Drug Description
Chaque flacon de Fabrazyme contient une valeur nominale de 35 mg d'agalsidase bêta. Aprèsreconstitution avec 7,2 ml d’eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient5 mg/ml (35 mg/7 ml) d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit être ensuite diluée (cf. section6.6).L’agalsidase bêta est une forme recombinante humaine d’?-galactosidase A, produite par la techniquede l’ADN recombinant à l’aide d’une culture de cellules de mammifères extraites d’ovaire de hamsterchinois (CHO). La séquence des aminoacides de la forme recombinante, ainsi que la séquencenucléotidique qui l’a encodée, sont identiques à la forme naturelle de l’?-galactosidase.

Presentation
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.Poudre ou culot lyophilisé de couleur blanche à blanchâtre.

Indications
Fabrazyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients présentant un diagnostic confirmé de la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A).

Adult Dosage
Le traitement par Fabrazyme doit être supervisé par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints par la maladie de Fabry ou une autre maladie métabolique héréditaire.La dose recommandée de Fabrazyme est de 1 mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse.Pour des instructions supplémentairesDes schémas posologiques alternatifs ont été utilisés dans des études cliniques. Dans l'une d'entre elles, après une dose initiale de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 6 mois, une dose de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines peut maintenir l'élimination du GL-3 dans certains types de cellules chez certains patients. Néanmoins, la pertinence clinique à long terme de ces résultats n'a pas été établie.La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) afin de minimiser l'éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être augmentée progressivement pour les perfusions suivantes.Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.Aucune étude n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.La tolérance et l'efficacité de Fabrazyme chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies etaucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé chez ces patients.Patients pédiatriquesAucune étude n’a été conduite chez des enfants de 0 à 7 ans et aucune posologie ne peut actuellement être recommandée chez les patients de cette tranche d’âge puisque la tolérance et l’efficacité n’ont pas encore été établies. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les enfants de 8 à 16 ans.

Contra Indications
Hypersensibilité (réaction anaphylactique) à la substance active ou à l’un des excipients mettant en jeu le pronostic vital.

Special Precautions
L’agalsidase bêta (r-hαGAL) étant une protéine recombinante, le développement d’anticorps IgG est attendu chez les patients avec peu, voire pas d’activité enzymatique résiduelle. La majorité des patients a développé des anticorps IgG contre la r-hαGAL, généralement dans les trois mois suivant la première perfusion de Fabrazyme. Au cours du temps, la majorité des patients séropositifs dans les essais cliniques a montré soit (chez 40 % des patients) une tendance à la baisse du titre des anticorps (basée sur une réduction du titre supérieure ou égale à 4 fois entre le pic et la dernière mesure), soit (chez 14 % des patients) une tolérance (aucun anticorps détectable confirmé par 2 dosages consécutifs par radioimmunoprécipitation (RIP)) ou (chez 35 % des patients) a présenté un plateau. Les patients ayant des anticorps contre la r-hαGAL présentent un plus grand risque de présenter des réactions associées à la perfusion (RAP), définies comme tout événement indésirable associé intervenant le jour de la perfusion. Ces patients doivent être traités avec précaution lors d’une nouvelle administration d’agalsidase bêta. Le statut des anticorps doit être régulièrement surveillé.Au cours des essais cliniques, soixante sept pour cent (67 %) des patients ont présenté au moins une réaction associée à la perfusion (voir rubrique 4.8). La fréquence des RAP a diminué au cours du temps. Les patients ayant eu des réactions associées à la perfusion légères ou modérées lors du traitement à l’agalsidase bêta pendant les essais cliniques, ont continué le traitement après une réduction du débit de perfusion (~0,15 mg/min ; 10 mg/h) et/ou un prétraitement avec des antihistaminiques, du paracétamol, de l’ibuprofène et/ou des corticostéroïdes.Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles.Un nombre limité de patients a connu des réactions semblant indiquer une hypersensibilité immédiate (Type I). Si des réactions sévères de type allergique ou anaphylactique se produisent, l’interruption immédiate de l’administration de Fabrazyme doit être envisagée et un traitement approprié initié. Les normes médicales actuelles de traitement d’urgence doivent être appliquées. Fabrazyme a été réadministré sous surveillance attentive chez les 6 patients qui ont été testés positifs aux anticorps IgE ou qui ont eu un test cutané positif à Fabrazyme lors d’un essai clinique. Dans cet essai, la réadministration initiale du médicament était à faible dose et à un débit de perfusion plus lent (la moitié de la dose thérapeutique et à 1/25 du débit standard initial recommandé). Une fois qu’un patient tolère la perfusion, la posologie peut être augmentée jusqu’à atteindre la dose thérapeutique de 1 mg/kg et le débit de perfusion peut être lentement augmenté selon un titrage croissant en fonction de la tolérance.L’effet du traitement par Fabrazyme sur le rein peut être limité chez les patients atteints d’une insuffisance rénale avancée.Aucune étude n’a été réalisée afin d’évaluer les effets potentiels de Fabrazyme sur les troubles de lafécondité.

Interactions
Aucune étude d’interaction ni aucune étude du métabolisme in vitro n’ont été réalisées. Compte tenu de son métabolisme, il est improbable que l’agalsidase bêta présente une interaction médicamenteuse à médiation du cytochrome P450.Fabrazyme ne doit pas être administré en association à la chloroquine, l’amiodarone, le monobenzone ou la gentamicine, en raison d’un risque théorique d’inhibition de l’activité intracellulaire de l’α-galactosidase.

Adverse Reactions
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Lors des essais cliniques, des doses allant jusqu'à 3 mg/kg de poids corporel ont été utilisées.

Manufacturer
Genzyme Europe B.V.

Updated
21 September 2009