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Drug Class Description
Agente inmunoestimulante/Citoquina
Generic Name
peginterferón alfa-2a
Drug Description
Solución inyectable en jeringa precargada.La solución es transparente y de incolora a amarilla pálida.
Presentation
Cada jeringa precargada contiene peginterferón alfa-2a* 180 microgramos en 0,5 ml de solución * interferón alfa-2a recombinante fabricado mediante ingeniería genética a partir de Escherichia coli y conjugado con bis-[monometoxipolietilenglicol] de peso molecular, Pm, de 40000.
Indications
Hepatitis B crónica: Pegasys está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica con antígeno HBe positivo o antígeno HBe negativo en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral, ALT aumentada e inflamación del hígado comprobada histológicamente y/o fibrosis (ver Precauciones Especiales) Hepatitis C crónica: Pegasys está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica con VHC-ARN sérico del virus, incluidos aquellos con cirrosis compensada y/o coinfectados con VIH clínicamente estable (ver Precauciones Especiales). En los pacientes con hepatitis C crónica, el modo óptimo en que debe utilizarse Pegasys es en combinación con ribavirina. Esta combinación está indicada tanto en pacientes no tratados anteriormente como en aquellos que han respondido con anterioridad al interferón alfa y que han recaído después de suspender la terapia. La monoterapia está indicada fundamentalmente en caso de intolerancia o contraindicaciones frente a la ribavirina.
Adult Dosage
El tratamiento sólo debe ser iniciado por un especialista con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis B o C. Cuando Pegasys se utilice en combinación con ribavirina, deberá consultarse también la ficha técnica de la ribavirina. Dosis a administrar y duración del tratamiento Hepatitis B crónica: La dosis recomendada y la duración de Pegasys en hepatitis B crónica, tanto para AgHBe-positivo como para AgHBe-negativo, es de 180 microgramos una vez por semana durante 48 semanas por administración subcutánea en el abdomen o muslo. Hepatitis C crónica: La dosis recomendada de Pegasys es de 180 microgramos una vez a la semana administrada por vía subcutánea en el abdomen o en el muslo, en combinación con ribavirina por vía oral o en monoterapia. La dosis de ribavirina debe ser usada en combinación con Pegasys como se muestra en la tabla 1. La dosis de ribavirina se debe administrar con alimentos. Duración del tratamiento La duración del tratamiento combinado con ribavirina de la hepatitis C crónica depende del genotipo viral. Los pacientes infectados con genotipos del VHC-1, independientemente de la carga viral, deben recibir 48 semanas de tratamiento. Los pacientes con genotipos del VHC 2/3, independientemente de la carga viral, deben recibir 24 semanas de tratamiento (ver Tabla 1). Tabla 1: Recomendaciones Posológicas para el Tratamiento Combinado para Pacientes con VHC Genotipo Dosis de Pegasys Dosis de Ribavirina Duración Genotipo 1 180 microgramos <75 kg = 1000 mg =75 kg = 1200 mg 48 semanas 48 semanas Genotipo 2/3 180 microgramos 800 mg 24 semanas En general los pacientes infectados con el genotipo 4 se consideran difíciles de tratar y los datos de un estudio limitado (N=66) sugieren una posología igual al genotipo 1. Para decidir la duración del tratamiento se debe considerar la presencia de factores de riesgo adicionales. También se debe considerar esta posología, para pacientes infectados con el genotipo 5 ó 6. La duración recomendada de Pegasys en monoterapia es de 48 semanas. Pacientes coinfectados VIH-VHC La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con 800 miligramos de ribavirina, es de 180 microgramos una vez por semana por vía subcutánea, independientemente del genotipo. No se han estudiado la seguridad y la eficacia de la terapia en combinación con dosis de ribavirina superiores a 800 miligramos diarios o una duración de tratamiento inferior a 48 semanas. Predicción de la respuesta y de la falta de respuesta La respuesta virológica temprana en la semana 12, definida por una disminución de la carga viral de 2 log o niveles indetectables de VHC-ARN ha mostrado ser predictiva de una respuesta sostenida (ver Tabla 2 y 8). Tabla 2: Valor Predictivo de la Respuesta Virológica al Régimen de Dosis Recomendado en Tratamiento Combinado con Pegasys en la semana 12 Genotipo Negativo Positivo No respuesta en la semana 12 Respuesta no sostenida Valor predictivo Respuesta en la semana 12 Respuesta sostenida Valor predictivo Genotipo 1 (N=569) 102 97 95% (97/102) 467 271 58% (271/467) Genotipo 2 y 3 (N=96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93) El valor predictivo negativo de la respuesta sostenida en pacientes tratados con Pegasys en monoterapia fue del 98%. Se ha observado un valor predictivo negativo similar en pacientes coinfectados con VIH-VHC tras haber sido tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación con ribavirina (100% (130/130) o 98% (83/85), respectivamente). Se observaron valores predictivos positivos del 45% (50/110) y 70% (59/84) en pacientes que recibieron tratamiento combinado, coinfectados con VIH-VHC con genotipo 1 y genotipos 2/3. Ajuste de dosis ante reacciones adversas Aspectos generales Si fuera necesario ajustar la dosis debido a la aparición de reacciones adversas moderadas o graves (clínicas y/o de laboratorio) se recomienda reducir la dosis inicial a 135 microgramos. Sin embargo, en algunos casos, puede ser necesaria la reducción a 90 ó 45 microgramos. Se puede considerar aumentar la dosis hasta la dosis inicial o cercana a ella una vez que la reacción adversa disminuya de gravedad (ver Precauciones Especiales y 4Reacciones Adversas). Hematológicas (ver también Tabla 3) Se recomienda reducir la dosis si el recuento de neutrófilos es <750/mm3. En pacientes con recuento Absoluto de Neutrófilos (ANC) <500/mm3 se debe suspender el tratamiento hasta que los valores de ANC vuelvan a ser >1000/mm3. En principio, se debe reiniciar el tratamiento con 90 microgramos de Pegasys y monitorizar el recuento de neutrófilos. Se recomienda reducir la dosis a 90 microgramos si el recuento de plaquetas es < 50.000/mm3. Se recomienda interrumpir la terapia si el recuento de plaquetas disminuye a niveles < 25.000/mm3. Recomendaciones especiales para el tratamiento de la anemia surgida durante el tratamiento: la dosis de ribavirina se reducirá a 600 miligramos/día (200 miligramos por la mañana y 400 miligramos por la noche) en las siguientes circunstancias: 1) pacientes sin cardiopatía grave que experimenten un descenso de la hemoglobina <10 g/dl pero =8,5 g/dl ó 2) pacientes con enfermedad cardiovascular estable que experimenten un descenso de la hemoglobina de =2 g/dl durante al menos 4 semanas consecutivas, en cualquier momento del tratamiento. No se recomienda volver a administrar la dosis original. La ribavirina se retirará en cualquiera de estos casos: 1) pacientes sin enfermedad cardiovascular grave que experimenten un descenso de la hemoglobina <8,5 g/dl; 2) pacientes con enfermedad cardiovascular estable cuyos valores de hemoglobina se mantienen <12 g/dl a pesar de administrar una dosis reducida durante 4 semanas. Si la anemia revierte, se puede reanudar el tratamiento con ribavirina a dosis de 600 miligramos al día e incrementarla hasta 800 miligramos al día a juicio del médico. Se desaconseja volver a administrar la posología original. Tabla 3: Ajuste de dosis en caso de reacción adversa (para más detalles, consulte el texto) Reducir ribavirina a 600 mg Suspender ribavirina Reducir Pegasys a 135/90/45 microgramos Suspender Pegasys Suspender el tratamiento combinado Recuento absoluto de neutrófilos <750/mm3 <500/mm3 Recuento de plaquetas <50.000/mm3 >25.000/mm3 <25.000/mm3 Hemoglobina -ausencia de cardiopatía <10 g/dl y =8,5 g/dl <8,5 g/dl Hemoglobina -cardiopatía estable disminución de =2 g/dl durante 4 semanas <12 g/dl a pesar de administrar una dosis cualesquiera reducida durante 4 semanas En caso de intolerancia a la ribavirina, se continuará la monoterapia con Pegasys. Función hepática Es habitual que los pacientes con hepatitis C crónica tengan anomalías de las pruebas de función hepática y que estas anomalías sufran fluctuaciones. Como ocurre con otros interferones alfa, se han observado aumento de niveles de ALT por encima de los niveles basales (NB) en algunos pacientes tratados con Pegasys, incluyendo pacientes con respuesta virológica. En los ensayos clínicos de hepatitis C crónica, se han observado aumentos aislados de ALT (=10 x LSN, o = 2x NB para pacientes con unos NB de ALT =10x LSN) en 8 de 451 pacientes tratados con la terapia de combinación que se resolvieron sin modificación de la dosis. Si el aumento de ALT es progresivo o persistente, se debe reducir la dosis inicialmente a 135 microgramos. Se debe interrumpir la terapia cuando el aumento de los niveles de ALT sea progresivo, a pesar de la reducción de dosis, o se acompañe de aumento de bilirrubina o evidencia de descompensación hepática (ver Precauciones Especiales). En pacientes con hepatitis B crónica, no son raras las subidas transitorias de niveles de ALT excediendo en ocasiones 10 veces el límite superior de la normalidad, y pueden reflejar aclaración