Drug Class Description
Analogues de l’acide folique, code ATC : L01BA04.ALIMTA est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

Generic Name
pemetrexed

Drug Description
Chaque flacon contient 100 mg de pemetrexed (sous forme de pemetrexed disodique).Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/ml de pemetrexed.Excipients :Chaque flacon contient approximativement 11 mg de sodium.

Presentation
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.Poudre lyophilisée de couleur blanche à jaune pâle ou jaune verdâtre.

Indications
Mésothéliome pleural malinALIMTA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patientsatteints de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n’ont pas reçu de chimiothérapieantérieure.Cancer bronchique non à petites cellulesALIMTA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première lignedes patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé oumétastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde.ALIMTA est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patientsatteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dèslors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde.ALIMTA est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancerbronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatementà la suite d’une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l’histologie n’estpas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n’a pas progressé.Le traitement en première ligne doit être un doublet de platine avec la gemcitabine, lepaclitaxel ou le docétaxel.

Adult Dosage
ALIMTA doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.ALIMTA en association avec le cisplatine: La posologie recommandée d’ALIMTA est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pemetrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).ALIMTA en monothérapie: Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée d’ALIMTA est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.Prémédication:Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l’administration du pemetrexed. La posologie doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour.Afin de réduire la toxicité du pemetrexed, les patients traités doivent recevoir également une supplémentation en vitamines. Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 icrogrammes)quotidiennement. Au moins cinq doses d’acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui précèdent la première injection de pemetrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pemetrexed. es patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pemetrexed puis une fois tous les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que l'administration de pemetrexed.Surveillance:Avant chaque administration de pemetrexed, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000 cellules/mm3.La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min.Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA), d’aspartate transaminase (ASAT ou SGOT) et d’alanine transaminase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d’ASAT et d’ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.Ajustements de la dose:Au début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule sanguine au nadir et la toxicité non hématologique maximale observées au cours du cycle précédent. Le traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent ALIMTA utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.Tableau 1 - Modification des doses d'ALIMTA (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités hématologiquesAu nadir: PNN < 500 /mm3 et plaquettes≥ 50 000 /mm375 % de la dose précédente (pour ALIMTA et le cisplatine)Au nadir: plaquettes < 50 000 /mm3 quel quesoit le taux de PNN75 % de la dose précédente (pour ALIMTA etle cisplatine)Au nadir: plaquettes < 50 000 /mm3 avecsaignementa, quel que soit le taux de PNN50 % de la dose précédente (pour ALIMTA etle cisplatine)a Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ Grade 2 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)En cas de toxicités non-hématologiques ≥ grade 3 (à l’exclusion d’une neurotoxicité), le traitement par ALIMTA doit être suspendu jusqu’à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du tableau 2.Tableau 2 - Modification des doses d'ALIMTA (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiques a,bDose d’ALIMTA(mg/m²)Dose de cisplatine(mg/m²)Toute toxicité de grade 3 ou 4,excepté mucite75 % de la dose précédente75 % de la dose précédenteToute diarrhée nécessitant unehospitalisation (quel que soit legrade) ou diarrhée de grade 3 ou 475 % de la dose précédente75 % de la dose précédentemucite de grade 3 ou 450 % de la dose précédente100 % de la doseprécédentea Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)b A l’exclusion d’une neurotoxicitéEn cas de neurotoxicité, il est recommandé d’ajuster les doses d’ALIMTA et de cisplatine comme précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.Tableau 3 - Modification des doses d'ALIMTA (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - NeurotoxicitéGRADE TCT*Dose d’ALIMTA(mg/m²)Dose de cisplatine(mg/m²)0-1100 % de la dose précédente100 % de la dose précédente2100 % de la dose précédente50 % de la dose précédentea Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)Le traitement par ALIMTA doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou nonhématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.Sujets âgés: Au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risque plus élevé d’effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.Enfants et adolescents: ALIMTA n’est pas recommandé chez l’enfant en dessous de 18 ans, suite à une insuffisance de données concernant sa tolérance et son efficacité. Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA): le pemetrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n’ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥ 45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 45 ml/min, les données sont insuffisantes ; l’utilisation du pemetrexed n’est donc pas recommandée chez ces patients.Insuffisants hépatiques: Aucune relation entre le taux d’ASAT (SGOT), d’ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la pharmacocinétique du pemetrexed n’a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubinesupérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un taux de transaminases supérieur à 3 fois 5 la limite supérieure de la normale (en l’absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le pemetrexed.Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune

Special Precautions
Le pemetrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie). La myelosuppression est généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour myelosuppression pendant le traitement, et le pemetrexed ne doit pas être administré aux patients tant que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’est pas revenu à une valeur ≥ 1 500 cellules/mm3 et leur taux de plaquettes à une valeur ≥ 100 000 cellules/mm3. Les réductions de doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité non hématologique maximale observés lors du cycle précédent .Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non-hématologiques de grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été rapportées lorsqu’une prémédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les patients traités par le pemetrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l’acide folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au traitement.Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité des réactions cutanées.Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine < 45 ml/min a été étudié. Par conséquent, l’utilisation du pemetrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min n’est pas recommandée. Les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tel que l’ibuprofène et l’aspirine (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration de pemetrexed.Tous les patients susceptibles de recevoir un traitement par le pemetrexed doivent éviter de prendre des AINS à demi-vie longue au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pemetrexed. Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le pemetrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart espatients chez lesquels ces évènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux, incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchement pleural ou une ascite, sur le pemetrexed est inconnu. En cas de troisième secteur liquidien cliniquement significatif, une ponction à visée évacuatrice devrait être envisagée avant l’administration du pemetrexed.En raison de la toxicité gastro-intestinale du pemetrexed administré en association avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l’administration du traitement.Des effets cardiovasculaires graves, y compris des infarctus du myocarde, et des effets cérébrovasculaires ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pemetrexed, habituellement lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.L’immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune qui est contreindiqué) n’est pas recommandée.e pemetrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l’abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pemetrexed.Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapie par pemetrexed. Une attention particulière devra être portée à ces patients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agentsradiosensibilisants.Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.

