| 简介：
部份中文奥美珠单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Ocrevus Infusionskonzentrat
英文名：ocrelizumab
中文名：奥美珠单抗冻干粉注射剂
生产商：罗氏制药
药品简介
Ocrevus（ocrelizumab）新输液方案获欧盟批准，治疗多发性硬化症：延缓疾病进展疗效！
Ocrevus（ocrelizumab）每年给药2次，是首个也是唯一一个批准用于RMS（包括RRMS、活动性或复发性继发进展型MS。
2020年5月28日，欧洲药品管理局（EMA）已批准Ocrevus（ocrelizumab）一种新的、耗时更短的2小时输液方案，每年2次给药，用于复发型或原发进展型多发性硬化症（MS）的治疗。
作用机制
Ocrelizumab是一种重组人源化单克隆抗体，可选择性靶向表达CD20的B细胞。CD20是一种在前B细胞、成熟和记忆B细胞上发现的细胞表面抗原，但在淋巴干细胞和浆细胞上不表达。
ocrelizumab在MS中发挥其临床治疗效果的确切机制尚未完全阐明，但推测其涉及通过减少表达CD20 的B细胞的数量和功能进行免疫调节。细胞表面结合后，ocrelizumab通过抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和细胞凋亡选择性消耗表达CD20的B细胞。B细胞重建能力和先前存在的体液免疫能力得以保留。此外，先天免疫和T细胞总数不受影响。
适应症
Ocrevus适用于治疗患有复发性多发性硬化症(RMS)的成年患者，这些患者由临床或影像学特征定义为活动性疾病。
Ocrevus适用于治疗患有早期原发性进行性多发性硬化(PPMS)的成年患者，其疾病持续时间和残疾程度以及具有炎症活动特征的影像学特征。
用法与用量
Ocrevus治疗应由在神经系统疾病诊断和治疗方面经验丰富的专科医生开始和监督，他们可以获得适当的医疗支持来管理严重的反应，例如严重的输液相关反应(IRR)。
输液相关反应的术前用药
必须在每次Ocrevus 输注前施用以下两种术前用药，以降低IRR的频率和严重程度（有关降低IRR 的其他步骤）：
• 在每次输注Ocrevus前约30分钟静脉注射100mg甲泼尼龙（或等效物）；
• 每次输注Ocrevus前约30-60分钟服用抗组胺药；
此外，也可以考虑在每次Ocrevus输注前大约30-60分钟使用解热剂（例如扑热息痛）进行术前用药。用法用量：
初始剂量
最初的600mg剂量作为两次单独的静脉输注给药；首先是300mg输注，2周后进行第二次300mg输注（表1）。
后续剂量
此后Ocrevus的后续剂量每6个月单次600mg 静脉输注给药。第一次后续剂量600mg应在第一次输注初始剂量后6个月给药。
如果患者之前的任何Ocrevus输注都没有出现严重的输液相关反应(IRR)，则可以在后续剂量中进行更短的（2小时）输注（表1，选项2）。
每次服用Ocrevus之间应至少间隔5个月。
IRR 情况下的输液调整
如果在任何输注过程中出现IRR，请参阅以下调整。有关IRR的更多信息。
危及生命的IRR
如果在输注过程中出现危及生命或IRR致残的迹象，例如急性超敏反应或急性呼吸窘迫综合征，则必须立即停止输注，患者应接受适当的治疗。这些患者必须永久停用Ocrevus。
严重的内部收益率
如果患者出现严重的IRR（如呼吸困难）或出现潮红、发热和咽痛症状的复合体，应立即中断输液，并接受对症治疗。只有在所有症状消失后才能重新开始输注。重新开始时的初始输注速度应为反应开始时输注速度的一半。除非患者出现IRR，否则无需对后续新输注进行输注调整。
轻度至中度IRR
如果患者出现轻度至中度IRR（例如头痛），输注速度应减至事件发生时的一半。这种降低的速率应保持至少30分钟。如果可以耐受，则可以根据患者的初始输注速度增加输注速度。除非患者出现IRR，否则无需对后续新输注进行输注调整。
治疗期间的剂量调整
上述剂量中断和减慢的例子（对于轻度/中度和重度IRR）将导致输注速率的变化并增加输注的总持续时间，但不会增加总剂量。不建议减少Ocrevus的剂量。
延迟或错过剂量
如果错过输注Ocrevus，应尽快给予；不要等到下一次计划剂量。Ocrevus的治疗间隔应保持在6个月（最少5个月）之间（见表1）。
特殊人群
55岁以上的成年人和老年人口
根据可用的有限数据，55岁以上的患者不需要剂量学调整。参加正在进行的临床试验的患者在55岁及以上后每六个月继续服用600毫克ocrelizumab。
肾功能不全
尚未正式研究Ocrevus在肾功能不全患者中的安全性和有效性。有轻度肾功能损害的患者被纳入临床试验。对中度和重度肾功能不全患者尚无经验。Ocrevus是一种单克隆抗体，通过分解代谢（即分解成肽和氨基酸）清除，预计肾功能不全患者不需要改变剂量。
肝损伤
尚未正式研究Ocrevus在肝功能损害患者中的安全性和有效性。临床试验包括轻度肝损伤患者。中度和重度肝功能不全患者尚无经验。 Ocrevus是一种单克隆抗体，通过分解代谢（而不是肝脏代谢）清除，预计肝受损患者不需要改变剂量。
儿科人群
Ocrevus在0至18岁儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
稀释后，Ocrevus通过专用管线作为静脉输液给药。Ocrevus输注不应作为静脉推注或推注给药。Ocrevus的剂量和时间表
使用的Ocrevus剂量 输液说明
输液1 250毫升300毫克 • 以30毫升/小时的
初始剂量（600 速度开始输注30分钟。
毫克）分2次输注 输液2 250毫升300毫克 • 速率可以每30分钟以
