Drug Description
Un flacon contient 4 mg d’acide zolédronique (anhydre), correspondant à 4,264 mg d’acide zolédronique monohydraté.
Presentation
Poudre et solvant pour solution pour perfusion
Indications
- Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.- Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH).
Adult Dosage
Zometa doit être utilisé par des médecins qui ont l’expérience de l’administration des bisphosphonates par voie IV.La solution reconstituée de Zometa ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou avec d’autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate, et doit être administrée par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuseAdulte et sujet âgé :La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg de Zometa solution pour perfusion reconstituée puis diluée (dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de solution de glucose à 5 % m/v) administrée par perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes toutes les 3 à 4 semaines.Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeursAdulte et sujet âgé :La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est de 4 mg de Zometa solution pour perfusion reconstituée puis diluée(dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de glucose à 5 % m/v), administrée par perfusion intraveineuse unique d’au moins 15 minutes. Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l’administration de Zometa.Insuffisance rénaleTIH :Le traitement par Zometa des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l’évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 μmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 μmol/l ou < 4,5 mg/dl.Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :A l’initiation du traitement par Zometa des patients avec un myelome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (ClCr) devront être évaluées. ClCr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. Zometa n’est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l’initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une ClCr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec Zometa, les patients ayant une créatininémie > 265 μmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l’initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une ClCr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée de Zometa est la suivante.Clairance à la créatinine initiale (ml/min)Dose recommandée de Zometa*>604,0mg50-603,5mg*40-493,3mg*30-393,0mg** Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASC de 0,66 (mg•h/l) (pour une ClCr = 75 ml/min). L’objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites de Zometa permettent d’obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min.Après l’initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration de Zometa et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans les études cliniques l’altération de la fonction rénale était définie comme suit :- Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 μmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 μmol/l).- Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 μmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 μmol/l).Dans les études cliniques, le traitement par Zometa était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue la valeur de base ± 10 % (voir rubrique 4.4). Le traitement par Zometa devra être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.Instructions pour préparer les doses réduites de ZometaPrélever un volume approprié de la solution reconstituée (4 mg/5 ml) comme suit :- 4,4 ml pour une dose de 3,5 mg- 4,1 ml pour une dose de 3,3 mg- 3,8 ml pour une dose de 3,0 mgPour toute information concernant la reconstitution et la dilution de Zometa, (voir rubrique 6.6). La quantité prélevée de la solution reconstituée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de solution de glucose à 5 % m/v. La dose doit être administrée en perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes.L’utilisation de Zometa chez l’enfant n’a pas été étudiée. Zometa ne devra pas être utilisé chez cette population de patients jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles
Contra Indications
Zometa poudre pour solution pour perfusion est contre-indiqué chez la femme allaitante et chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative à l’acide zolédronique, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients présents dans la formulation de Zometa.
Interactions
GénéralLes patients devront être évalués avant l’administration de Zometa pour s’assurer qu’ils sont correctement hydratés.L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par Zometa. En cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.La sécurité d’emploi et l’éfficacité de Zometa n’ont pas été établies chez l’enfant.Insuffisance rénaleLes patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec Zometa.La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que l’effet du traitement commence à s’observer au bout de 2 à 3 mois.Comme avec les autres bisphosphonates, Zometa a été associé à des cas de dysfonctionnements rénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d’une altération de la fonction rénale comprennent la deshydratation, l’insuffisance rénale préexistante, les cycles multiples de Zometa et d’autres bisphosphonates, aussi bien que d’autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg de Zometa, une altération de la fonction rénale peut cependant se produire. Une altération rénale, une progression de l’insuffisance rénale et le cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une dose initiale ou une seule dose de Zometa. Des augmentations de la créatininémie peuvent aussi s’observer, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent Zometa en administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaque administration de Zometa. En cas d’initiation de traitement par Zometa chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles de Zometa sont recommandées. En cas d’altération de la fonction rénale au cours du traitement, Zometa devra être interrompu. Zometa devra être repris uniquement lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 % (voir rubrique 4.2).En raison de l’effet potentiel des bisphosphonates(y compris Zometa) sur la fonction rénale, du manque de données de tolérance clinique chez des patients ayantavant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques, par une créatininémie ≥ 400 μmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et par une créatininémie ≥ 265 μmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’utilisation de Zometa n’est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.Insuffisance hépatiqueLes données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.Ostéonécrose de la mâchoireUne ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients, principalement chez ceux atteint d’un cancer et traités par des bisphosphonates, y compris Zometa. La plupart de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles que extraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes d’infection localisée, y compris une ostéomyélite.Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés devra être pris en considération avant l’instauration d’un traitement par bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, corticoïdes ou mauvaise hygiène buccale).Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de donnée disponible suggérant que l’arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l’évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.Douleurs musculosquelettiquesAprès mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes ont été rapportées chez des patients traités par bisphosphonates. Toutefois de tels cas n’ont été rapportés que peu fréquemment. Zometa (l’acide zolédronique) appartient à cette classe de médicaments. Le délai d’apparition des symptômes varie d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la majorité des patients ces symptômes ont régressé après l’arrêt du traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement avec le même médicament ou avec un autre bisphosphonate.