Interactions
Le pemetrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple: les aminosides, les diurétiques de l’anse, les dérivés du platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pemetrexed. Ces associations doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.L’administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le probénécide, la pénicilline) pourrait diminuer la clairance du pemetrexed. Des précautions doivent être prises lorsque ces médicaments sont associés au pemetrexed. Si nécessaire, la clairance de la créatinine devra être étroitement surveillée.Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min), de fortes doses d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l’ibuprofène > 1 600 mg/jour) et l’aspirine à posologie élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuer l’élimination du pemetrexed et par conséquent, augmenter la survenue d’effets indésirables dus au pemetrexed. Des précautions doivent donc être prises lors de l’administration concomitante de fortes doses d’AINS ou d’aspirine à posologie élevée et de pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min), l’administration concomitante de pemetrexed et d’AINS (par exemple l’ibuprofène) ou d’aspirine à posologie élevée doit être évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration de pemetrexed. En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofecoxib, leur administration concomitante avec le pemetrexed doit être évitée au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pemetrexed.Le pemetrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pemetrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.Interactions communes à tous les cytotoxiques:En raison de l’augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (International Normalised Ratio).Association concomitante contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.Association concomitante déconseillée : vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pour lequel l’association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés parleur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

Adverse Reactions
Résumé du profil de toléranceLes effets indésirables les plus fréquemment rapportés reliés au pemetrexed, utilisé en monothérapie ou en association, sont une dépression médullaire à type d’anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d’anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D’autres effets indésirables incluent : toxicités rénales, élévation des transaminases, alopécie, fatigue, déshydratation, rash, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.Liste tabulée des effets indésirablesLe tableau suivant présente la fréquence et la gravité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 168 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed et des 163 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine en monothérapie. Dans les deux bras de l’étude, ces patients n'avaient jamais reçu de chimiothérapie et ont été supplémentés en acide folique et en vitamine B12.Effets indésirablesEstimation de la fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. EPAR CHMP "Alimta, INN-pemetrexed" 11.9999 Normal 0 false false false MicrosoftInternetExplorer4 /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable{mso-style-name:"Table Normal";mso-tstyle-rowband-size:0;mso-tstyle-colband-size:0;mso-style-noshow:yes;mso-style-parent:"";mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt;mso-para-margin:0cm;mso-para-margin-bottom:.0001pt;mso-pagination:widow-orphan;font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:#0400;mso-fareast-language:#0400;mso-bidi-language:#0400;}Classe de système d'organe Fréquence Effet indésirable* Pemetrexed/cisplatineCisplatine(N = 168)(N = 163)Toxicité de tous grades (%)Toxicité de grade 3 - 4 (%)Toxicité de tous grades (%)Toxicité de grade 3 - 4 (%)Affections hématologiques et du système lymphatiqueTrès fréquentNeutropénie/ Granulocytopénie56,023,213,53,1Leucopénie53,014,916,60,6Anémie26,24,210,40,0Thrombopénie23,25,48,60,0Troubles du métabolisme et de la nutritionFréquentDéshydratation6,54,20,60,6Affections du système nerveuxTrès fréquentNeuropathie sensitive10,10,09,80,6FréquentTrouble du goût7,70,0***6,10,0***Affections oculairesFréquentConjonctivite5,40,00,60,0Affections gastro-intestinalesTrès fréquentDiarrhée16,73,68,00,0Vomissements56,510,749,74,3Stomatite/ Pharyngite23,23,06,10,0Nausées82,111,976,75,5Anorexie20,21,214,10,6Constipation11,90,67,40,6FréquentDyspepsie5,40,60,60,0Affections de la peau et du tissu sous-cutanéTrès fréquentEruption cutanée16,10,64,90,0Alopécie11,30,0***5,50,0***Affections du rein et des voies urinairesTrès fréquentElévation de la créatinine10,70,69,81,2Diminution de la clairance de la créatinine**16,10,617,81,8Troubles généraux et anomalies au site d'administrationTrès fréquentFatigue47,610,142,39,2* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité excepté pour le terme « Diminution de la clairance de la créatinine »**dérivé du terme « Affections rénales/génito-urinaires ».***Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998), trouble du goût et alopécie doivent être rapportés en Grade 1 ou 2 seulement.Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l’inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liés de façon possible avec l’administration de pemetrexed et de cisplatine par le rapporteur.Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez ≥ 1 % et ≤ 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed et du cisplatine ont inclus : insuffisance rénale, infection, fièvre, neutropénie fébrile, augmentation des ALAT, ASAT et GGT, urticaire et douleur thoracique.Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed et du cisplatine ont inclus arythmie et neuropathie motrice.Le tableau suivant présente la fréquence et la gravité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 265 patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed avec une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 et des 276 patients inclus dans le bras recevant du docetaxel. Tous les patients étaient atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, et avaient reçu une chimiothérapie antérieure.

Manufacturer
Eli Lilly Nederland B.V.

Owner
LILLY FRANCE

Drug Availability
Médicament soumis à prescription hospitalière.

Updated
03 November 2011