Drug Class Description
Immunmodulierende Mittel
Generic Name
Lenalidomid
Drug Description
Hartkapsel. Weiße Kapseln mit dem Aufdruck „REV 5 mg“. Weiße Kapseln mit dem Aufdruck „REV 10 mg“Weiße Kapseln mit dem Aufdruck „REV 15 mg“Weiße Kapseln mit dem Aufdruck „REV 25 mg“.
Presentation
Revlimid 5 mg Hartkapseln - Jede Kapsel enthält 5 mg Lenalidomid - Sonstiger Bestandteil: Jede Kapsel enthält 147 mg Lactose Revlimid 10 mg Hartkapseln - Jede Kapsel enthält 10 mg Lenalidomid - Sonstiger Bestandteil: Jede Kapsel enthält 294 mg LactoseRevlimid 15 mg Hartkapseln - Jede Kapsel enthält 15 mg - Sonstiger Bestandteil: Jede Kapsel enthält 289 mg Lactose.Revlimid 25 mg Hartkapseln - Jede Kapsel enthält 25 mg Lenalidomid Sonstiger Bestandteil: Jede Kapsel enthält 200 mg Lactose.
Indications
Revlimid ist in Kombination mit Dexamethason indiziert für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.
Adult Dosage
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms (MM) besitzen. Anwendung Revlimid Kapseln sollten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerbrochen oder zerkaut werden. Die Kapseln sollten im Ganzen, vorzugsweise mit Wasser, mit oder außerhalb einer Mahlzeit, geschluckt werden. Wenn nach Vergessen einer Dosis weniger als 12 Stunden vergangen sind, kann der Patient die Einnahme noch nachholen. Wenn die Einnahme vergessen wurde und es sind seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden vergangen, darf der Patient die Dosis nicht mehr nachholen, sondern muss die Einnahme zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortsetzen. Empfohlene Dosis Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 - 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 - 4, 9 - 12 und 17 - 20 eines jeden 28-Tage-Zyklus für die ersten 4 Zyklen der Therapie, und anschließend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1 - 4 des 28-Tage-Zyklus. Die Dosierung wird auf der Basis von klinischen Befunden und Laborbefunden fortgesetzt oder modifiziert (Siehe Spezielle Vorkehrungen). Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Neutrophile) < 1,0 x 109/l ist und/oder die Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l ist oder, abhängig von der Knochenmarksinfiltration durch Plasmazellen, die Zahl der Thrombozyten < 30 x 109/l ist. Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung Für den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie oder Thrombozytopenie, sowie jeder anderen Toxizität Grad 3 oder 4, die als Lenalidomid-bedingt bewertet wird, werden Dosisanpassungen, wie unten beschrieben, empfohlen. • Schritte zur Dosisreduktion Initialdosis - 25 mg Dosisstufe 1 - 15 mg Dosisstufe 2 - 10 mg Dosisstufe 3 - 5 mg Thrombozytenzahl Thrombozytopenie Veränderung Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise Erster Abfall auf < 30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Wiederanstieg auf = 30 x 109/l Fortsetzung mit Lenalidomid auf der Dosisstufe 1 Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Wiederanstieg auf = 30 x 109/l Fortsetzung mit Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe 2 oder 3) einmal täglich. Nicht unter 5 mg einmal täglich dosieren. • Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Neutrophile) Neutropenie Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweise Erster Abfall auf < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Wiederanstieg auf = 0,5 x 109/l bei Fortsetzung mit der Initialdosis Neutropenie als einzige beobachtete Toxizität Lenalidomid einmal täglich Wiederanstieg auf = 0,5 x 109/l bei Fortsetzung mit Lenalidomid auf Beobachtung anderer dosisabhängiger Dosisstufe 1 hämatologischer Toxizitäten außer Neutropenie Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Wiederanstieg auf = 0,5 x 109/l Fortsetzung mit Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe 2 oder 3) einmal täglich. Nicht unter 5 mg einmal täglich dosieren. Bei Auftreten einer Neutropenie sollte der Arzt den Einsatz von Wachstumsfaktoren bei der Behandlung der Patienten in Betracht ziehen. Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Da Lenalidomid hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Dosis sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden zu Beginn der Therapie folgende Dosisanpassungen empfohlen. Nierenfunktion (CLcr) Dosisanpassung Leichte Niereninsuffizienz (CLcr = 50 ml/min) - 25 mg einmal täglich (volle Dosis) Mäßige Niereninsuffizienz (30 = CLcr < 50 ml/min) - 10 mg einmal täglich* Schwere Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich - 15 mg jeden zweiten Tag Terminale Niereninsuffizienz (TNI) (CLcr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich) - 15 mg, 3 mal pro Woche, nach jeder Dialyse * Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht und diese verträgt. Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Lenalidomid wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht explizit untersucht, und es gibt keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.
