Drug Description
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’aliskiren (sous forme d’hémifumarate) et 12,5 mgd’hydrochlorothiazide.Excipients : Chaque comprimé contient 25 mg de lactose monohydraté et 24,5 mg d’amidon de blé.

Presentation
Comprimé pelliculé.Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, ovaloïde portant l’inscription « LCI » sur une face et « NVR »sur l’autre face.

Indications
Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les adultes.Rasilez HCT est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’aliskiren ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie.Rasilez HCT est indiqué en traitement de substitution chez les patients dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l’aliskiren et l’hydrochlorothiazide co-administrés à la même dose que dans l’association.

Adult Dosage
La dose recommandée de Rasilez HCT est d'un comprimé par jour. Rasilez HCT doit être pris avec un epas léger une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour. Rasilez HCT ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.L’effet antihypertenseur se manifeste pleinement en 1 semaine et l’effet maximal est généralement observé en 4 semaines.Posologie chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’aliskiren ou l’hydrochlorothiazide en monothérapieUne titration de la dose individuelle de chacun des deux composants peut être recommandée avant de passer à l’association fixe. Le passage direct de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.Rasilez HCT 150 mg /12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l’aliskiren 150 mg ou l’hydrochlorothiazide 12,5 mg en monothérapie.Si la pression artérielle reste non contrôlée après 2-4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 300 mg/25 mg par jour de Rasilez HCT. La posologie doit être individualisée et adaptée en fonction de la réponse clinique du patient.Posologie en traitement de substitutionPour des raisons de commodité, les patients traités par l’aliskiren et l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés peuvent prendre à la place un comprimé de l’association fixe Rasilez HCT contenant les mêmes doses de composants.Insuffisance rénaleAucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.En raison de la présence du composant hydrochlorothiazide, l’utilisation de Rasilez HCT est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m2).Insuffisance hépatiqueLes diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). En raison de la présence du composant hydrochlorothiazide, Rasilez HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.Patients âgés (plus de 65 ans)Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés.Enfants et adolescentsRasilez HCT ne doit pas être utilisé chez l’enfant et les adolescents en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Contra Indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1) ou à d’autres dérivés sulfamidés.− Antécédents d’angioedèmes avec l’aliskiren.− Second et troisième trimestres de grossesse, allaitement − Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2).− Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.− Insuffisance hépatique sévère.− L’utilisation concomitante d’aliskiren est contre-indiquée avec la ciclosporine, un inhibiteur hautement puissant de la glycoprotéine-P (gp-P), ainsi qu’avec d’autres inhibiteurs puissants de la gp-P (quinidine, vérapamil).