30毫升/小时的增量增
加到最大180毫升/小时。
• 每次输液应在大约2.5小
选项1 时内进行。
输注约3.5小 500毫升600毫克 • 以40毫升/小时的速度开
时的持续时间 始输注30分钟。
• 速率可以每30分钟以40毫
升/小时的增量增加到最大
200毫升/小时。
后续剂量 (600 或者
毫克) 单次输注
，每6个月一次
选项2 • 在前15分钟内以100毫升/
输注约2小时 小时的速度开始输注。
的持续时间 • 在接下来的15分钟内将输
注速度提高到200毫升/小时。
• 在接下来的30分钟内将输注
速度提高到250毫升/小时。
• 在剩余的60分钟内将输注速
度提高到300毫升/小时。
• 每次输液应在大约2小时内进行。
用于静脉输注的Ocrevus溶液是通过将药品稀释到含有0.9%氯化钠的输液袋中制备的，最终浓度约为 1.2mg/mL。有关给药前稀释药品的说明。
在输注过程中和输注完成后至少应监测患者一小时。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
• 当前活动性感染。
• 处于严重免疫功能低下状态的患者。
• 已知的活动性恶性肿瘤。
保质期
未开封的小瓶
24个月
静脉输液用稀释液
使用中的化学和物理稳定性已证明在2-8°C下可保持24小时，随后在室温下可保持8小时。
从微生物学的角度来看，配制好的输液应立即使用。如果不立即使用，使用前的使用中储存时间和条件由用户负责，通常在2-8°C下不超过24小时，随后在室温下不超过8小时，除非在受控和验证的无菌条件。
如果不能在同一天完成静脉输注，则应丢弃剩余的溶液。
储存的特别注意事项
储存在冰箱中（2°C-8°C）。
不要冻结。
将小瓶放在外箱中以避光。
有关药品稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
10mL浓缩液置于玻璃瓶中。1或2个小瓶的包装尺寸。并非所有包装尺寸都可以销售。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/8898/smpc
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Ocrevus Infusionskonzentrat 300mg/10ml Durchstechflasche
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Ocrelizumabum (rekombinanter humanisierter monoklonaler (anti-CD20-) Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe: Sodium acetate trihydrate, acidum aceticum glaciale, trehalose dihydrate, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
1 Durchstechflasche zu 10 ml enthält 300 mg Ocrelizumab.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Ocrevus ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiven schubförmigen Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) indiziert.
Ocrevus ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) zur Verlangsamung der Krankheitsprogression und zur Reduzierung der Verschlechterung der Gehgeschwindigkeit indiziert.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit Ocrevus muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.
Ocrevus-Infusionen sollten unter der unmittelbaren und engmaschigen Aufsicht von erfahrenem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
Eine angemessene medizinische Versorgung einschliesslich einer vollständigen Ausrüstung zur Reanimation sowie Arzneimittel wie unter anderem Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucokortikoide sollten zum sofortigen Gebrauch verfügbar sein für den Fall schwerer unerwünschter Wirkungen, wie zum Beispiel schwerer infusionsbedingter Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen.