inmune. Normalmente, no se debería iniciar el tratamiento si la ALT es >10 veces el límite superior de la normalidad. Se debería considerar la continuación del tratamiento con una monitorización mas frecuente de la función hepática durante las subidas transitorias de ALT. Si se reduce la dosis, o si se retira Pegasys, se puede continuar con la terapia una vez que el pico disminuya (ver Precauciones Especiales). Poblaciones especiales Pacientes con alteración renal En pacientes con enfermedad renal terminal, se debe utilizar una dosis inicial de 135 microgramos. Con independencia de la dosis inicial o del grado de insuficiencia renal, hay que vigilar a estos pacientes y efectuar las reducciones pertinentes de la dosis de Pegasys en el transcurso del tratamiento en caso de que aparezcan reacciones adversas. Pacientes con alteración hepática Se ha demostrado la eficacia y la inocuidad de Pegasys para los enfermos con cirrosis compensada (p.ej. Child-Pugh A). No se ha eva luado, sin embargo, Pegasys entre pacientes con cirrosis descompensada (p.ej. Child-Pugh B o C o varices esofágicas hemorrágicas) (ver Contraindicaciones). La clasificación de Child-Pugh divide a los pacientes en grupos A, B y C, o "Leve", "Moderado" y "Grave" correspondiendo a puntuaciones de 5-6, 7-9 y 10-15, respectivamente. eva luación modificada eva luación Grado de anormalidad Puntuación Encefalopatía Ninguno Grado 1-2, Grado 3-4* 1 2 3 Ascitis Ausencia Ligera Moderada 1 2 3 S-Bilirrubina (mg/dl) (Unidad del SI = µmol/l) <2 2.0-3 >3 <34 34-51 >51 1 2 3 1 2 3 S-Albúmina (g/dl) >3.5 3.5-2.8 <2.8 1 2 3 INR <1.7 1.7-2.3 >2.3 1 2 3 *Graduación de acuerdo con Trey, Burns y Saunders (1966)
Child Dosage
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Pegasys en esta población.
Elderly Dosage
El tratamiento de pacientes ancianos con Pegasys no requiere modificar la posología recomendada de 180 microgramos una vez por semana.
Contra Indications
• Hipersensibilidad al principio activo, a los interferones alfa o a cualquiera de los excipientes • Hepatitis autoinmune • Disfunción hepática grave o cirrosis descompensada • Recién nacidos y niños de hasta 3 años a causa del alcohol bencílico contenido como excipiente • Historia de enfermedad cardiaca previa grave, incluida la cardiopatía inestable o no controlada durante los seis meses previos (ver Precauciones Especiales) • Embarazo y lactancia • Está contraindicado iniciar el tratamiento con Pegasys en pacientes VIH-VHC con cirrosis y un índice Child-Pugh = 6 En caso de que Pegasys se utilice en combinación, consulte también la ficha técnica de la ribavirina si desea obtener información sobre sus contraindicaciones.
Special Precautions
Cuando Pegasys se combine con la ribavirina, deberá consultarse también la ficha técnica de la ribavirina. A todos los pacientes de los ensayos de hepatitis C crónica, se les practicó una biopsia hepática antes de su inclusión, pero en ciertos casos (p.ej. pacientes con genotipo 2 ó 3) el tratamiento puede ser posible sin confirmación histológica. Se deben consultar las guías actuales de tratamiento sobre si es necesario realizar una biopsia hepática antes del tratamiento. En pacientes con niveles normales de transaminasas, la progresión de la fibrosis ocurre como media a una velocidad más lenta que en los pacientes con niveles elevados de transaminasas. Esto se debería considerar junto con otros factores, tales como el genotipo del VHC, la edad, manifestaciones extrahepáticas, riesgo de transmisión, etc., los cuales influyen en la decisión de tratar o no. En pacientes coinfectados VIH-VHC, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad (N=51) en pacientes con recuento de CD4 menor de 200 células/ µL. Por tanto, se debe garantizar la precaución en el tratamiento de aquellos pacientes con un recuento de CD4 bajo. Pruebas de laboratorio antes y durante el tratamiento Antes de comenzar la terapia con Pegasys, se recomienda la realización de pruebas de laboratorio hematológicas y bioquímicas estándar en todos los pacientes. Los siguientes valores se pueden considerar como basales para iniciar el tratamiento: -Recuento de plaquetas =90.000/mm3 -Recuento absoluto de neutrófilos =1.500/mm3 -Función tiroidea adecuadamente controlada (TSH y T4). Las pruebas hematológicas se deben repetir a las 2 y a las 4 semanas y las bioquímicas a las 4 semanas. Durante la terapia se deben realizar pruebas adicionales periódicamente. En los ensayos clínicos el tratamiento con Pegasys se ha asociado tanto con una disminución del recuento total de leucocitos (WBC) como del recuento absoluto de neutrófilos (ANC), que generalmente comienza dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento (ver Reacciones Adversas). Disminuciones posteriores a la octava semana de tratamiento fueron poco frecuentes. La disminución del ANC fue reversible al reducir la dosis o al interrumpir la terapia (ver Dosis Adulta). El tratamiento con Pegasys se ha asociado con una disminución del recuento de plaquetas, el cual retornó a los niveles previos al tratamiento durante el periodo de observación post-tratamiento (ver Reacciones Adversas). En algunos casos es necesario modificar la dosis (ver Dosis Adulta). En el 15% de los pacientes con hepatitis C crónica en ensayos clínicos en tratamiento combinado de Pegasys con ribavirina se ha observado la aparición de anemia (hemoglobina <10 g /dl). La frecuencia depende de la duración y dosis del tratamiento con ribavirina (ver Reacciones Adversas, Tabla 4). El riesgo de desarrollar anemia es más alto en la población femenina. Como ocurre con otros interferones se recomienda prudencia cuando se administre Pegasys junto con otros fármacos con efecto potencialmente mielosupresor. Sistema endocrino Con el empleo de interferones alfa, incluido Pegasys, se han observado anormalidades de la función tiroidea o empeoramiento de enfermedades tiroideas preexistentes. Antes de comenzar la terapia con Pegasys, deberán medirse los niveles de TSH y T4. El tratamiento con Pegasys podrá iniciarse o continuarse si los niveles de TSH se pueden mantener en los rangos normales mediante medicación. Los niveles de TSH deberán determinarse durante el curso del tratamiento si el paciente desarrolla síntomas clínicos consistentes con una posible disfunción tiroidea (ver Reacciones Adversas). Como ocurre con otros interferones, se ha observado hipoglucemia, hiperglucemia y diabetes mellitus con Pegasys (ver Reacciones Adversas). Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC) Si se considera necesario el tratamiento en pacientes que sufran o tengan historial de acontecimientos psiquiátricos graves, este solamente se debe iniciar tras haber asegurado un diagnóstico individualizado apropiado y un tratamiento terapéutico de la condición psiquiátrica. Se han observado en algunos pacientes efectos graves del SNC, particularmente depresión, ideación suicida, e intento de suicidio, durante el tratamiento con interferón o peginterferón alfa. Se han observado otros efectos sobre el SNC con interferón o peginterferón alfa, incluyendo comportamiento agresivo, confusión y alteraciones del estado mental. Si los pacientes desarrollan problemas psiquiátricos o del SNC durante el tratamiento con Pegasys, incluyendo depresión clínica, se recomienda que el paciente sea cuidadosamente monitorizado debido a la gravedad potencial de estos efectos secundarios. Si los síntomas persisten o empeoran, interrumpa el tratamiento con Pegasys (ver Reacciones Adversas). Sistema cardiovascular El tratamiento con interferones alfa, Pegasys incluido, se ha asociado con la aparición de hipertensión, arritmias supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio. Se recomienda efectuar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con Pegasys si el enfermo sufre alteraciones cardiacas. Si se observa un deterioro de la función cardiovascular se suspenderá el tratamiento de forma pasajera o definitiva. En pacientes con enfermedad cardiovascular, la anemia puede requerir reducción de la dosis o suspensión de la ribavirina (ver Dosis Adulta). Función hepática Se debe considerar la retirada de Pegasys en aquellos pacientes con signos de descompensación hepática durante el tratamiento. Al igual que otros interferones alfa, se ha observado aumento de los niveles de ALT por encima del nivel basal en pacientes tratados con Pegasys, incluyendo pacientes con respuesta virológica. Se debe interrumpir la terapia cuando el aumento de los niveles de ALT sea progresivo y clínicamente significativo, a pesar de la reducción de dosis, o se acompañe de aumento de la bilirrubina directa (ver Dosis Adulta y 4Reacciones Adversas). En la hepatitis B crónica, a diferencia de la hepatitis C crónica, no son raras las exacerbaciones de la enfermedad durante el tratamiento y se caracterizan por incrementos transitorios y potencialmente significativos de ALT sérica. En ensayos clínicos con Pegasys en VHB, las elevaciones pronunciadas de transaminasas se acompañaron de leves cambios en otros parámetros de la función hepática y sin evidencia de descompensación hepática. Aproximadamente en la mitad de los casos de elevación que excedieron 10 veces el límite superior de la normalidad, la dosis de Pegasys se redujo o el tratamiento fue retirado hasta que las elevaciones de transaminasas disminuyeron, mientras que en el resto de casos no se modificó el tratamiento. Se recomendó una monitorización mas frecuente de la función hepática en todos los casos. Hipersensibilidad Se han descrito de manera esporádica reacciones de hipersensibilidad inmediata graves (p.ej., urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia) durante el tratamiento con interferón alfa. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento e instituir inmediatamente la terapia médica apropiada para estos casos. El exantema pasajero no obliga a suspender el tratamiento. Enfermedad autoinmune Durante el tratamiento con interferón alfa se ha comunicado el desarrollo de auto-anticuerpos y trastornos autoinmunes. Los pacientes predispuestos al desarrollo de trastornos autoinmunes pueden presentar un mayor riesgo. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con trastornos autoinmunes deben ser cuidadosamente eva luados, así como el beneficio-riesgo del tratamiento continuado con interferón (ver también Sistema Endocrino en ver Precauciones Especiales y Reacciones Adversas). Fiebre Dado que la fiebre puede asociarse con el síndrome pseudo-gripal observado habitualmente durante el tratamiento con interferón, se deben excluir otras causas de fiebre persistente, en particular infecciones de tipo grave (bacterianas, víricas, fúngicas) especialmente en pacientes con neutropenia. Cambios oculares Al igual que con otros interferones, se han observado con Pegasys en raras ocasiones, retinopatías, incluyendo hemorragias retinianas, manchas algodonosas, edema de papila, neuropatía óptica y obstrucción de las venas o de las arterias retinianas que pueden dar lugar a pérdida de visión. A todos los pacientes se les deberá realizar un examen oftalmológico basal. Cualquier paciente que manifieste un descenso o pérdida de la visión debe someterse a examen oftalmológico rápido y completo. Los pacientes con trastornos oftalmológicos preexistentes (ej., retinopatía diabética o hipertensiva) deberán tener exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento con Pegasys. El tratamiento con Pegasys se suspenderá definitivamente si el enfermo presenta nuevas lesiones oculares o experimenta un deterioro de las mismas. Trastornos pulmonares Como ocurre con otros interferones alfa, durante la terapia con Pegasys se han observado síntomas pulmonares, incluyendo disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis. Se debe interrumpir el tratamiento en caso de que existan infiltrados pulmonares persistentes o inexplicables o alteración de la función pulmonar. Alteraciones de la piel El empleo de interferones alfa se ha asociado raramente con exacerbación o provocación de psoriasis y sarcoidosis. Pegasys debe usarse con precaución en pacientes con psoriasis y, en caso de aparición o empeoramiento de las lesiones psoriásicas, debe considerarse la retirada del tratamiento. Trasplante No se han investigado la seguridad ni la eficacia del tratamiento con Pegasys en enfermos sometidos a trasplante de hígado. Pacientes coinfectados VIH-VHC Por favor consulte la ficha técnica de aquellos medicamentos antirretrovirales que se tomen de forma concomitante con tratamiento para VHC con el fin de conocer y manejar las toxicidades específicas de cada producto y el potencial de toxicidades solapadas con Pegasys, con o sin ribavirina. En el estudio NR15961, en pacientes tratados simultáneamente con estavudina e interferón con o sin ribavirina, la incidencia de pancreatitis y/o acidosis láctica fue de 3% (12/398). Los pacientes coinfectados con VIH y que están en tratamiento con Terapia Anti-Retroviral de Gran Actividad (TARGA) pueden presentar un riesgo aumentado de desarrollar acidosis láctica. Por ello se deberá tener precaución cuando se añada Pegasys y ribavirina al tratamiento con TARGA (ver Ficha Técnica de ribavirina). Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, en tratamiento con TARGA también pueden presentar un riesgo aumentado de descompensación hepática y posible muerte si se tratan con ribavirina en combinación con interferones, incluido Pegasys. Las variables basales que pueden asociarse con descompensación hepática en pacientes cirróticos coinfectados incluyen: bilirrubina sérica elevada, disminución de la hemoglobina, fosfatasa alcalina elevada o recuento plaquetario disminuido, y tratamiento con didanosina (ddI). Los pacientes coinfectados deben ser estrechamente vigilados, eva luando su puntuación de Child-Pugh durante el tratamiento, y se deben dejar de tratar inmediatamente si progresan a una puntuación de Child-Pugh de 7 ó mayor.