Child Dosage
Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Aus diesem Grund sollte Lenalidomid nicht in der pädiatrischen Altersgruppe (0 - 17 Jahre) angewendet werden.
Elderly Dosage
Ältere Patienten Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid wurden nicht untersucht. Lenalidomid wurde in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom bis 86 Jahre angewendet. Der Prozentsatz der Patienten mit 65 Jahren und älter war in den Lenalidomid/Dexamethason- und Placebo/Dexamethason-Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Bezüglich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurde kein genereller Unterschied zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, es kann jedoch eine erhöhte Prädisposition bei älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit an einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, sollte die Dosis sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden.
Contra Indications
• Schwangere Frauen. • Gebärfähige Frauen, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten (Siehe Spezielle Vorkehrungen und Interaktionen). • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Special Precautions
Warnhinweise zur Schwangerschaft Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere lebensbedrohende Geburtsschäden verursacht. Wenn Lenalidomid während der Schwangerschaft eingenommen wird, kann ein teratogener Effekt von Lenalidomid nicht ausgeschlossen werden. Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen für alle Patientinnen erfüllt werden, außer es liegt ein verlässlicher Nachweis vor, dass die Patientin nicht gebärfähig ist. Kriterien für nicht gebärfähige Frauen Eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten gilt als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllt mindestens eines der folgenden Kriterien: • Alter = 50 Jahre und seit = 1 Jahr aus natürlicher Ursache amenorrhoeisch*. • Vorzeitige Ovarialinsuffizienz, bestätigt durch einen Facharzt für Gynäkologie. • Frühere bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie. • XY-Genotyp, Turner-Syndrom, Uterusagenesie. *Amenorrhoe nach Tumortherapie schließt Gebärfähigkeit nicht aus. Beratung Lenalidomid ist bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, es sei denn, alle folgenden Voraussetzungen werden eingehalten: • Sie versteht das potenzielle teratogene Risiko für das ungeborene Kind. • Sie versteht die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung, 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der gesamten Dauer der Behandlung und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung. • Auch wenn eine Frau im gebärfähigen Alter amenorrhoeisch ist, muss sie alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen. • Sie muss in der Lage sein, die Empfängnisverhütungsmaßnahmen zuverlässig durchzuführen. • Sie ist informiert und versteht die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit sich sofort untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist. • Sie versteht die Notwendigkeit, die Behandlung schnellstmöglich zu beginnen, sobald nach einem negativen Schwangerschaftstest Lenalidomid an sie abgegeben wurde. • Sie versteht, dass Schwangerschaftstests notwendig sind, und stimmt zu, sich einem solchen alle 4 Wochen zu unterziehen, außer im Fall einer bestätigten Sterilisation (Tubenligatur). • Sie bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, die mit der Anwendung von Lenalidomid verbunden sind, versteht. Für männliche Patienten, die Lenalidomid einnehmen, liegen keine klinischen Daten darüber vor, ob Lenalidomid in die menschliche Samenflüssigkeit übertritt. Männliche Patienten, die Lenalidomid einnehmen, müssen die folgenden Voraussetzungen erfüllen: • Er versteht das potenzielle teratogene Risiko, wenn er mit einer gebärfähigen Frau sexuell verkehrt. • Er versteht, dass der Gebrauch von Kondomen erforderlich ist, wenn er mit einer gebärfähigen Frau sexuell verkehrt. Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass: • die Patientin die Vorraussetzungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt, einschließlich der Bestätigung, dass sie über einen adäquaten Grad an Verständnis verfügt. • die Patientin bestätigt, dass sie die o.g. Bedingungen akzeptiert. Empfängnisverhütung Gebärfähige Frauen müssen 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und für 4 Wochen nach der Behandlung mit Lenalidomid, und selbst während einer Einnahmeunterbrechung, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, es sei denn, die Patientin sichert eine absolute und ständige Enthaltsamkeit zu, die sie jeden Monat erneut bestätigen muss. Wenn keine zuverlässige Empfängnisverhütung erfolgt ist, muss die Patientin zur Beratung über Empfängnisverhütung an entsprechend ausgebildetes medizinisches Fachpersonal verwiesen werden, damit mit einer Verhütung begonnen werden kann. Die folgenden Methoden sind Beispiele für eine geeignete Empfängnisverhütung: • Hormonimplantat • Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinpessar (IUP) • Depot-Medroxyprogesteronacetat • Sterilisation (Tubenligatur) • Geschlechtsverkehr ausschließlich mit einem vasektomierten Partner; die Vasektomie muss durch zwei negative Samenanalysen bestätigt sein • Reine Progesteron-Pillen mit ovulationshemmender Wirkung (d.h. Desogestrel) Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid und Dexamethason einnehmen, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen (Siehe Interaktionen). Wenn eine Patientin zurzeit ein kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie auf eine der oben gelisteten wirksamen Methoden umstellen. Das Risiko für venöse Thromboembolien bleibt für weitere 4 - 6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums bestehen. Die Wirksamkeit kontrazeptiver Steroide könnte während einer gleichzeitigen Behandlung mit Dexamethason reduziert sein (Siehe Interaktionen). Hormonimplantate und Levonorgestrel-freisetzende Intrauterinpessare sind zum Zeitpunkt der Insertion mit einem erhöhten Risiko für Infektionen sowie mit unregelmäßigen Vaginalblutungen assoziiert. Besonders bei Patientinnen mit Neutropenie sollte eine Antibiotika-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Kupfer-freisetzende Intrauterinpessare werden im Allgemeinen nicht empfohlen, da potenziell Risiken für Infektionen zum Zeitpunkt der Insertion sowie für menstruellen Blutverlust bestehen. Dies könnte Patientinnen mit einer Neutropenie oder Thrombozytopenie gefährden. Schwangerschaftstest Entsprechend der lokalen Vorgehensweise müssen bei gebärfähigen Frauen medizinisch überwachte Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 mI.E./ml wie unten beschrieben durchgeführt werden. Diese Vorschrift gilt auch für gebärfähige Frauen, die absolute und ständige Enthaltsamkeit praktizieren. Der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe des Arzneimittels sollten idealerweise am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Lenalidomid an gebärfähige Frauen soll innerhalb von 7 Tagen nach Verschreibung erfolgen. Vor Beginn der Behandlung Nachdem die Patientin mindestens 4 Wochen lang eine zuverlässige Empfängnisverhütung angewendet hat, muss ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest entweder während des Arztbesuches, bei dem Lenalidomid verschrieben wird, oder während der 3 Tage vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden. Der Test muss sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie die Behandlung mit Lenalidomid beginnt. Nachbeobachtung und Therapieende Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen wiederholt werden, einschließlich 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung, außer im Fall einer bestätigten Sterilisation (Tubenligatur). Diese Schwangerschaftstests müssen am Tag der ärztlichen Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden. Männer Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid in die Samenflüssigkeit übertritt. Deshalb müssen alle männlichen Patienten während der gesamten Therapiedauer, während Einnahmeunterbrechungen und für 1 Woche nach Beendigung der Behandlung Kondome verwenden, wenn ihre Partnerin gebärfähig ist und nicht verhütet. Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen Die Patienten müssen dazu angehalten werden, dieses Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht verbrauchten Kapseln am Ende der Behandlung an ihren Apotheker zurückzugeben. Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Lenalidomid und für 1 Woche nach Beendigung der Behandlung kein Blut oder Samen spenden. Aufklärungsmaterial Um Patienten zu helfen, eine fetale Lenalidomid-Exposition zu vermeiden, wird der Inhaber der Zulassung dem medizinischen Fachpersonal Aufklärungsmaterial zur Verfügung stellen, um die Warnungen vor der potenziellen Teratogenität von Lenalidomid zu verstärken, vor Behandlungsbeginn Ratschläge zur Kontrazeption zu erteilen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern. Gebärfähige Frauen und, falls zutreffend, auch männliche Patienten müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und über die strengen Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen, wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufgeklärt werden. Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Venöse Thromboembolie Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason ist bei Patienten mit multiplem Myelom mit einem erhöhten Risiko für tiefe Venenthrombosen und für pulmonale Embolie verbunden (Siehe Interaktionen und Nachteilige Reaktionen). Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder eine tiefe Venenthrombose in der Vorgeschichte erhöht möglicherweise bei diesen Patienten auch das thromboembolische Risiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Eine Hämoglobin-Konzentration von mehr als 13 g/dl sollte zum Absetzen der erythropoesestimulierenden Substanzen führen. Patienten und Ärzte sind angehalten, auf Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich bei Auftreten von Symptomen wie Kurzatmigkeit, Brustschmerz oder Schwellungen an Armen oder Beinen in medizinische Behandlung zu begeben. Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe, wie niedermolekulare Heparine oder Warfarin, sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden. Die Entscheidung für Maßnahmen zur Thrombose-Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung der zugrunde liegenden Risikofaktoren für jeden Patienten individuell getroffen werden. Neutropenie und Thrombozytopenie Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit einem erhöhten Auftreten von Grad-4-Neutropenie verbunden (bei 5,1% der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6% der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Nachteilige Reaktionen). Febrile Episoden einer Grad-4-Neutropenie wurden gelegentlich beobachtet (bei 0,6% der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0% der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Nachteilige Reaktionen). Patienten sollten angewiesen werden, febrile Episoden sofort zu melden. Eine Reduzierung der Dosis kann erforderlich sein (Siehe Dosierung). Beim Auftreten einer Neutropenie sollte der Arzt den Einsatz von Wachstumsfaktoren bei der Behandlung der Patienten in Betracht ziehen. Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit einem erhöhten Auftreten von Thrombozytopenien Grad 3 bzw. Grad 4 verbunden (bei 9,9% bzw. 1,4% der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3% und 0,0% der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Nachteilige Reaktionen). Patienten und Ärzte sind angehalten, auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, zu achten. Eine Reduzierung der Dosis kann erforderlich sein (Siehe Dosierung). Zur Überwachung von Zytopenien muss zu Behandlungsbeginn, während der ersten 8 Wochen der Therapie mit Lenalidomid wöchentlich und danach monatlich ein komplettes Blutbild einschließlich Leukozytenzahl mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit erstellt werden. Zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid gehören Neutropenie und Thrombozytopenie. Daher sollte die gemeinsame Gabe von Lenalidomid mit anderen myelosuppressiven Substanzen mit Vorsicht vorgenommen werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Lenalidomid wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden (Siehe Dosierung). Schilddrüsenfunktion Es wurden Fälle von Hypothyreose berichtet, weshalb eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion in Betracht gezogen werden sollte. Periphere Neuropathie Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid, das bekanntermaßen schwerwiegende periphere Neuropathien hervorrufen kann. Derzeit kann ein neurotoxisches Potential von Lenalidomid in Verbindung mit einer Langzeitanwendung nicht ausgeschlossen werden. Tumorlyse-Syndrom Da Lenalidomid antineoplastische Wirkung besitzt, kann es zu den Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms kommen. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Lactoseintoleranz Revlimid Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Nicht verbrauchte Kapseln Die Patienten müssen dazu angehalten werden, dieses Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht verbrauchte Kapseln am Ende der Behandlung an ihren Apotheker zurückzugeben.
