterferon alfa-2a und Copegus zusätzlich zu einer HAART-Therapie verabreicht werden (siehe Wechselwirkungen). Koinfizierte Patienten müssen eng überwacht werden, indem ihr Child-Pugh-Punktewert während der Behandlung bestimmt wird. Die Behandlung muss sofort abgebrochen werden, sobald der Child-Pugh-Punktewert auf 7 oder größer ansteigt. Labortests: Vor Beginn der Therapie müssen bei allen Patienten die hämatologischen und klinisch-chemischen Standarduntersuchungen (vollständiges Blutbild und Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) durchgeführt werden. Die folgenden Ausgangswerte können als Richtlinie vor der Einleitung der Therapie mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a als akzeptabel erachtet werden: Hämoglobin = 12 g/dl (Frauen); = 13 g/dl (Männer) Thrombozyten = 90 000/mm³ Neutrophilenzahl = 1 500/mm³ Bei Patienten mit einer HIV-HCV-Koinfektion und CD4-Zahlen unter 200 Zellen/Mikroliter liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit (n = 51) vor. Deshalb ist bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Zahlen Vorsicht geboten. Die Laboruntersuchungen sind 2 und 4 Wochen nach Therapiebeginn und danach, wenn klinisch indiziert, in regelmäßigen Abständen durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter: Bei weiblichen Patienten muss während der Behandlung und 6 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemäßig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Partnerinnen von männlichen Patienten müssen sich während der Behandlung und über 6 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemäßig monatlich einem Schwangerschaftstest unterziehen. Bei Anwendung von Copegus können wegen einer Hämolyse die Harnsäurewerte ansteigen, und deshalb muss bei prädisponierten Patienten die mögliche Entwicklung einer Gicht sorgfältig beobachtet werden.
Interactions
Es sind Studien zu Wechselwirkungen von Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2a, Interferon alfa-2b und Antacida durchgeführt worden. Die Ribavirin-Konzentrationen bei alleiniger Gabe oder bei gleichzeitiger Gabe mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2a sind gleich. Die Möglichkeit für Wechselwirkungen kann aufgrund der langen Halbwertszeit bis zu 2 Monate (5 Halbwertszeiten von Ribavirin) nach Beendigung der Copegus Therapie bestehen bleiben. Ergebnisse von In-vitro-Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen von Ratte und Mensch verwendet wurden, zeigten keinen Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Ribavirin. Ribavirin hemmt nicht die Cytochrom-P450-Enzyme. Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis, dass Ribavirin Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für P450-Enzymvermittelte Wechselwirkungen sehr gering. Antazida: Die Bioverfügbarkeit von 600 Milligramm Ribavirin wurde durch die gleichzeitige Anwendung eines Magnesium-, Aluminium- und Methicon-haltigen Antazidums vermindert. Die AUCtf nahm um 14 % ab. Möglicherweise war die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird jedoch als klinisch nicht relevant angesehen. Nukleosid-Analoga: Es wurde gezeigt, dass Ribavirin in vitro die Phosphorylierung von Zidovudin und Stavudin hemmt. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Jedoch resultiert aus diesen In-vitro-Ergebnissen die Möglichkeit, dass die gleichzeitige Verabreichung von Copegus mit Zidovudin oder Stavudin zu einer erhöhten HIV-Plasma-Virämie führen könnte. Daher wird empfohlen, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit einem dieser beiden Arzneistoffe und Copegus behandelt werden, die Plasma-HIV-RNA-Spiegel eng überwacht werden sollen. Bei einem Anstieg der HIV-RNA-Spiegel ist die gleichzeitige Anwendung von Copegus und Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zu überdenken. Didanosin (DDI): Ribavirin potenzierte den antiretroviralen Effekt von Didanosin (DDI) in vitro und bei Tieren durch vermehrte Bildung des aktiven Triphosphat-Anaboliten (ddATP). Diese Beobachtung deutet auch auf die Möglichkeit, dass die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und DDI zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit DDI führen könnte (wie periphere Neuropathie, Pankreatitis und Verfettung der Leber mit Laktatazidose). Während die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse unbekannt ist, führte bei einer Studie die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und DDI an Patienten mit einer HIV-Erkrankung nicht zu einer weiteren Abnahme der Virämie oder zu einem Anstieg von Nebenwirkungen. Die Plasma-Pharmakokinetik von DDI war in Anwesenheit von Ribavirin nicht verändert, wobei das intrazelluläre ddATP nicht gemessen wurde. HIV-HCV koinfizierte Patienten Bei 47 HIV-HCV koinfizierten Patienten, die eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudie abschlossen, um die Wirkung von Ribavirin auf die intrazelluläre Phosphorylierung einiger nukleosidanaloger Reverse-Transkriptase-Hemmer (Lamivudin und Zidovudin oder Stavudin) zu prüfen, gab es keinen ersichtlichen Hinweis auf Wechselwirkungen. Jedoch waren die Konfidenzintervalle wegen der hohen Variabilität sehr weit. Die Plasmaverfügbarkeit von Ribavirin schien bei gleichzeitiger Gabe von nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) nicht beeinflusst zu werden. Die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Die Verfügbarkeit von Didanosin oder seines aktiven Metaboliten (Dideoxyadenosin 5`-triphosphat) ist in vitro erhöht, wenn Didanosin gleichzeitig mit Ribavirin verabreicht wird. Fälle von tödlichem Leberversagen, ebenso wie periphere Neuropathie, Pankreatitis und symptomatische Hyperlaktatämie/Laktatazidose sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Ribavirin berichtet worden. Schwangerschaft und Stillzeit Präklinische Daten: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein deutliches teratogenes und/oder embryotoxisches Potenzial, das bei Dosen auftrat, die weit unterhalb der für Menschen empfohlenen Dosis lagen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Die Häufigkeit und der Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit der Steigerung der Ribavirin-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert. Weibliche Patienten: Copegus darf nicht bei Schwangeren angewendet werden (siehe Gegenanzeigen und Wechselwirkungen). Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden. Eine Therapie mit Copegus darf so lange nicht begonnen werden, bis ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegt, der unmittelbar vor dem Beginn der Therapie durchgeführt wurde. Jegliche Methode der Empfängnisverhütung kann versagen. Deshalb ist es von entscheidender Bedeutung, dass Frauen im gebärfähigen Alter und deren Partner während der Behandlung und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung zwei Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung gleichzeitig anwenden; während dieser Zeit muss routinemäßig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Tritt während der Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach dem Behandlungsende eine Schwangerschaft auf, muss die Patientin über das deutlich erhöhte teratogene Risiko für den Fetus durch Ribavirin beraten werden. Männliche Patienten und deren weibliche Partner: Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Copegus einnehmen, zu vermeiden. Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte Ribavirin in Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zu Veränderungen der Spermien. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der Befruchtung der Eizelle ausübt. Männlichen Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter muss daher geraten werden, während der Behandlung mit Copegus und bis 6 Monate nach Behandlungsende zwei Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden. Vor Beginn der Therapie muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angewiesen werden, ein Kondom zu benutzen, um ein Übertreten von Ribavirin auf die Partnerin zu minimieren. Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch übertritt. Im Hinblick auf das Nebenwirkungspotenzial für gestillte Säuglinge ist vor dem Beginn der Behandlung abzustillen.
Adverse Reactions
Beachten Sie zu weiteren Nebenwirkungen auch die jeweiligen Informationen zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a. Die bei der Anwendung von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm am häufigsten berichteten unerwünschten Nebenwirkungen waren meist leicht bis mäßig schwer und ließen sich ohne Dosisanpassung oder Therapieabbruch beherrschen. HIV-HCV koinfizierte Patienten Bei HIV-HCV koinfizierten Patienten sind die Profile der klinisch unerwünschten Ereignisse, über die bei Peginterferon alfa-2a als Mono- oder als Kombinationstherapie mit Ribavirin berichtet wurden, ähnlich den Profilen, die bei Patienten mit alleiniger HCV-Infektion beobachtet wurden. Die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a war mit einer Abnahme der absoluten CD4+ Zellzahlen innerhalb der ersten 4 Wochen verbunden, ohne prozentuale Abnahme der CD4+ Zellen. Die Abnahme der CD4+ Zellzahlen war nach Dosisreduktion oder Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a hatte keinen erkennbar negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Therapie oder danach. Begrenzte Sicherheitsdaten (n = 31) sind bei koinfizierten Patienten mit einer CD4+ Zellzahl < 200/Mikroliter verfügbar (siehe Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a). Tabelle 5 gibt einen Überblick über die Sicherheit verschiedener Behandlungsschemata von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV- und