Special Precautions
Insuffisance cardiaqueL’aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association (NYHA)). Rasilez HCT doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque en raisonde données limitées concernant l’efficacité clinique et la tolérance.AngioedèmesComme avec d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des angioedèmes ont été rapportés chez des patients traités par l’aliskiren. En cas de survenue d’un angioedème, Rasilez HCT doit être rapidement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessaires doivent être mises en place afin de libérer les voies aériennes du patient.Déplétion volémiqueUne hypotension symptomatique peut survenir chez les patients qui présentent une déplétion volémique et/ou sodée, due à un traitement diurétique intensif, à un régime hyposodé, à des diarrhées ou à des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l’administration de Rasilez HCT.Déséquilibre électrolytiqueComme pour tout patient recevant un traitement diurétique, il convient de contrôler régulièrement les taux d’électrolytes sériques à des intervalles appropriés. Les diurétiques thiazidiques, dont fait partie l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydrique ou électrolytique (incluant une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d’alarme d’un déséquilibre hydrique ou électrolytique sont : sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, nervosité, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie,tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels qe nausées ou vomissements.Bien que les diurétiques thiazidiques puissent entraîner le développement d’une hypokaliémie, l’administration concomitante d’aliskiren peut réduire l’hypokaliémie induite par le diurétique. Le risque d’hypokaliémie est plus élevé chez les patients présentant une cirrhose hépatique, les patientsprésentant une diurèse importante, les patients ayant un apport oral d’électrolytes inadéquat et les patients recevant un traitement concomitant avec des corticoïdes ou l’hormone adrénocorticotrope (ACTH).A l’inverse, une hyperkaliémie peut survenir du fait de la présence du composant aliskiren de Rasilez HCT. Bien qu’il n’ait pas été documenté d’hyperkaliémie de façon cliniquement significative avec Rasilez HCT, les facteurs de risque de développer une hyperkaliémie comprennent une insuffisance rénale et/ou cardiaque et un diabète. Il est recommandé d’effectuer un contrôle adéquat du taux sérique de potassium chez les patients à risque. La prudence est recommandée en cas de coadministration de Rasilez HCT avec des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou des substituts de sel contenant du potassium.Il n’a pas été mis en évidence que Rasilez HCT pouvait réduire ou prévenir l’hyponatrémie induite par les diurétiques. En général, la déplétion chlorée est légère et ne nécessite pas de traitement.Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire de calcium et entraîner uneélévation légère et transitoire de la calcémie en l’absence d’anomalies connues du métabolisme calcique. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.Les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut provoquer une hypomagnésémie.Insuffisance rénale et transplantation rénaleEn cas d’administration de Rasilez HCT chez des patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique. Il n’existe pas de données concernant l’administration de Rasilez HCT chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ayant un DFG ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Cependant, Rasilez HCT doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFG ≥ 30 ml/min/1,73 m2 mais < 60 ml/min/1,73 m2).Comme pour les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré en présence de conditions prédisposant à une dysfonction rénale telles qu’une hypovolémie (ex. due à une perte de sang, à une diarrhée sévère ou prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie cardiaque, une maladie hépatique ou une maladie rénale. Une insuffisance rénale aiguë, réversible à l’arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque recevant l’aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe d’insuffisance rénale, l’aliskiren doit être rapidement arrêté.Insuffisance hépatiqueLes diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, car des modifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.Il n’existe pas de données cliniques concernant l’utilisation de Rasilez HCT chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.Inhibiteurs modérés de la gp-PL’administration concomitante de 300 mg d’aliskiren avec 200 mg de kétoconazole a entraîné une augmentation de 76 % de l’ASC de l’aliskiren mais il est attendu que les inhibiteurs de la gp-P tels que le kétoconazole augmentent les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré avec des inhibiteurs modérés de la gp-P tels que le kétoconazole.Rétrecissement des valves aortiques et mitrales, cardiomyopathie hypertrophique obstructive Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière s’impose chez les patients qui présentent un rétrecissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.Sténose de l’artère rénale et hypertension rénovasculaireOn ne dispose d’aucune donnée issue d’essais cliniques contrôlés concernant l’utilisation de Rasilez HCT chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, ou une sténose sur rein unique. Toutefois, comme avec les autres substances agissant sur le système rénineangiotensine, le risque d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance rénale sévère, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l’artère rénale sont traités par l’aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces patients. En cas de survenue d’une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.Effets métaboliques et endocriniensLes diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques. Un diabète latent peut se développer pendant le traitement par des diurétiques thiazidiques. A ce jour, on ne dispose d’aucune donnée issue d’essais cliniques conçus spécifiquement pour évaluer la tolérance de Rasilez HCT chez les patients diabétiques.Des élévations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été associées avec un traitement par des diurétiques thiazidiques. Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une hyperuricémie ou une crise de goutte.GénéralEn cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Rasilez HCT doit être arrêté. Comme avec tout agent antihypertenseur, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie cardiovasculaire ischémique peutprovoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme, mais elles sont plus susceptibles de se produire chez les patients ayant de tels antécédents. Une exacerbation ou une activation d’un lupus érythémateux disséminé a été observée lors de l’utilisation de diurétiques thiazidiques.ExcipientsRasilez HCT contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).Rasilez HCT contient de l’amidon de blé. Il peut être administré en cas de maladie coeliaque. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie coeliaque).