Interactions
Erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, sollten bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (Siehe Spezielle Vorkehrungen und Nachteilige Reaktionen). Orale Kontrazeptiva Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt. Dexamethason ist bekanntermaßen ein schwacher bis mäßiger Induktor von CYP3A4 und beeinflusst vermutlich auch andere Enzyme wie auch Transporter. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während der Behandlung reduziert sein könnte. Es müssen zuverlässige Maßnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft ergriffen werden (Siehe Spezielle Vorkehrungen und Interaktionen). Ergebnisse klinischer in-vitro-Metabolismus-Studien zeigen, dass Lenalidomid nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird, was darauf hindeutet, dass metabolische Wechselwirkungen bei Gabe von Lenalidomid mit Arzneimitteln, die Cytochrom-P450-Enzyme hemmen, beim Menschen unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Lenalidomid keinen hemmenden Effekt auf CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A besitzt. Warfarin Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen von 10 mg Lenalidomid hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von R- und S-Warfarin. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid. Es ist jedoch nicht bekannt, ob in der klinischen Anwendung (begleitende Behandlung mit Dexamethason) eine Wechselwirkung stattfindet. Dexamethason ist ein schwacher bis mittelstarker Enzyminduktor, und sein Effekt auf Warfarin ist nicht bekannt. Eine engmaschige Überwachung der Warfarinkonzentration während der Behandlung ist angezeigt. Digoxin Die begleitende Gabe von 10 mg Lenalidomid/Tag erhöhte die Plasmaverfügbarkeit von Digoxin (0,5 mg, Einzeldosis) um 14% mit einem 90%-KI (Konfidenzintervall) [0,52% - 28,2%]. Es ist nicht bekannt, ob der Effekt in der Therapiesituation (höhere Lenalidomid-Dosen und begleitende Therapie mit Dexamethason) abweicht. Daher ist während der Behandlung mit Lenalidomid eine Überwachung der Digoxin-Konzentration angezeigt. Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangerschaft (siehe auch Gegenanzeigen und Spezielle Vorkehrungen)Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beimMenschen teratogen wirkende Substanz, die schwere lebensbedrohende Geburtsschäden verursacht. Ein teratogener Effekt von Lenalidomid kann nicht ausgeschlossen werden. Für Lenalidomid liegen keine klinischen Daten zu exponierten schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt. Deshalb ist Lenalidomid während der Schwangerschaft kontraindiziert. Gebärfähige Frauen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn es bei einer Frau, die mit Lenalidomid behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin muss zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie, überwiesen werden. Wenn die Partnerin eines männlichen Patienten, der mit Lenalidomid behandelt wird, schwanger wird, wird empfohlen, sie zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie zu überweisen. Für männliche Patienten, die Lenalidomid einnehmen, liegen keine klinischen Daten vor, ob Lenalidomid in die menschliche Samenflüssigkeit übertritt. Deshalb müssen männliche Patienten, die Lenalidomid einnehmen, Kondome verwenden, wenn ihre Partnerin gebärfähig ist und nicht verhütet. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid in die Muttermilch übergeht. Deshalb sollte das Stillen während der Behandlung mit Lenalidomid abgebrochen werden.
Adverse Reactions
In zwei placebo-kontrollierten Phase-III-Studien wurden 353 Patienten mit multiplem Myelom mit einer Kombination aus Lenalidomid/Dexamethason und 351 Patienten mit einer Kombination aus Placebo/Dexamethason behandelt. Die mittlere Therapiedauer mit dem Prüfpräparat war in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe signifikant länger (44,0 Wochen) als in der Placebo/Dexamethason-Gruppe (23,1 Wochen). Die Differenz wurde zurückgeführt auf eine niedrigere Abbruchsrate infolge einer geringeren Progression der Krankheit bei mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten (39,7%) im Vergleich zu den mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten (70,4%). Bei 325 Patienten (92%) in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe trat mindestens eine Nebenwirkung auf im Vergleich zu 288 Patienten (82%) in der Placebo/Dexamethason-Gruppe. Die schwersten Nebenwirkungen waren: • Venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, pulmonale Embolie) (siehe Spezielle Vorkehrungen) • Grad-4-Neutropenie (siehe Spezielle Vorkehrungen) Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die signifikant häufiger in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe als in der