HIV-HCV-Patienten. Tabelle 5: Überblick über die Sicherheit der Behandlungsschemata von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV- und HIV-HCV-Patienten HCV-Monoinfektion Copegus 800 mg für 24 Wochen HCV-Monoinfektion Copegus 1 000/1 200 mg für 48 Wochen HIV-HCV-Koinfektion Copegus 800 mg für 48 Wochen & PEG-IFN alfa-2a 180 Mikrogramm & PEG-IFN alfa-2a 180 Mikrogramm & PEG-IFN alfa-2a 180 Mikrogramm Schwere unerwünschte Ereignisse 3 % 11 % 17 % Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) 3 % 15 % 14 % Modifikation der Ribavirin-Dosis 19 % 39 % 37 % Vorzeitiger Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse 4 % 10 % 12 % Vorzeitiger Abbruch wegen anormaler Laborwerte 1 % 3 % 3 % Tabelle 6 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen, von denen bei = 10 % der Patienten berichtet wurde, die mit Copegus und Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a behandelt wurden. Unerwünschte Ereignisse, die bei Patienten auftraten, die Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a erhielten, sind im Wesentlichen dieselben, von denen bei Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a berichtet wurde. Tabelle 6: Nebenwirkungen (Häufigkeit = 10 % in einer der Behandlungsgruppen) bei HCV- und HIV-HCV-Patienten HCV Copegus 800 mg & Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm (NV 15942) 24 Wochen n = 207 HCV Copegus 1 000 oder 1 200 mg & Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm (NV 15801 + NV 15942) 48 Wochen n = 887 HIV-HCV Copegus 800 mg & Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm (NR 15961) 48 Wochen n = 288 Körpersystem % % % Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie 20 % 27 % 23 % Gewichtsverlust 2 % 7 % 16 % Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit 30 % 32 % 19 % Reizbarkeit 28 % 24 % 15 % Depression 17 % 21 % 22 % Beeinträchtigung der Konzentrationsfähigkeit 8 % 10 % 2 % Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen 48 % 47 % 35 % Benommenheit, Schwindel 13 % 15 % 7 % Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Kurzatmigkeit 11 % 13 % 7 % Husten 8 % 13 % 3 % Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit 29 % 28 % 24 % Diarrhöe 15 % 14 % 16 % Bauchschmerzen 9 % 10 % 7 % Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Haarausfall, Glatzenbildung 25 % 24 % 10 % Pruritus 25 % 21 % 5 % Dermatitis 15 % 16 % 1 % Trockene Haut 13 % 12 % 4 % Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschmerzen 42 % 38 % 32 % Gelenkschmerzen 20 % 22 % 16 % Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit 45 % 49 % 40 % Pyrexie 37 % 39 % 41 % Rigor 30 % 25 % 16 % Asthenie 18 % 15 % 26 % Schmerzen 9 % 10 % 6 % Reaktionen an der Injektionsstelle 28 % 21 % 10 % Unerwünschte Nebenwirkungen, von denen bei < 10 % der Patienten berichtet wurde, die Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a erhielten, sind in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7: Nebenwirkungen (Häufigkeit < 10 %), über die bei HCV und HIV-HCV-Patienten berichtet wurde Körpersystem Häufig < 10 % - 5 % Häufig < 5 % - 1 % Gelegentliche bis seltene schwere unerwünschte Ereignisse < 1 % - < 0,1 % Infektionen und parasitäre Erkrankungen Herpes simplex, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, orale Candidamykose Hautinfektionen, Infektion der unteren Atemwege, Otitis externa, Endokarditis Gutartige und bösartige Neubildungen Leberkarzinom Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), Thyreoiditis, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sarkoidose, Anaphylaxie Endokrine Erkrankungen Hypothyreose, Hyperthyreose Diabetes Psychiatrische Erkrankungen Stimmungsschwankungen, emotionale Verstimmung, Angstzustände Nervosität, verminderte Libido, Aggressivität Selbstmordgedanken, Selbstmord, Zorn Erkrankungen des Nervensystems Gedächtnisstörungen Geschmacksstörungen, Schwäche, Parästhesie, Hypästhesie, Tremor, Migräne, Somnolenz, Hyperästhesie, Alpträume, Synkopen Periphere Neuropathie, Koma Augenerkrankungen Verschwommensehen, Augenentzündung, Xerophthalmie, Augenschmerzen Hornhautulkus, Retinopathie, retinale Gefäßstörung, Netzhautblutung, Papillenödem, Optikusneuropathie, Verlust des Sehvermögens Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindel, Ohrenschmerzen Herzerkrankungen Palpitationen, periphere Ödeme, Tachykardie Arrhythmien, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, dekompensierte Herzinsuffizienz, Angina, Myokardinfarkt, Perikarditis Gefäßerkrankungen Erröten Hirnblutungen, Hypertension Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums rauher Hals, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, Nasopharyngitis, Sinus-Sekretstauungen, Rhinitis, Nasen-Sekretstauungen Bronchokonstriktion, interstitielle Pneumonitis mit letalem