Interactions
La administración de Pegasys 180 microgramos una vez por semana durante 4 semanas en varones sanos no tuvo ningún efecto sobre los perfiles farmacocinéticos de mefenitoina, dapsona, debrisoquina y tolbutamida, lo que indica que Pegasys carece de efecto in vivo sobre la actividad metabólica de las isoenzimas 3A4, 2C9, 2C19 y 2D6 del citocromo P450. En el mismo estudio, se observó un aumento del 25% en el AUC de teofilina (marcador de la actividad del citocromo P450 1A2) lo cual demuestra que Pegasys es un inhibidor de la actividad del citocromo P450 1A2. Las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse y es necesario realizar ajustes apropiados de la dosis de teofilina en aquellos pacientes que tomen teofilina y Pegasys concomitantemente. La interacción máxima entre Pegasys y teofilina se produce, probablemente, tras más de 4 semanas de tratamiento con Pegasys. Los datos de subestudios farmacocinéticos de ensayos principales de fase III no revelaron ninguna interacción farmacocinética de lamivudina con Pegasys en pacientes HBV o entre Pegasys y ribavirina en pacientes HCV. Pacientes coinfectados VIH-VHC No se ha observado una evidencia aparente de interacción medicamentosa en 47 pacientes coinfectados VIH-VHC que completaron un subestudio farmacocinético a 12 semanas para examinar el efecto de la ribavirina en la fosforilación intracelular de algunos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (lamivudina y zidovudina o estavudina). No obstante, debido a la alta variabilidad, los intervalos de confianza eran bastante amplios. La exposición plasmática de la ribavirina no parecía que estuviera afectada por la administración concomitante de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs). No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina. La exposición a la didanosina o sus metabolitos activos (dideoxiadenosina 5´-trifosfato) se ve incrementada in vitro cuando la didanosina se administra conjuntamente con ribavirina. Con el uso de ribavirina, se han comunicado casos graves de insuficiencia hepática fulminante así como de neuropatía periférica, pancreatitis, e hiperlacticemia sintomática /acidosis láctica. Embarazo y lactancia No se dispone de datos adecuados sobre el uso de peginterferón alfa-2a en mujeres embarazadas. Los estudios con animales tratados con interferón alfa-2a han mostrado efectos tóxicos sobre la función reproductora (ver 5.3); se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. Pegasys no se debe usar durante el embarazo. Las pacientes tratadas con Pegasys deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces. Se desconoce si peginterferón alfa-2a o alguno de los excipientes de Pegasys se excretan en la leche materna. Para evitar potenciales reacciones adversas en niños lactantes se debe decidir entre continuar con la lactancia o iniciar la terapia con Pegasys tras sopesar la importancia que tenga para la madre la terapia con Pegasys. Uso con ribavirina Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriogénicos significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina. El tratamiento con ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas. Se deberá tener un cuidado extremo para evitar el embarazo en pacientes femeninas o en las parejas de pacientes masculinos en tratamiento con ribavirina. Cualquier método de control de la natalidad puede fallar. Por ello es críticamente importante que las mujeres en edad fértil y sus parejas utilicen dos métodos contraceptivos efectivos simultáneamente durante el tratamiento y durante 6 meses después de la finalización del mismo. Por favor lea la Ficha Técnica de ribavirina cuando se use Pegasys en combinación con ribavirina (ver especialmente Contraindicaciones, Precauciones Especiales y Interacciones en la Ficha Técnica de ribavirina).
Adverse Reactions
Experiencia obtenida en los ensayos clínicos La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Pegasys es similar a las comunicadas con interferón alfa-2a. Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Pegasys 180 mcg fueron en su mayoría de gravedad leve a moderada y fueron tratadas sin necesidad de modificación de dosis o discontinuación del tratamiento. Hepatitis B crónica: En ensayos clínicos de 48 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento, el perfil de seguridad para Pegasys en hepatitis B crónica fue similar al visto en hepatitis C crónica, aunque la frecuencia de reacciones adversas comunicadas fue notablemente inferior en HBC (ver Tabla 5). El ochenta y ocho (88%) por ciento de los pacientes tratados con Pegasys experimentaron reacciones adversas, en comparación al 53% de pacientes en el grupo comparador de lamivudina, mientras que el 6% de los tratados con Pegasys y