Adverse Reactions
La fréquence des effets indésirables de Zometa 4 mg repose principalement sur le recueil des données lors du traitement chronique. Les effets indésirables de Zometa sont similaires à ceux rapportés avec les autres bisphosphonates, on peut s’attendre à ce qu’ils surviennent chez approximativement un tiers des patients traités. L’administration intraveineuse a été le plus souvent associée à un syndrome pseudo-grippal chez environ 9 % des patients, incluant des douleurs osseuses (9,1 %), de la fièvre (7,2 %), de la fatigue (4,1 %) et des frissons (2,9 %). Occasionnellement, des cas d’arthralgies et de myalgies, ont été rapportés chez environ 3 % des patients. Il n’y a pas d’information disponible sur la réversibilité de ces effets indésirables.Fréquemment, la réduction de l’excrétion rénale du calcium est accompagnée d’une baisse asymptomatique de la phosphatémie (chez environ 20 % des patients), ne nécessitant pas de traitement. La calcémie peut être abaissée à des valeurs d’hypocalcémie asymptomatique chez environ 3 % des patients.Des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que des nausées (5,8 %) et des vomissements (2,6 %) ont été rapportés après une perfusion intraveineuse de Zometa. Occasionnellement, des réactions locales au point d’injection telles que rougeur ou oedème et/ou douleurs ont aussi été observées chez moins de 1 % des patients.Une anorexie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zometa 4 mg.Peu de cas d’éruption cutanée ou de prurit ont été observés (moins de 1 %)Comme avec d’autres bisphosphonates, des cas de conjonctivite,chez approximativement 1 % des patients ont été rapportés.Il a été rapporté des cas d’altération de la fonction rénale (2,3 %) ; bien que l’étiologie semble être multifactorielle dans de nombreux cas.Sur la base d’une analyse groupée des études contrôlées versus placebo, une anémie sévère (Hb < 8,0 g/dl) a été rapportée chez 5,2 % des patients ayant reçu Zometa versus 4,2 % des patients ayant reçu le placebo.Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le tableau 1, ont été collectées dans des études cliniques et principalement après l’administration chronique du traitement par l’acide zolédronique :Tableau 1Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥1/10), fréquente (≥1/100, <1/10), peu fréquente (≥1/1.000, <1/100), rare (≥1/10.000, <1/1.000), très rare (<1/10.000) incluant les cas isolés.Affections hématologiques et du système lymphatique :Fréquent: AnémiePeu fréquent: Thrombopénie, leucopénieRare: PancytopénieAffections du système nerveux :Fréquent: CéphaléePeu fréquent: Etourdissements, paresthésie, trouble du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblementsAffections psychiatriques :Peu fréquent: Anxiété, troubles du sommeilRare: ConfusionAffections oculaires :Fréquent: ConjonctivitePeu fréquent: Vision troubleTrès rare: Uvéite, épisclériteAffections gastro-intestinales :Fréquent: Nausées, vomissements, anorexiePeu fréquent: Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sècheAffections respiratoires, thoraciques et médiastinales :Peu fréquent: Dyspnée, touxAffections de la peau et du tissu sous–cutané :Peu fréquent: Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrueAffections musculo-squelettiques, osseuses et systémiques:Fréquent: Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie,douleur généraliséePeu fréquent: Crampes musculairesAffections cardiovasculaires :Peu fréquent: Hypertension, hypotensionRare: BradycardieAffections du rein et des voies urinaires :Fréquent: Atteintes rénalesPeu fréquent: Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurieAffections du système immunitaire :Peu fréquent: Réaction d’hypersensibilitéRare: OEdème de Quincke (angioneurotique)Troubles généraux et anomalies au site d’administration :Fréquent: Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice)Peu fréquent: Asthénie, oedème périphérique, réactions au site d’injection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poidsAnomalies des tests de laboratoire :Très fréquent: HypophosphatémieFréquent: Augmentation de la créatinémie et de l’uricémie, hypocalcémie Hypomagnésémie, hypokaliémiePeu fréquent: Hyperkaliémie, hypernatrémieAu cours d’une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui évaluait l’efficacité et la tolérance de 5 mg d’acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, l’incidence globale des fibrillations auriculaires était de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras de traitement acide zolédronique et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classé comme évènements indésirables graves était de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude n’a pas été observé dans d’autres études avec l’acide zolédronique, y compris celles avec Zometa (acide zolédronique) 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n’est pas connu.Expérience depuis la commercialisationLes effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de Zometa.Des cas d’ostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par des bisphosphonates, y compris Zometa. Beaucoup de ces patients présentaient des signes d’infection locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas concernait des patients atteints d’un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d’autres chirurgies dentaires. L’ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque documentés incluant le diagnostic d’un cancer, les traitements associés (par exemple : chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple : anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité n’a pas été établie, il est prudent d’éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée.Dans de très rares cas, les effets suivants ont été rapportés : hypotension entraînant une syncope ou un collapsus cardio-vasculaire principalement chez des patients avec des facteurs de risques sous-jacents, fibrillation auriculaire, somnolence, bronchoconstriction, réaction ou choc anaphylactique et urticaire. Ces cas rapportés étant issus d’une population de taille incertaine et étant sujets à de multiples facteurs, il est difficile d’évaluer leur causalité et d’estimer le taux d’incidence de ces événements.
Manufacturer
Novartis Europharm Limited
Updated
21 September 2009