Ausgang, Lungenembolie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Mundtrockenheit, Dyspepsie Mundgeschwüre, Flatulenz, Zahnfleischbluten, Stomatitis, Dysphagie, Glossitis peptisches Ulkus, Magen-Darmblutungen, reversible Pankreasreaktion (d.h. Anstieg von Amylase/Lipase mit oder ohne Bauchschmerzen) Leber- und Gallenerkrankungen Leberversagen, Leberfunktionsstörungen, Fettleber, Cholangitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Exanthem, vermehrtes Schwitzen Ekzem, Nachtschweiß, Psoriasis, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria, Hauterkrankungen Angioödem Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Knochenschmerzen, Arthritis, Muskelschwäche Muskelentzündung Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Impotenz Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Unwohlsein, Lethargie, Brustschmerzen, Hitzewallungen, Durstempfindung, Grippeähnliche Erkrankung Verletzungen und Vergiftungen Überdosis gleichzeitig eingenommener Substanzen Sehr selten können alfa-Interferone einschließlich Peginterferon alfa-2a in Kombination mit Copegus mit Panzytopenie einschließlich aplastischer Anämie in Verbindung gebracht werden. Bei = 1 % bis = 2 % der HIV-HCV-Patienten, die mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin als Kombinationstherapie behandelt wurden, wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Hyperlaktazidämie/Laktazidose, Influenza, Pneumonie, Affektlabilität, Apathie, Tinnitus, pharyngolaryngeale Schmerzen, Lippenentzündung, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie. Laborwerte: In klinischen Studien mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a konnten die meisten Fälle abnormer Laborwerte durch Dosisanpassung wieder normalisiert werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, Richtlinien zur Dosisanpassung). Die Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2a und Copegus führte bei bis zu 2 % der Patienten zu erhöhten GPT-Spiegeln, was zu einer Dosisanpassung oder zu einem Abbruch der Therapie führte. Hämolyse ist die bestimmende Toxizität der Ribavirin-Therapie. Bei bis zu 15 % der Patienten, die 48 Wochen mit 1 000/1 200 Milligramm Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt worden waren, und bei bis zu 19 % der Patienten, die in Kombination mit Interferon alfa2a behandelt worden waren, wurde eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl beobachtet. Bei Patienten, die 24 Wochen mit 800 Milligramm Copegus und Peginterferon alfa-2a behandelt worden waren, zeigten 3 % eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. Es ist nicht zu erwarten, dass ein Abfall des Hämoglobinspiegels allein einen Abbruch der Therapie notwendig macht. In den meisten Fällen trat der Hämoglobinabfall in der frühen Behandlungsphase auf und stabilisierte sich gleichzeitig mit einem kompensatorischen Anstieg der Retikulozyten. Die meisten Fälle von Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie waren mäßig (WHO-Grad 1). Veränderungen der Laborwerte mit WHO-Grad 2 traten auf bei Hämoglobin (4 % der Patienten), Leukozyten (24 % der Patienten) und Thrombozyten (2 % der Patienten). Mäßige (absolute Neutrophilenzahl [ANC]: 0,749 – 0,5 x 109/l) und schwere (ANC: < 0,5 x 109/l) Neutropenie wurde in 24 % (216/887) bzw. 5 % (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Copegus 1 000/1 200 Milligramm in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt wurden. Eine Erhöhung der Harnsäurewerte und der indirekten Bilirubinwerte, verbunden mit einer Hämolyse, wurde bei einigen Patienten beobachtet, die mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a behandelt wurden. Diese Werte gingen innerhalb von vier Wochen nach Therapieende auf den Ausgangswert zurück. In seltenen Fällen (2/755) war dies mit einer klinischen Manifestation (akute Gicht) verbunden. Laborwerte bei HIV-HCV koinfizierten Patienten Obwohl hämatologische Toxizitäten wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HIV-HCV-Patienten häufiger auftraten, konnten diese in den meisten Fällen durch Dosisanpassung und den Gebrauch von Wachstumsfaktoren bewältigt werden und erforderten nur vereinzelt eine vorzeitige Beendigung der Behandlung. Ein Abfall der ANC-Spiegel unter 500 Zellen/mm3 wurden bei 13 % bzw. 11 % der Patienten beobachtet, die Peginterferon alfa-2a als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten. Ein Abfall der Thrombozyten unter 50 000/mm3 wurde bei 10 % bzw. 8 % der Patienten beobachtet, die Peginterferon alfa-2a als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten. Über Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei 7 % bzw. 14 % der Patienten berichtet, die Peginterferon alfa-2a als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten.
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