el 4% de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron efectos adversos graves durante los ensayos. El cinco por ciento de los pacientes abandonó el tratamiento con Pegasys debido a los efectos adversos o anomalías de laboratorio, mientras que menos del 1% abandonó el tratamiento con lamivudina por razones de seguridad. Las tasas de abandono en pacientes con cirrosis fueron similares a los de la población total en cada grupo de tratamiento. Hepatitis C crónica: Pacientes coinfectados VIH-VHC En pacientes coinfectados VIH-VHC, los perfiles de efectos adversos clínicos comunicados con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina fueron similares a aquellos observados en pacientes monoinfectados con VHC (ver Tablas 4 y 5). El tratamiento con Pegasys se asoció a descensos en el recuento absoluto de células CD4+ durante las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fue reversible cuando se disminuyó la dosis o cesó el tratamiento. El uso de Pegasys no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Se dispone de pocos datos de seguridad (N= 31) en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ <200/µl. La tabla 4 resume la seguridad de diferentes regímenes de tratamiento con Pegasys en combinación con ribavirina para pacientes con VHC y VIH-VHC. Tabla 4: Seguridad del Régimen de Tratamiento Combinado de Pegasys con Ribavirina para Pacientes con VHC y VIH-VHC Monoinfección VHC Pegasys 180 mcg y Ribavirina 800 mg 24 semanas Monoinfección VHC Pegasys 180 mcg y Ribavirina 1000/1200 mg 48 semanas Coinfección VIH-VHC Pegasys 180 mcg y Ribavirina 800 mg 48 semanas Acontecimientos adversos graves 3% 11% 17% Anemia (hemoglobina < 10 g/dl) 3% 15% 14% Dosis modificadas de ribavirina 19% 39% 37% Retiradas prematuras debidas a acontecimientos adversos 4% 10% 12% Retiradas prematuras debido a anomalías de laboratorio 1% 3% 3% Tabla 5. Reacciones adversas (incidencia =10% en cualquier grupo tratado) para Pacientes con VHB o VHC VHB VHC Sistema corporal Pegasys 180 mcg 48 semanas N=448 VHC Pegasys 180 mcg 48 semanas N=827 VHC Pegasys 180 mcg y Ribavirina 800 mg 24 semanas N=207 VHC Pegasys 180 mcg y Ribavirina 1000-1200 mg 48 semanas N=887 VHC IFN alfa-2b 3 MUI y Ribavirina 1000-1200 mg 48 semanas N=443 VIH-VHC Pegasys 180 mcg y Ribavirina 800 mg 48 semanas N=288 % % % % % % Metabolismo y Nutrición Anorexia 13 16 20 27 26 23 Adelgazamiento 4 5 2 7 10 16 Trastornos neuropsiquiátricos Cefalea 23 52 48 47 49 35 Insomnio 6 20 30 32 37 19 Irritabilidad 3 17 28 24 27 15 Depresión 4 18 17 21 28 22 Mareos 6 14 13 15 14 7 Dificultades de concentración 2 9 8 10 13 2 Ansiedad 3 6 8 8 12 8 Trastornos respiratorios Disnea 1 5 11 13 14 7 Tos 2 4 8 13 7 3 Trastornos gastrointestinales Náuseas 6 24 29 28 28 24 Diarrea 6 16 15 14 10 16 Dolor abdominal 4 15 9 10 9 7 Piel Alopecia 17 22 25 24 33 10 Prurito 6 12 25 21 18 5 Dermatitis <1 9 15 16 13 1 Sequedad de piel 1 5 13 12 13 4 Trastornos musculoesqueléticos Mialgias 25 37 42 38 49 32 Artralgia 10 26 20 22 23 16 Generales Fatiga 21 49 45 49 53 40 Fiebre 52 35 37 39 54 41 Escalofríos 6 30 30 25 34 16 Reacción en el lugar de inyección 7 22 28 21 15 10 Astenia 11 7 18 15 16 26 Dolor 1 11 9 10 9 6 Tabla 6: Efectos adversos (incidencia <10%) comunicados con Pegasys en monoterapia para VHB o VHC o en combinación con ribavirina para pacientes con VHC Sistema corporal Frecuentes <10%-5% Frecuentes <5% -1% Acontecimientos adversos de poco frecuentes a raros <1% -<0,1% Infecciones e infestaciones Herpes simplex, infección de las vías respiratorias altas, bronquitis, candidiasis oral. Infecciones de la piel, neumonía, otitis externa, endocarditis. Tumores benignos y malignos Tumor hepático Trastornos del sistema linfático y sanguíneo Anemia, linfoadenopatía, trombocitopenia Trastornos del sistema inmunitario Púrpura trombocitopénica idiopática o trombótica, tiroiditis, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, anafilaxia Trastornos endocrinos Hipotiroidismo, hipertiroidismo Diabetes Trastornos psiquiátricos Alteraciones del estado de ánimo, alteraciones emocionales Nerviosismo, disminución de la libido, agresividad Ideación suicida, suicidio Trastornos del sistema nervioso Alteración de la memoria Alteraciones del gusto, debilidad, parestesia, hipoestesia, temblores, migrañas, somnolencia, hiperestesia, pesadillas, síncope Neuropatía periférica, coma Alteraciones oculares Visión borrosa, oftalmitis, xeroftalmia, dolor ocular Úlcera corneal, retinopatía, alteración vascular de la retina, hemorragia retiniana, edema de papila, neuropatía óptica, pérdida de visión Alteraciones auditivas y laberínticas Vértigo, otalgia Pérdida de audición Alteraciones cardiacas Palpitaciones, edema periférico, taquicardia Arritmia, taquicardia