Drug Description

Presentation

Indications

IRESSA è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione attivante l’EGFR-TK

Adult Dosage

Il trattamento con IRESSA deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie anticancro.

Posologia
La posologia raccomandata di IRESSA è di una compressa da 250 mg una volta al giorno. Se si dimentica una dose di IRESSA, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 12 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere una dose doppia (due dosi allo stesso tempo) per recuperare la dose dimenticata.

Popolazione pediatrica
Non vi è un’indicazione relativa per l’uso di IRESSA nei bambini e negli adolescenti.

Insufficienza epatica
I pazienti con insufficienza epatica da moderata a severa dovuta a cirrosi (Child Pough B o C) presentano aumentate concentrazioni plasmatiche di gefitinib. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per eventi avversi . Le concentrazioni plasmatiche non sono risultate aumentate in pazienti con elevati livelli di aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina o bilirubina causate da metastasi epatiche.

Insufficienza renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina > 20 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 20 ml/min e si consiglia cautela in questi pazienti.

Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose sulla base dell’età del paziente.

Metabolizzatori lenti del CYP2D6
Nessun specifico aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con genotipo noto di lento metabolizzatore del CYP2D6, tuttavia questi pazienti devono essere strettamente controllati per eventi avversi.

Aggiustamento del dosaggio dovuto a tossicità
I pazienti con diarrea mal tollerata o reazioni avverse cutanee al farmaco possono essere gestiti con successo con una breve (fino a 14 giorni) interruzione della terapia seguita dalla reintroduzione della dose da 250 mg. Nei pazienti che non possono tollerare il trattamento dopo un’interruzione della terapia, IRESSA deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Metodo di somministrazione
La compressa può essere assunta con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno. La compressa può essere deglutita intera con un po’ d’acqua o se non è possibile assumere la compressa intera, le compresse possono essere somministrate come una dispersione in acqua (non gasata). Non deve essere utilizzato alcun altro liquido. Senza frantumarla, la compressa può essere immersa in mezzo bicchiere d’acqua. Il bicchiere deve essere ruotato di tanto in tanto fino allo scioglimento della compressa (questo può impiegare fino a 20 minuti). La dispersione deve essere bevuta subito dopo che si è completata (cioè entro 60 minuti). Il bicchiere deve essere risciacquato con mezzo bicchiere di acqua, che deve anch’essa essere bevuta. La dispersione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasograstrico o una gastrostomia.

Contra Indications

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Allattamento.

Special Precautions

Determinazione dello stato di mutazione dell’EGFR
Per valutare lo stato di mutazione dell’EGFR di un paziente è importante che venga scelta una metodologia ben validata e robusta per evitare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.

Malattia interstiziale polmonare (ILD)
Nell’1,3 % dei pazienti trattati con IRESSA è stata osservata malattia interstiziale polmonare (ILD), che può insorgere in forma acuta e in alcuni casi risultare fatale. Se i pazienti mostrano un peggioramento dei sintomi respiratori, come dispnea, tosse e febbre, il trattamento conIRESSA deve essere interrotto e il paziente deve essere subito sottoposto ad accertamenti. Nel caso in cui sia confermata la diagnosi di ILD, il trattamento con IRESSA deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.

In uno studio giapponese farmacoepidemiologico caso-controllo condotto su 3159 pazienti con NSCLC trattati con IRESSA o chemioterapia con un follow-up di 12 settimane sono stati identificati i seguenti fattori di rischio per lo sviluppo di ILD (indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero
ricevuto IRESSA o chemioterapia): fumo, performnce status ridotto (PS ≥ 2), evidenza tomografica di riduzione del polmone normale (≤ 50 %), diagnosi recente di NSCLC (< 6 mesi), ILD pre-esistente, età avanzata (≥ 55 anni) e concomitante malattia cardiaca. Un rischio aumentato di ILD con gefitinib rispetto alla chemioterapia è stato visto preva lentemente durante le prime 4 settimane di trattamento (OR aggiustato 3,8; 95 % IC 1,9 a 7,7); quindi il rischio relativo era più basso (OR aggiustato 2,5; 95 % IC 1,1 a 5,8). Il rischio di mortalità nei pazienti che hanno sviluppato ILD con IRESSA o chemioterapia è risultato maggiore nei pazienti con i seguenti fattori di rischio: fumo, evidenza tomografica di riduzione del polmone normale (≤ 50 %), ILD pre-esistente, età avanzata (≥ 65 anni) ed estese aderenze pleuriche (≥ 50 %).

Epatotossicità ed insufficienza epatica
Sebbene siano state comuni le alterazioni della funzionalità epatica (incluso aumenti dell’alanina amminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina), esse sono state raramente osservate come epatiti. Si raccomanda perciò di monitorare periodicamente la funzionalità epatica. IRESSA deve essere utilizzato con cautela in presenza di alterazioni della funzionalità epatica da lievi a moderate. In caso di gravi alterazioni, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Insufficienza epatica dovuta a cirrosi è risultato portare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di gefitinib.

Interazioni con altri medicinali
Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del gefitinib e diminuire le concentrazioni plasmatiche del gefitinib. Pertanto, la somministrazione contemporanea di induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o preparazioni medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni/Hypericum perforatum) possono ridurre l’efficacia del trattamento e devono essere evitate.

Nei singoli pazienti con genotipo CYP2D6 di lento metabolizzatore, il trattamento con un potente inibitore del CYP3A4 potrebbe portare ad un aumento dei livelli plasmatici di gefitinib. All’inizio del trattamento con un inibitore del CYP3A4, i pazienti devono essere strettamente controllati per reazioni avverse a gefitinib.

