Drug Description
Chaque flacon contient nominalement 250 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulationrecombinant). Après reconstitution avec les 5 ml d'eau pour préparations injectables fournies, chaqueml de solution contient approximativement 50 UI de nonacog alfa.L’activité (UI) a été déterminée par un test de coagulation en une étape décrit dans la Pharmacopéeeuropéenne. L'activité spécifique de BeneFIX n’est pas inférieure à 200 UI/mg de protéine.BeneFIX contient du facteur IX de coagulation recombinant, (DCI = nonacog alfa). Nonacog alfa estune protéine purifiée, formée d'une seule chaîne de 415 acides aminés. Il présente une séquenceprimaire d'acides aminés comparable à la forme allélique Ala148 du facteur IX d'origine plasmatiqueet certaines modifications post-translationnelles de la molécule recombinante sont différentes de cellesde la molécule d'origine plasmatique. Le facteur IX de coagulation recombinant est une glycoprotéinesécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées, dérivées d'une lignée cellulaired'ovaire de hamster chinois (CHO).

Presentation
Poudre blanche ou presque blanche et solvant limpide et incolore pour solution injectable.

Indications
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

Adult Dosage
Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecin spécialiste de la prise en charge de l’hémophilie.PosologieLa posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient. La posologie de BeneFIX peut être différente de celle des préparations de facteur IX dérivées du plasma.Pour s'assurer que le taux de facteur IX souhaité est atteint, il est nécessaire de surveiller attentivement l’activité plasmatique du facteur IX. Les doses à administrer doivent être calculées et ajustées en fonction de cette activité en facteur IX, des paramètes pharmacocinétiques tels que demi-vie et récupération, ainsi que de l'état clinique du patient.La dose et la fréquence d’administration doivent toujours être adaptées à chaque cas en fonction de l’efficacité clinique. Les préparations IX nécessitent rarement d’être administrées plus d’une fois par jour.Le nombre d’unités de facteur IX administrées est exprimé en Unité Internationales (UI), calculées par rapport á l’étalon OMS pour le facteur IX. L’activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (par rapport à un plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un étalon international de facteur IX dans le plasma).Une Unité Internationale (UI) d’activité facteur IX correspond à la quantité de facteur IX présente dans 1 ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose de BeneFIX nécessaire repose sur l’observation qu'une unité d’activité facteur IX par kg de poids corporel augmente le taux circulant de facteur IX de 0,8 UI/dl en moyenne (intervalle compris entre 0,4 UI/dl et 1,4 UI/dl) chez des patients adultes (≥ 15 ans). Les posologies doivent être ajustées en fonction des paramètres pharmacocinétiques qui doivent être évalués régulièrement chez chaque patient.La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :Nombre d'UIde facteur IXnécessaire=Poids corporel(en kg)XAugmentation souhaitéeen facteur IX (% ouUI/dl)XInverse de larécupérationobservéePour une récupération de 0,7 UI/dl (augmentation moyenne en facteur IX), la dose nécessaire est de :Nombre d'UIde facteur IXnécessaire=Poids corporel(en kg)XAugmentation souhaitéeen facteur IX (% ouUI/dl)X1.4 UI/kgEn cas de survenue des épisodes hémorragiques suivants, l’activité facteur IX ne doit pas diminuer en deçà de niveaux d’activité plasmatique établis (en % d’un taux normal ou en UI/dl) et pendant une période correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies en cas d'accidents hémorragiques et en chirurgie.Degré d’hémorragie/Type