Interactions
Médicaments ayant une influence sur le potassium : L’effet hypokaliémiant de l’hydrochlorothiazide est atténué par l’effet d’épargne potassique de l’aliskiren. Cependant, cet effet de l’hydrochlorothiazide sur le potassium sérique est susceptible d’être potentialisé par d’autres médicaments associés à une déplétion potassique et à une hypokaliémie (par exemple les autres diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l’amphotéricine, la carbénoxolone, la pénicilline G sodique, les corticoïdes, l’ACTH, les dérivés de l’acide acétylsalicylique). A l’inverse, sur la base de l’expérience acquise lors de l’utilisation d’autres médicaments qui atténuent le système rénine-angiotensine (SRA), l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs du potassium, de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments pouvant augmenter les taux sériques de potassium (par exemple l’héparine sodique) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Il est recommandé de contrôler de façon adéquate la kaliémie chez les patients à risque.Médicaments influencés par des perturbations de la kaliémie : Il est recommandé de contrôler régulièrement la kaliémie lorsque Rasilez HCT est administré avec des médicaments qui sont influencés par des perturbations de la kaliémie (par exemple glucosides digitaliques, antiarythmiques).Autres agents antihypertenseurs : L’effet antihypertenseur de Rasilez HCT peut être majoré en cas d’administration concomitante d’autres agents antihypertenseurs.Informations supplémentaires sur les interactions de l’aliskirenL’aliskiren ne présente aucune interaction connue cliniquement pertinente avec les médicaments fréquemment utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou le diabète.Les produits étudiés au cours des études cliniques de pharmacocinétique de l’aliskiren comprennent l’acénocoumarol, l’aténolol, le célécoxib, le fénofibrate, la pioglitazone, l’allopurinol, l’isosorbide- 5-mononitrate, l’irbésartan, la digoxine, le ramipril, le valsartan, la metformine, l’amlodipine, l’atorvastatine, la cimétidine et l’hydrochlorothiazide. Aucune interaction cliniquement pertinente n’a été identifiée. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie de l’aliskiren ou de ces médicaments co-administrés n’est nécessaire.Interactions avec la glycoprotéine-P : Au cours d’études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d’efflux impliqué dans l’absorption intestinale et l’excrétion biliaire d’aliskiren. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire labiodisponibilité de l’aliskiren. Bien que ceci n’ait pa été étudié pour l’aliskiren, la gp-P est connue pour contrôler également l’absorption tissulaire d’un grand nombre de substrats et les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter le rapport de la concentration tissulaire sur la concentration plasmatique. C’est pourquoi, les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Le potentiel d’interactions médicamenteuses au site gp-P dépendra probablement du degré d’inhibition de ce transporteur.Inhibiteurs puissants de la gp-P : Une étude d’interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmente la Cmax de 75 mg d’aliskiren d’environ 2,5 fois et l’ASC d’environ 5 fois. L’augmentation peut être plus importante avec des doses d’aliskiren plus élevées. Aussi, l’administration concomitante d’aliskiren avec des inhibiteurs puissants de la gp-P est contre-indiquée.Inhibiteurs modérés de la gp-P : L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) avec l’aliskiren (300 mg) a entraîné une augmentation de 80 % des concentrations plasmatiques d’aliskiren (ASC et Cmax). Les études précliniques indiquent que l’administration concomitante d’aliskiren et de kétoconazole augmente l’absorption gastro-intestinale d’aliskiren et diminue l’excrétion biliaire. En présence de kétoconazole, on s’attend à ce que les taux plasmatiques d’aliskiren atteignent les valeurs que l’on obtiendrait en cas de doublement de la dose d’aliskiren ; au cours d’études cliniques contrôlées, l’administration de doses d’aliskiren allant jusqu’à 600 mg, soit le double de la dose thérapeutique maximale recommandée, s’est avérée bien tolérée. Néanmoins, il est attendu que les inhibiteurs de la gp-P augmentent les c ncentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré avec le kétoconazole ou d’autres inhibiteurs modérés de la gp-P (itraconazole, clarithromycine, télithromycine, érythromycine, amiodarone).Substrats de la gp-P ou inhibiteurs faibles : Aucune interaction pertinente avec l’aténolol, la digoxine, l’amlodipine ou la cimétidine n’a été observée. En cas d’administration avec l’atorvastatine (80 mg), l’ASC et la Cmax d’aliskiren (300 mg) à l’état d’équilibre ont augmenté de 50 %.Jus de pamplemousse : En l’absence de données, une interaction potentielle entre le jus de pamplemousse et l’aliskiren ne peut être exclue. Rasilez HCT ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.Furosémide : Lorsque l’aliskiren a été co-administré avec le furosémide, l’ASC et la Cmax du furosémide ont été diminuées de 28 % et 49 % respectivement. Il est donc recommandé de surveiller les effets du traitement par le furosémide lors de l’instauration et de l’ajustement du traitement afin d’éviter une éventuelle insuffisance de l’effet en cas de surcharge volémique.Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, les AINS peuvent réduire l’effet antihypertenseur de l’aliskiren. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (patients déshydratés ou patients âgés) l’administration concomitante d’aliskiren avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris jusqu’à une possible insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible. Par conséquent, l’association d’aliskiren avec un AINS nécessite donc des précautions, en particulier chez les patients âgés.Warfarine : Les effets de l’aliskiren sur la pharmacocinétique de la warfarine n’ont pas été étudiés. Aliments : Les repas à haute teneur en graisse réduisent de façon substantielle l’absorption de l’aliskiren.Informations supplémentaires sur les interactions de l’hydrochlorothiazide Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques en cas d’administration concomitante :Lithium : Les diurétiques thiazidiques diminuant la clairance rénale du lithium, le risque de toxicité du lithium peut donc être majoré avec l’hydrochlorothiazide. La co-administration de lithium et d’hydrochlorothiazide n’est pas recommandée. Si cette association s’avère indispensable, la lithémie doit être surveillée étroitement pendant le traitement concomitant.Alcool : Une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut survenir.Antidiabétiques (agents oraux et insulines) : Il peut être nécessaire d’adapter la posologie de l’antidiabétique.Résines de cholestyramine et colestipol : L’absorption de l’hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d’anions.Glucosides digitaliques : L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les diurétiques thiazidiques favorisent l’apparition d’arythmies cardiaques induites par les digitaliques.AINS : Chez certains patients, les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques peuvent être diminués en cas d’administration avec un AINS. Amines pressives (par exemple noradrénaline) : L’effet des amines pressives peut être diminué.Médicaments antigoutteux : Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicaments antigoutteux car l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux d’acide urique sérique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut s’avérer nécessaire. L’incidence deréactions d’hypersensibilité à l’allopurinol peut être majorée en cas de co-administration avec des diurétiques thiazidiques.Sels de calcium : Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le taux sérique de calcium du fait de la diminution de son excrétion. Si des suppléments calciques ou des médicaments épargneurs de calcium (traitement par la vitamine D par exemple) doivent être prescrits, il convient de surveiller la calcémie et d’adapter la dose de calcium en conséquence.Dérivés du curare (par exemple tubocurarine) : L’hydrochlorothiazide peut potentialiser l’effet des relaxants non dépolarisants des muscles squelettiques.Autres interactions : Les diurétiques thiazidiques peuvent majorer l’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide. Les agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et la vitesse de vidange gastrique. Les diurétiques thiazidiques peuvent majorer le risque d’effets indésirables dus à l’amantadine. Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Adverse Reactions
Il n’existe pas de données sur le traitement d’un surdosage par Rasilez HCT. L’hypotension constituerait la manifestation la plus probable d’un surdosage, en raison de l’effet antihypertenseur de l’aliskiren.Un surdosage avec l’hydrochlorothiazide est associé à une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et à une déshydratation due à une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d’un surdosage sont des nausées et une somnolence. L’hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer les arythmies cardiaques associées à l’utilisation concomitante de glucosides digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques. En cas d’hypotension symptomatique, un traitement approprié doit être instauré.

Manufacturer
Novartis Europharm Ltd.

Updated
21 September 2009