Bei Patienten, die schwere pulmonale Symptome wie Bronchospasmus oder Asthma-Exazerbation entwickeln, muss die Infusion sofort und dauerhaft abgebrochen werden. Nach Durchführung einer symptomatischen Behandlung muss der Patient bis zum vollständigen Abklingen der pulmonalen Symptome überwacht werden, weil nach einer anfänglichen Besserung der klinischen Symptome eine Verschlechterung eintreten kann.
Während Ocrevus-Infusionen kann Hypotonie als Symptom einer infusionsbedingten Reaktion auftreten. Daher sollte die Unterbrechung einer antihypertensiven Behandlung 12 Stunden vor und während jeder Ocrevus-Infusion in Betracht gezogen werden. Ocrevus wird als intravenöse (i.v.) Infusion über eine separate Infusionsleitung verabreicht. Ocrevus darf nicht als schnelle i.v. Injektion oder Bolus injiziert und auch nicht unverdünnt infundiert werden.
Man verwende eine isotonische (0,9%ige) Natriumchloridlösung als Infusionsmedium. Falls die i.v. Infusion nicht am gleichen Tag abgeschlossen werden kann, muss die übrig gebliebene Flüssigkeit des Infusionsbeutels entsorgt werden (siehe «Besondere Lagerungshinweise» und «Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»).
Beobachten Sie alle Patienten bis mindestens eine Stunde nach dem Ende der Infusion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer von Ocrevus bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prämedikation zur Verringerung möglicher infusionsbedingter Reaktionen
Vor jeder Ocrevus-Infusion müssen die beiden folgenden Prämedikationen verabreicht werden, um die Häufigkeit und Schwere von infusionsbedingten Reaktionen zu verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
•100 mg Methylprednisolon i.v. (oder Äquivalent) etwa 30 Minuten vor jeder Ocrevus-Infusion;
•ein Antihistaminikum etwa 30 bis 60 Minuten vor jeder Ocrevus-Infusion;
Zusätzlich kann auch eine Prämedikation mit einem Antipyretikum (z.B. Paracetamol) etwa 30 bis 60 Minuten vor jeder Ocrevus-Infusion erwogen werden.
Die Verabreichung von Ocrevus
Anfangsdosis
Die Anfangsdosis (Dosis 1) von 600 mg wird auf zwei separate i.v. Infusionen verteilt verabreicht, d.h. in Form von zwei Infusionen zu jeweils 300 mg im Abstand von zwei Wochen.
Anschlussdosen
Nachfolgende Ocrevus Dosen werden alle 6 Monate als Einzeldosis von 600 mg durch eine i.v. Infusion verabreicht (siehe Tabelle 1).
Zwischen den einzelnen Ocrevus Dosen sollte ein Mindestabstand von 5 Monaten eingehalten werden.
Tabelle 1: Dosis und Therapieschema für Ocrevus
Zu verabreichende Dosis von Ocrevus*
Hinweis zur Infusion
Anfangsdosis(600 mg)auf 2 Infusionen aufgeteilt
Infusion 1
300 mg in 250 ml
•Infusion mit 30 ml/Std. starten.
•Danach kann alle 30 Minuten um jeweils 30 ml/Std. bis auf maximal 180 ml/Std. erhöht werden.
•Jede Infusion sollte über einen Zeitraum von ungefähr 2,5 Std. hinweg verabreicht werden.
Infusion 2(2 Wochen später)
300 mg in 250 ml
Anschlussdosen**(600 mg)einmal alle 6 Monate
Einzelinfusion
600 mg in 500 ml
•Infusion mit 40 ml/Std. starten.
•Danach kann alle 30 Minuten um jeweils 40 ml/Std. bis auf maximal 200 ml/Std. erhöht werden.
•Jede Infusion sollte über einen Zeitraum von ungefähr 3,5 Std. hinweg verabreicht werden.
* Lösungen von Ocrevus für die i.v. Infusion werden durch eine Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.
** Die erste Anschluss-Einzelinfusion sollte 6 Monate nach Infusion 1 der Anfangsdosis verabreicht werden.
Verspätete oder ausgelassene Dosen
Falls eine geplante Infusion mit Ocrevus ausgelassen wird, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Gabe gewartet werden. Das Behandlungsintervall für Ocrevus sollte zwischen den einzelnen Dosen eingehalten werden.