dechirurgieNiveau de facteur IXnécessaire (%) ou(UI/dl)Fréquence des injections(heures)/Durée du traitement (jours)HémorragieHémarthrose précoce,hémorragie musculaire ou de lacavité buccale20-40Répéter toutes les 24 heures, au moinspendant un jour, jusqu’à l’arrêt del’épisode hémorragique révélé par ladouleur ou jusqu’à la cicatrisation.Hémarthrose plus importante,hémorragie musculaire ouhématome30-60Répéter l’injection toutes les 24 heurespendant 3 à 4 jours ou davantage jusqu’àla disparition de la douleur et de la gêneaiguë.Hémorragies menaçant lepronostic vital60-100Répéter l’injection toutes les 8 à 24heures jusqu’à l’arrêt du risquehémorragique.ChirurgieMineure:Y compris extraction dentaire30-60Toutes les 24 heures, au moins pendantun jour, jusqu’à l’arrêt de l’hémorragie.Majeure :80-100Répéter l’injection toutes les 8 à 24heures jusqu’à un niveau de cicatrisationsuffisant puis continuer le traitementpendant au moins 7 jours afin deconserver une activité facteur IX de 30%à 60% (UI/dl)Au cours du traitement, il est conseillé de réaliser une détermination appropriée des taux de facteur IX afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. Il est indispensable d’effectuer une surveillance précise du traitement substitutif au moyen d’une mesure de l’activité coagulante (activité plasmatique du facteur IX), notamment dans le cas d’interventions chirurgicales majeures. La réponse de chaque patient au facteur IX peut varier, avec des niveaux différents de récupération in vivo et des demi-vies différentes.BeneFIX peut être administré dans le cadre d’une prophylaxie à long terme visant à prévenir les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie B. Au cours d’une étude clinique dans la prophylaxie secondaire, la dose moyenne pour les patients préalablement traités (PTP) était de 40 UI/kg (extrêmes : 13 à 78 UI/kg) deux à trois fois par semaine. Chez 4 des patients plus jeunes, des intervalles d’injection plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires. Patients pédiatriquesIl n’y a pas de données suffisantes en faveur d’une utilisation de BeneFIX chez les enfants de moins de 6 ans. Dans les études cliniques, 57 % des patients pédiatriques ont augmenté leurs doses soit à cause d’une récupération inférieure à celle attendue, soit pour obtenir une réponse thérapeutique suffisante, soit pour ces deux raisons. Quelques-uns de ces patients ont utilisé une dose moyenne > 50 UI/kg. De ce fait, une surveillance étroite de l'activité plasmatique en facteur IX et le calcul des paramètres pharmacocinétiques tels que récupération et demi-vie doivent être effectués en fonction de la réponse clinique, afin d'ajuster correctement les doses. Si des doses > 100 UI/kg ont dû être utilisées de manière répétée soit en prophylaxie, soit au cours du traitement à la demande, le passage à un autre facteur IX doit être envisagé.L'apparition d’un inhibiteur du facteur IX doit être surveillée chez les patients traités par BeneFIX. Si les taux plasmatiques de facteur IX souhaités ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser les tests biologiques spécifiques pour détecter la présence d'un inhibiteur.Chez les patients avec un fort taux d’inhibiteur, le traitement par le facteur IX peut être inefficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être réalisée par un spécialiste de l'hémophilie.Mode d'administrationBeneFIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution du lyophilisat avec l'eau stérile pour préparations injectables. BeneFIX doit être administré lentement. Dans la plupart des cas, un débit ≤ 4 ml/mn a été utilisé. La vitesse d’administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient. L’administration en perfusion continue n’a pas été approuvée et n’est donc pas recommandée.