In alcuni pazienti in trattamento con warfarin insieme a gefitinib sono stati riportati un aumento del International Normalized Ratio (INR) e/o eventi emorragici. I pazienti in trattamento concomitante con warfarin e gefitinib devono essere monitorati regolarmente allo scopo di verificare variazioni del tempo di protrombina (PT) o dell’INR.

I medicinali che provocano un significativo aumento prolungato del pH gastrico, come gli inibitori di pompa protonica e gli H2-antagonisti possono ridurre la biodisponibilità e le concentrazioni plasmatiche del gefitinib e, pertanto, diminuirne l’efficacia. Gli antiacidi, se assunti regolarmente
vicino al tempo della somministrazione di IRSSA, possono avere un effetto simile.

I dati di studi clinici di fase II, dove gefitinib e vinorelbina sono stati usati in concomitanza, indicano che gefitinib può esacerbare l’effetto neutropenico della vinorelbina.

Lattosio
IRESSA contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al glucosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Ulteriori precauzioni per l’uso
I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente al medico nel caso si manifestino:

• Sintomi oculari di qualunque tipo
• Diarrea grave o persistente, nausea, vomito o anoressia in quanto questi possono portare a disidratazione.

Questi sintomi devono essere trattati come indicato clinicamente. In uno studio di fase I/II sull’uso di gefitinib e delle radiazioni nei pazienti pediatrici, con nuova diagnosi di glioma del tronco encefalico o di glioma maligno sopratentoriale non completamente resecato, sono stati riportati 4 casi (1 fatale) di emorragie del Sistema Nervoso Centrale (SNC) tra i 45 pazienti arruolati. Un ulteriore caso di emorragia del SNC è stato riportato in un bambino con un ependimoma in uno studio condotto solo con gefitinib. Un rischio aumentato di emorragia cerebrale nei pazienti adulti con NSCLC che ricevevano gefitinib non è stato stabilito.

Interactions

Il metabolismo di gefitinib avviene attraverso l’isoenzima CYP3A4 (preva lentemente) del citocromo P450 e del CYP2D6.

Principi attivi che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gefitinib Gli studi in vitro hanno mostrato che gefitinib è un substrato della glicoproteina-p (Pgp). I dati disponibili non suggeriscono alcuna conseguenza clinica di questa evidenza in vitro.

Le sostanze che inibiscono il CYP3A4 possono diminuire la clearance del gefitinib. La somministrazione concomitante con potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori delle proteasi, claritromicina, telitromicina) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gefitinib. L’aumento può essere clinicamente rilevante dal momento che le reazioni avverse sono correlate alla dose ed alla esposizione. L’aumento può essere maggiore in singoli pazienti con genotipo metabolizzatore lento del CYP2D6. Il pretrattamento con itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha portato nei volontari sani ad un aumento dell’80 % della AUC media di gefitinib. In situazioni di trattamento concomitante con otenti inibitori del CYP3A4 il paziente deve essere attentamente controllato per le reazioni avverse a
gefitinib.

Non ci sono dati sul trattamento concomitante con inibitori del CYP2D6, ma inibitori potenti di questo enzima potrebbero causare un aumento di circa 2 volte delle concentrazioni plasmatiche di gefitinib nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6. Se è iniziato un trattamento concomitante con un potente inibitore del C P2D6, il paziente deve essere attentamente controllato per le reazioni avverse.

Principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di gefitinib Le sostanze che sono degli induttori dell’attività del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo e diminuire le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurre l’efficacia di IRESSA. Farmaci concomitanti che inducono il CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) devono essere evitati. Il pretrattamento con rifampicina (un potente induttore del CYP3A4) nei volontari sani ha ridotto l’AUC media di gefitinib dell’83 %.

Le sostanze che causano un innalzamento significativamente sostenuto del pH gastrico possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurre l’efficacia di IRESSA. Alte dosi di antiacidi a breve durata d’azione possono avere un effetto simile se assunti con regolarità vicini al
tempo di somminsitrazione del gefitinib. Nei volontari sani la somministrazione concomitante di gefitinib con ranitidina ad una dose che ha causato innalzamento sostenuto del pH gastrico ≥ 5, sono risultati in una ridotta AUC media del 47 %.

Principi attivi che possono avere le loro concentrazioni plasmatiche alterate da gefitinib Gli studi in vitro hanno mostrato che gefitinib ha un potenziale limitato di inibire il CYP2D6. In uno studio clinico in pazienti gefitinib è stato co-somministrato con metoprololo (un substrato del CYP2D6). Questo è risultato in un piccolo (35 %) aumento nell’esposizione a metoprololo. Tale incremento potrebbe potenzialmente essere rilevante per i substrati del CYP2D6 con stretto indice terapeutico. Quando l’uso di substrati del CYP2D6 sono considerati in combinazione con gefitinib, una modifica della dose del substrato del CYP2D6 deve essere considerata specialmente per i prodotti con una stretta finestra terapeutica.

In vitro gefitinib inibisce il trasportatore di proteina BCRP, ma la rilevanza clinica di questa evidenza non è nota.

Altre interazioni potenziali
Episodi di innalzamento dell’INR e/o casi di sanguinamento sono stati riportati in alcuni pazienti che assumevano in concomitanza warfarina.

Adverse Reactions

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di gefitinib e i sintomi possibili da sovradosaggio non sono stati stabiliti. Tuttavia, negli studi clinici di fase I, un numero limitato di pazienti è stato trattato con dosi giornaliere fino a 1000 mg. È stato notato un aumento della frequenza e della gravità di alcuni reazioni avverse, principalmente diarrea e rash cutaneo. Le reazioni avverse associate a sovradosaggio dovrebbero essere trattate in modo sintomatico; in particolare la diarrea grave deve essere trattata in modo appropriato.

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