supraventricular, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, infarto de miocardio, pericarditis Alteraciones vasculares Sofocos Hemorragia cerebral hipertensión Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas Dolor de garganta, disnea de esfuerzo, epistaxis, nasofaringitis, congestión sinusal, rinitis, congestión nasal Respiración estenótica, neumonitis intersticial con desenlace fatal, embolia pulmonar. Alteraciones gastrointestinales Vómitos, sequedad de boca, dispepsia. Ulceración bucal, flatulencia, gingivitis, estomatitis, disfagia, glositis Úlcera péptica, hemorragia digestiva, reacción pancreática reversible (e.d. aumento de la amilasa/lipasa con o sin dolor abdominal) Alteraciones hepáticobiliares Insuficiencia hepática, disfunción hepática, esteatosis, colangitis Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo Rash, aumento de la sudación Eczema, sudores nocturnos, reacciones de fotosensibilidad, urticaria, lesiones cutáneas Angioedema Alteraciones musculoesqueléticas del tejido conectivo y de los huesos Dolores de espalda Calambres musculares, dolor de cuello, dolor musculoesquelético, dolores óseos, artritis, debilidad muscular Miositis Alteraciones del sistema reproductivo y lactancia Impotencia Alteraciones generales y condiciones en el lugar de administración Malestar general, letargia, dolor torácico, sofocos, sed, enfermedad pseudogripal Lesiones y envenenamiento Sobredosis En muy raras ocasiones se ha asociado pancitopenia incluyendo anemia aplásica, con el uso de alfa interferones incluido Pegasys, solo o en combinación con ribavirina. En pacientes coinfectados tratados con terapia combinada de Pegasys y Ribavirina se han comunicado otros efectos secundarios en = 1% a = 2% de los pacientes: hiperlacticemia /acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad emocional, apatía, tinnitus, dolor faringolaringeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. Anomalías de laboratorio El tratamiento con Pegasys se asoció con valores de laboratorio anormales: incremento de ALT, incremento de la bilirrubina, alteraciones de electrolitos, hipocalemia, hipopotasemia, hipofosfatemia y elevación de triglicéridos (ver Precauciones Especiales). Tanto con Pegasys en monoterapia, como en tratamiento combinado con ribavirina, un 2% de los pacientes experimentaron incremento de los niveles de ALT que condujeron a una modificación de la dosis o discontinuación del tratamiento. El tratamiento con Pegasys se asoció con una disminución de los valores hematológicos (leucopenia, neutropenia, linfocitopenia, trombocitopenia y de la hemoglobina), que generalmente mejoran al modificar la dosis, y vuelven a los valores previos al tratamiento entre 4-8 semanas tras cesar la terapia (ver Dosis Adulta y Precauciones Especiales). Se ha observado neutropenia de carácter moderado (ANC: 0,749 – 0,5 x 109/l) y grave (ANC: <0,5 x 109/l) en el 24% (216/887) y en el 5% (41/887) de los enfermos que recibieron 180 microgramos de Pegasys y 1000/1200 miligramos de ribavirina durante 48 semanas respectivamente. Anticuerpos anti-interferón El 1-5% de los enfermos tratados con Pegasys presentaron anticuerpos neutralizantes antiinterferón. Como con otros interferones, se vio una mayor incidencia de anticuerpos neutralizantes en hepatitis B crónica. Sin embargo en ninguna de las enfermedades se correlacionó con una falta de respuesta terapéutica. Función tiroidea El tratamiento con Pegasys se ha asociado con anormalidades clínicamente significativas en los valores de laboratorio de la función tiroidea que requirieron intervención clínica (ver Precauciones Especiales). La frecuencia observada (4,9%) entre los enfermos que recibieron Pegasys/ribavirina (NV15801) se asemeja a la descrita con otros interferones. Anomalías de laboratorio en pacientes coinfectados con VIH-VHC Aunque se dieron con más frecuencia toxicidades hematológicas por neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes con VIH-VHC, la mayoría se pudieron controlar mediante la modificación de la dosis, el uso de factores de crecimiento y de forma poco frecuente la interrupción prematura del tratamiento. Se observó un descenso en los niveles de ANC por debajo de 500 células/mm³ en el 13% y 11% de los pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia y en combinación, respectivamente. También se observó una disminución de las plaquetas por debajo de 50.000/ mm³ en el 10% y 8% de los pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia y en combinación, respectivamente. Se comunicaron casos de anemia (hemoglobina < 10g/dL) en el 7% y 14% de los pacientes tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación, respectivamente.
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