Dosierungsanpassungen während der Behandlung
Eine Dosisanpassung von Ocrevus wurde nicht untersucht und wird bei unauffälliger Verträglichkeit nicht empfohlen.
Infusionsbedingte Reaktionen
Die Behandlung mit Ocrevus ist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Generell sollten bei Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen die folgenden Anpassungsrichtlinien beachtet werden. Weitere Informationen über infusionsbedingte Reaktionen finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen».
Lebensbedrohende infusionsbedingte Reaktionen
Falls Anzeichen für lebensbedrohende oder zu Behinderungen führende infusionsbedingte Reaktionen auftreten, z.B. eine akute Überempfindlichkeit oder ein akutes Atemnotsyndrom, muss die Ocrevus-Infusion sofort gestoppt werden. Der Patient muss eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten. Die Ocrevus Behandlung muss bei diesen Patienten dauerhaft beendet und darf nicht wieder aufgenommen werden.
Schwere infusionsbedingte Reaktionen
Die Infusion muss sofort gestoppt werden und der Patient muss eine symptomatische Behandlung erhalten, falls eine schwere infusionsbedingte Reaktion oder ein Symptomkomplex von Hautrötung, Fieber und Halsschmerzen auftreten sollten. Die Infusion darf erst nach dem Verschwinden aller Symptome wieder aufgenommen werden. Die Infusion sollte mit der Hälfte jener Infusionsrate wieder begonnen werden, die zu Beginn der infusionsbedingten Reaktion eingestellt war.
Leichte bis mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen
Die Infusionsrate, die anfangs der infusionsbedingten Reaktion eingestellt war, sollte auf die Hälfte der Rate reduziert werden, wenn ein Patient eine leichte bis mittelschwere infusionsbedingte Reaktion erleidet (z.B. Kopfschmerzen). Diese reduzierte Rate sollte für mindestens 30 Minuten beibehalten werden. Sie kann dann wieder auf die für den Patienten anfänglich geplante Infusionsrate erhöht werden, wenn sie toleriert wird.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind nicht formal untersucht worden. Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrung in Patienten mit mässiger und schwerer Niereninsuffizienz. Ocrevus ist ein monoklonaler Antikörper und wird über eine Katabolisierung eliminiert (eher als über renale Ausscheidung). Deshalb wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Patienten mit Niereninsuffizienz»).
Leberinsuffizienz
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind nicht formal untersucht worden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrung in Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz. Ocrevus ist ein monoklonaler Antikörper und wird über eine Katabolisierung eliminiert (eher als über hepatische Metabolisierung). Deshalb wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Patienten mit Leberinsuffizienz»).
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten >55 Jahren wurde nicht belegt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) sind nicht untersucht worden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Ocrelizumab oder einen der Hilfsstoffe
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV)
Patienten mit schwerer Immunsuppression, einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten (ausgenommen sind symptomatische Behandlungen mit Kortikosteroiden gegen Rezidive) oder deren Immunsystem durch vorausgehende Therapien geschwächt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Behandlung mit Immunsuppressiva vor, während oder nach der Anwendung von Ocrevus»)
Vorliegen einer aktiven Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Bestehende aktive maligne Erkrankungen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom
Therapiebeginn während der Schwangerschaft.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Vor jeder Infusion muss das medizinische Fachpersonal sicherstellen, dass der Patient die Sicherheitsinformation gelesen und verstanden hat.
Infusionsbedingte Reaktionen
Ocrevus kann infusionsbedingte Reaktionen auslösen, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren in Zusammenhang stehen können.
Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen können während jeder Infusion auftreten, am häufigsten werden diese aber während der ersten Infusion verzeichnet. Infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb 24 Stunden nach der Infusion auftreten. Diese Reaktionen können sich als Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Atemnot, Rachen- oder Larynxödem, Wallungen, erniedrigter Blutdruck, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Tachykardie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») manifestieren. Patienten mit einer Ocrevus Therapie sollten bis mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion im Hinblick auf jedes einzelne infusionsbedingte Reaktions-Symptom beobachtet werden. Ärzte sollten die Patienten auf das mögliche Auftreten einer infusionsbedingten Reaktion innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion umfassend informieren.
Auch eine Überempfindlichkeitsreaktion kann auftreten (eine akute allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Infusionsbedingte Reaktionen sind klinisch von den akuten Überempfindlichkeitsreaktionen Typ 1 (IgE-vermittelt) nicht zu unterscheiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Überempfindlichkeitsreaktionen»).