Placebo/Dexamethason-Gruppe auftraten, waren Neutropenie (39,4%), Müdigkeit (27,2%), Asthenie (17,6%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Thrombozytopenie (18,4%), Anämie (17,0%), Diarrhoe (14,2%) und Hautausschlag (10,2%). Die Nebenwirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die Lenalidomid/Dexamethason erhielten, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit ist definiert als: Sehr häufig (= 1/10); häufig (= 1/100, < 1/10); gelegentlich (= 1/1.000, < 1/100); selten (= 1/10.000, < 1/1.000)], sehr selten (< 1/10.000 einschließlich gemeldeter Einzelfälle). In der Mehrzahl der Fälle gab es zwischen den zwei Therapiearmen keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit spezifischer unerwünschter Ereignisse. Nur die mit einem * gekennzeichneten Nebenwirkungen traten signifikant häufiger im Lenalidomid/Dexamethason-Arm als im Placebo/Dexamethason-Arm auf. Beobachtete Arzneimittel-Nebenwirkungen (ADRs) bei Patienten, die mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt wurden: Untersuchungen Gelegentlich: Verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, erhöhte International Normalised Ratio (INR), Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Anstieg der Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhtes CRP (C-reaktives Protein), Nachweis Zytomegalie Virus-spezifischer Antikörper Herzerkrankungen Häufig: Vorhofflimmern, Palpitationen Gelegentlich: Kongestive Herzinsuffizienz, pulmonales Ödem, Herzklappeninsuffizienz, Vorhofflattern, Arrhythmien, ventrikulärer Trigeminus, Bradykardie, Tachykardie, QT-Zeit-Verlängerung, Sinustachykardie Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen Gelegentlich: Chromosomenaberrationen Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig: Neutropenie*, Thrombozytopenie*, Anämie* Häufig: Febrile Neutropenie, Panzytopenie, Leukopenie*, Lymphopenie* Gelegentlich: Granulozytopenie, hämolytische Anämie, autoimmunhämolytische Anämie, Hämolyse, Hyperkoagulation, Koagulopathie, Monozytopenie, Leukozytose, Lymphadenopathie Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Schlaganfall, Synkope, periphere Neuropathie, Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Ageusie, Dysgeusie, Parästhesie, Kopfschmerzen, Tremor*, Hypästhesie*, Somnolenz, Gedächtnisstörungen, Gelegentlich: Intrakranielle Blutungen, intrakranielle Sinusthrombose, thrombotischer Schlaganfall, zerebrale Ischämie, transitorische ischämische Attacken, Leukoenzephalopathie, Neurotoxizität, Polyneuropathie, periphere motorische Neuropathie, Dysästhesie, Aphonie, Dysphonie, Aufmerksamkeitsstörungen, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, posturaler Schwindel, Brennen, Schmerzen in der Zervikalwurzel, Dyskinesie, Hyperästhesie, motorische Störungen, myasthenisches Syndrom, orale Parästhesie, psychomotorische Hyperaktivität, Anosmie Augenerkrankungen Häufig: Verschwommenes Sehen, Katarakt, reduzierte Sehschärfe, verstärkter Tränenfluss Gelegentlich: Erblindung, retinale Arteriosklerose, Retina-Venenthrombose, Keratitis, Sehstörungen, Lidödem, Konjunktivitis, Augenjuckreiz, Augenrötung, Augenreizung, trockene Augen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Vertigo Gelegentlich: Taubheit, Hypoakusie, Tinnitus, Ohrenschmerzen, Ohrjucken Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Pulmonale Embolie, Dyspnoe*, Belastungsdyspnoe, Bronchitis, Husten, Pharyngitis, Nasopharyngitis, Heiserkeit, Schluckauf Gelegentlich: Bronchopneumopathie, Asthma, Atemnot, pulmonale Kongestion, Pleuraschmerzen, verstopfte Nase, vermehrtes Rachensekret, Laryngitis, Verstopfung der Nebenhöhlen, Nebenhöhlenschmerzen, Nasenbluten, trockener Hals Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Obstipation, Diarrhoe, Nausea, Gewichtszu- und abnahme Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, Gastritis, aufgeblähter Bauch, Bauchschmerzen, Stomatitis, trockener Mund, Flatulenz Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, peptische Ulkusblutungen, Ösophagitis, gastroösophagealer Reflux, Kolitis, Typhlitis, Gastroduodenitis, Aptyalismus, Proktitis, Gastroenteritis, Ösophagusschmerzen, Dysphagie, Odynophagie, Hämorrhoiden, epigastrische Beschwerden, aphthöse Stomatitis, Cheilitis, Glossodynie, Gingivitis, Lippengeschwüre, Zungengeschwüre, Schmerzen im Mund, Zahnschmerzen, Zahnempfindlichkeit, Zahnfleischbluten, orale Hypästhesie, Lippenschmerzen, belegte Zunge Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Nierenversagen Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Harndrang, renale Tubulusnekrose, Zystitis, Hämaturie, Harnverhalt, Dysurie, erworbenes Fanconi-Syndrom, Harninkontinenz, Polyurie, erhöhte Blutharnstoffwerte, erhöhte