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

Special Precautions
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) est rare chez les patients préalablement traités (PTP) par des préparations de facteur IX. Cependant, puisqu'un PTP a développé au cours du traitement par BeneFIX, lors des essais cliniques, un inhibiteur cliniquement significatif de faible titre, et que l'expérience de l'antigénicité du facteur IX recombinant est encore limitée, les patients traités par BeneFIX doivent être étroitement surveillés à la recherche de l'apparition d'inhibiteur du facteur IX qui doit être mesuré en Unités Bethesda par des tests biologiques appropriés.Les données obtenues à partir des études cliniques en cours avec BeneFIX chez les patients non traités auparavant (PUPs), sont insuffisantes. Des études supplémentaires de tolérance et d’efficacité sont en cours chez des patients pédiatriques préalablement traités, traités de façon minimale et non traités. Les études cliniques de BeneFIX n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour établir s’ils répondent différemment des sujets jeunes. Comme pour tout patient recevant BeneFIX, le choix de la posologie pour un patient âgé doit être individualisé.Comme avec tout médicament contenant des protéines, administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Ce médicament contient des traces de protéines de hamster. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes pouvant menacer le pronostic vital sont survenues avec des facteurs IX, y compris BeneFIX. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité : gêne respiratoire, dyspnée, oedème, urticaire, prurit, oppression thoracique, bronchospasme, laryngospasme, respiration asthmatiforme, hypotension et anaphylaxie.Si des réactions allergiques ou anaphylactiques apparaissent, il faut interrompre immédiatement l'administration de BeneFIX et un traitement approprié doit être instauré. Dans certains cas, ces réactions ont pu évoluer vers une anaphylaxie sévère. En cas de choc, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré. En cas de réactions allergiques sévères, un traitement substitutif alternatif doit être envisagé.Une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques a été rapportée dans la littérature. Ainsi, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques. A noter que les patients avec inhibiteur du facteur IX peuventprésenter un risque plus élevé d'anaphylaxie lors d'expositions répétées au facteur IX. Les données préliminaires permettent de penser qu’il pourrait exister une relation entre la présence de mutations de délétion majeures sur le gène du facteur IX d’un patient et un risque accru de formation d’uninhibiteur et de réactions d’hypersensibilité aiguë. Les signes et symptômes de réactions d’hypersensibilité aiguë doivent être surveillés étroitement chez les patients présentant des mutations de délétion majeures du gène du facteur IX, notamment pendant les premières phases d’exposition auproduit.En raison du risque de réactions allergiques pouvant survenir avec les préparations de facteur IX, les premières administrations doivent, selon avis médical, être réalisées en milieu hospitalier où un traitement des réactions allergiques peut être pris en charge.La posologie doit être adaptée à la pharmacocinétique de chaque patient.Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque potentiel de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.La tolérance et l’efficacité d’une administration de BeneFIX en perfusion continue n’ont pas été établies. Lors du suivi post-commercialisation, des cas d’évènements thrombotiques, incluant un syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic vital chez des nouveaux-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue avec un catheter, ont été rapportés.Des cas d’agglutination des globules rouges dans la tubulure ou la seringue lors de l’administration de BeneFIX ont été rapportés, sans séquelle clinique à ce jour. Pour minimiser la possibilité d’agglutination, il est important de limiter le volume de sang entrant dans la tubulure. Le sang ne doitpas entrer dans la seringue. Si ce phénomène survient, jeter tout ce matériel (tubulure, seringue, solution de BeneFIX) et reprendre l’administration à l’aide d’un nouveau kit. L’apparition d’un syndrome néphrotique après induction d’une tolérance immune avec de fortes doses de facteur IX plasmatique humain a été rapportée chez des patients atteints d’hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques. La sécurité et l’efficacité de l’utilisation de BeneFIX pour l’induction d’une tolérance immune n’a pas été établie.Dans l’intérêt des patients, il est recommandé, chaque fois que cela est possible, d’enregistrer le nom et le numéro de lot de BeneFIX pour toute administration.

Interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Adverse Reactions
Jusqu'à présent, aucun effet indésirable en association avec BeneFIX n’a été rapporté avec une fréquence comprise entre ≥1/100 et <1/10 (fréquent). La fréquence des effets indésirables rapportés en association avec BeneFIX serait catégorisée en peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ou rare (≥1/10000 à <1/1000). Parmi ceux-ci, les plus significatifs sont : anaphylaxie, cellulite, phlébite et les anticorps neutralisants (inhibiteurs).Les effets indésirables basés sur l'expérience des essais cliniques et de post-commercialisation sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant. Les fréquences ont été estimées par perfusion et sont réparties en utilisant les catégories suivantes : peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10000 à <1/1000).Désordres du système nerveuxPeu fréquent : vertige, mal de tête, modification du goût, étourdissementsDésordres gastro-intestinauxPeu fréquent : nauséesRare : vomissementsTroubles généraux et réactions au site d’administrationPeu fréquent : cellulite, phlébite, réaction au site d'injection (brûlure et picotement au site deperfusion), inconfort au site d’injectionRare : pyrexieDésordres de système immunitairePeu fréquent : anticorps neutralisants (facteurs IX inhibiteurs)*Rare : réactions d’hypersensibilisation/allergie; de telles réactions peuvent inclure une anaphylaxie*, une détresse respiratoire/bronchospasme (dyspnée), une hypotension, un angio-oedème, une tachycardie, une constriction thoracique, un urticaire, des éruptions urticariennes, une éruption cutanée, une sensation de brûlure au niveau de la mâchoire et du crâne, des frissons (sensation de froid), des fourmillements, des bouffées vasomotrices, une léthargie, une agitation, une toux sèche/éternuements* Voir l'information additionnelle ci-dessousHypersensibilité/réactions allergiquesDe rares cas d’hypersensibilité ou de réactions allergiques ont été observés chez les patients traités par des préparations de facteurs IX, y compris BeneFIX. Dans certains cas, ces réactions allergiques ont évolué vers une anaphylaxie sévère. Les réactions allergiques se sont produites concomitamment au développement d’un inhibiteur du facteur IX.L’étiologie des réactions allergiques rencontrées avec BeneFIX n’a pas été encore déterminée. Ces réactions menacent le pronostic vital. Si des réactions allergiques ou anaphylactiques apparaissent, l'administration de BeneFIX doit être interrompue immédiatement. En cas de réactions allergiques sévères, un traitement substitutif alternatif doit être envisagé. Le traitement devra dépendre de la nature et de la gravité des effets indésirables.Du fait de son procédé de fabrication, BeneFIX contient des traces de protéines de hamster qui peuvent entraîner des réactions d'hypersensibilité.Développement d’inhibiteursLes patients atteints d’hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur IX. L’apparition d’inhibiteur peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement del’hémophilie. Un inhibiteur cliniquement significatif de faible titre a été détecté chez un patient parmi 65 patients traités par BeneFIX (dont 9 ne participant qu’à l’étude chirurgicale) qui avaient antérieurement reçu des dérivés plasmatiques. Le traitement par BeneFIX a pu être poursuivi chez cepatient sans réaction anamnestique ou anaphylactique.Les données sont insuffisantes pour documenter l’apparition d’inhibiteurs chez les PUPs.L’apparition d’un syndrome néphrotique après induction d’une tolérance immune avec de fortes dosesde facteur IX plasmatique humain a été rapportée chez des patients atteints d’hémophilie B avecinhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.ReinAu cours d’un essai clinique, un patient hépatite C séropositif a développé un infarctus rénal 12 jours après avoir reçu une dose de BeneFIX pour un épisode hémorragique. La relation entre l'infarctus et l'administration antérieure de BeneFIX est incertaine. Le traitement par BeneFIX n'a pas étéinterrompu.Evènements thrombotiquesLors du suivi post-commercialisation, des cas d’événements thrombotiques, incluant le syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés chez des nouveaux-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue par un catheter. Des cas dethrombophlébite périphériques et de thrombose veineuse profonde ont également été rapportés. Dansla majorité des cas, BeneFIX était administré en perfusion continue, ce qui n’est pas un mode d’administration recommandé.Réponse thérapeutique inadéquate et récupération en facteur IX inadéquateUne réponse thérapeutique inadéquate et une récupération en facteur IX inadéquate ont été rapportées lors du suivi post-marketing de BeneFIX Si des réactions indésirables apparemment liées à l’administration de BeneFIX apparaissent, l’injection doit être ralentie ou stoppée

Manufacturer
Wyeth Europa Ltd

Updated
21 September 2009