Blutkreatininwerte, Nykturie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Hautausschlag* Häufig: Gesichtsödem, trockene Haut, Pruritus*, Erythem, Follikulitis, Hyperpigmentierung der Haut, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, nächtliches Schwitzen, Alopezie Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria, Ekzem, Erythrose, erythematöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, Hyperkeratose, Erguss, Hautfissuren, Akne, akneiforme Dermatitis, Lichen sclerosus, Dekubitalgeschwür, pigmentierte Lippen, Prurigo, Rosazea, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, seborrhoische Dermatitis, Brennen der Haut, Abschuppung der Haut, Hautverfärbungen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig: Muskelkrämpfe*, Muskelschwäche Häufig: Steroidmyopathie, Myopathie, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Gliederschmerzen, Thoraxschmerzen, periphere Schwellungen Gelegentlich: Osteonekrose, Muskelatrophie, Amyotrophie, Fußschmerzen, Muskelspasmen, muskuloskeletale Schmerzen, nächtliche Krämpfe, Leistenschmerzen, Kieferschmerzen, Nackenschmerzen, Spondylitis, Gelenkssteife, Gelenksschwellung, muskuloskeletale Steife, Gliederbeschwerden, Zehenmissbildungen, lokale Schwellungen Endokrine Erkrankungen Häufig: Cushingoide Symptome Gelegentlich: Adrenale Suppression, Nebenniereninsuffizienz, erworbene Hypothyreose, Anstieg und Abfall von TSH (Thyroidea-stimulierendes Hormon), Hirsutismus Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Hyperglykämie, Anorexie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Dehydratation, Hypomagnesiämie, Flüssigkeitsretention Gelegentlich: Metabolische Azidose, Diabetes mellitus, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hyperurikämie, Hypalbuminämie, Kachexie, Gedeihstörung, Gicht, Hypophosphatämie, Hyperphosphatämie, Appetitzunahme Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Pneumonie*, Infektionen des unteren Respirationstrakts, Herpes Zoster, Herpes Simplex, Harnwegsinfektionen, Infektionen des oberen Respirationstrakt, Sinusitis, orale Candidiasis, orale Pilzinfektionen Gelegentlich: Septischer Schock, Meningitis, neutropenische Sepsis, Sepsis, Escherichia-Sepsis, Clostridium difficile-Sepsis, Enterobacter-Bakterämie, subakute Endokarditis, Bronchopneumonie, lobäre Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pneumokokkenpneumonie, Pneumocystis carinii-Pneumonie, primäre atypische Pneumonie, akute Bronchitis, Infektionen des Respirationstrakts, Herpes Zoster Ophthalmicus, postzosterische Neuralgie, Prostatainfektion, Sinobronchitis, ösophageale Candidiasis, infektiöse Bursitis, Erysipel, Zellulitis, Zahnabszess, chronische Sinusitis, Furunkel, pustulärer Ausschlag, Ohrinfektionen, Pilzinfektionen, genitale Candidiasis, Candida-Infektion, Influenza, Tinea, Fußpilzinfektionen, Analwarzen Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich: Wundheilungsstörungen Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Gelegentlich: Basalzellkarzinom, Glioblastoma multiforme Gefäßerkrankungen Häufig: Tiefe Venenthrombosen*, Venenthrombosen in den Extremitäten, Hypotonie*, Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hitzegefühl Gelegentlich: Kreislaufkollaps, Thrombose, Ischämie, periphere Ischämie, intermittierende Claudicatio, Phlebitis, Blässe, Petechien, Hämatome, postphlebitisches Syndrom, Thrombophlebitis, superfizielle Thrombophlebitis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Erschöpfung*, Asthenie*, peripheres Ödem Häufig: Fieber, Rigor, Schleimhautentzündung, Ödem, Lethargie, Unwohlsein Gelegentlich: Hyperpyrexie, Brustschmerzen, Engegefühl in der Brust, Schmerzen, Schwierigkeiten beim Gehen, Gangstörungen, Durst, Druckgefühl in der Brust, Kältegefühl, nervöses Gefühl, grippeähnliche Erkrankungen, submandibuläre Schwellung, Stürze, gestörte Wundheilung Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Erworbene Hypogammaglobulinämie Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: Abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Alanin-Aminotransferasewerte, erhöhte Aspartat-Aminotransferasewerte, Anstieg des Bilirubins im Blut Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, Metrorrhagie, schmerzende Brustwarzen Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig: Schlaflosigkeit Häufig: Verwirrtheit, Halluzinationen, Depressionen, Aggression, Agitation, Stimmungsänderung, Angstzustände, Nervosität, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen Gelegentlich: Psychotische Störung, Hypomanie, Wahnvorstellungen, veränderter mentaler Zustand, Schlafstörungen, abnorme Träume, depressive Stimmung, Affektlabilität, Antriebslosigkeit, Libidoverlust, Alpträume, Persönlichkeitsveränderung, Panikattacken, Unruhe.
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