Für eine Prämedikation zur Reduktion der Häufigkeit und der Schwere von infusionsbedingten Reaktionen siehe «Dosierung/Anwendung».
Massnahmen bei infusionsbedingten Reaktionen
Für Massnahmen bei Patienten mit lebensbedrohlichen schweren, oder leichten bis mittelstarken infusionsbedingten Reaktions-Symptomen siehe «Dosierung/Anwendung, Dosierungsanpassungen».
Bei Patienten mit schweren pulmonalen Symptomen, wie Bronchospasmus oder Asthma-Exazerbation, muss die Infusion sofort und dauerhaft abgebrochen werden. Nach Durchführung der symptomatischen Behandlung muss der Patient, bis die pulmonalen Symptome ganz abgeklungen sind, überwacht werden, weil nach einer anfänglichen Besserung eine Verschlechterung auftreten könnte.
Ein erniedrigter Blutdruck als infusionsbedingtes Reaktions-Symptom kann während jeder Ocrevus-Infusion auftreten. Daher sollte die Unterbrechung einer antihypertensiven Behandlung 12 Stunden vor und während jeder Ocrevus-Infusion in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer anamnestischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association III & IV) wurden nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion schwer zu unterscheiden sein von infusionsbedingten Reaktionen. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Infusion auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Infusionen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Infusion muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Infusion vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab dürfen nicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Infektionen
Ocrevus darf bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion (wie z.B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen) oder einer stark eingeschränkten Immunabwehr (z.B. bei stark reduzierter CD4 oder CD8 Zellzahl) nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion muss mit der Gabe von Ocrevus zugewartet werden, bis die Infektion abgeheilt ist (siehe «Kontraindikationen»).
Weitere Informationen zu den Risikofaktoren für schwerwiegende Infektionen, die mit anderen Erkrankungen als MS in Zusammenhang stehen, finden Sie im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» (schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS).
Während der Behandlung mit Ocrevus können schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Todesfälle (v.a. im Rahmen von Pneumonien) auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die bei mit Placebo behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.
Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Infektion im Anschluss an eine Behandlung mit Ocrevus berichten, sollten diese rasch abgeklärt und die Patienten entsprechend behandelt werden. Vor einer weiteren Behandlung sind die Patienten erneut auf ein potenzielles Infektionsrisiko zu untersuchen.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
In den klinischen Ocrevus Studien sind bislang keine Fälle einer PML aufgetreten. Das Risiko einer PML kann unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden. Da Infektionen mit dem John-Cunningham (JC)-Virus, die zu PML führten, bei Patienten beobachtet wurden, die mit anderen anti-CD20-Antikörpern und anderen MS-Therapeutika behandelt wurden und mit Risikofaktoren (z.B. Patientenpopulation, Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva) belastet waren, kann das Risiko einer PML unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden.
PML ist eine opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. PML kann nur bei einer vorliegenden JCV-Infektion auftreten. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörper-Test die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst. Ärzte sollten bzgl. Frühzeichen und Symptome einer PML, die jede Art von neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen Zeichen oder Symptomen beinhalten können, wachsam sein, da diese den Symptomen eines MS-Schubs gleichen können. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
Falls eine PML vermutet wird, muss die Ocrevus Gabe unterbrochen werden. Bei Verdacht auf eine PML sollte eine eva luation anhand eines MRTs (vorzugsweise mit Kontrastmittel) im Vergleich zu einem vor der Behandlung angefertigten MRT (vorzugsweise nicht älter als 3 Monate) und eines bestätigenden Liquortests mit Bestimmung der viralen JC-DNA sowie wiederholter neurologischer Untersuchungen erfolgen.
Falls die PML bestätigt ist, muss die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Es gab bislang keine Berichte einer Hepatitis-B-Reaktivierung bei den mit Ocrevus behandelten MS-Patienten. Über Hepatitis-B-Virus (HBV) Reaktivierung, in einigen Fällen zu einer fulminanten Hepatitis mit Leberversagen und Tod führend, wurde hingegen bei mit anderen anti-CD20-Antikörpern behandelten Patienten berichtet.
Ein HBV-Screening gemäss den örtlichen Richtlinien sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn mit Ocrevus durchgeführt werden. Patienten mit einer aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV) Infektion (d.h. eine aktive Infektion bestätigt durch positive Befunde bei Tests auf HBsAg und anti HB) dürfen nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit positiver Serologie (d.h. negativ für HBsAg und positiv für HB Core-Antikörper [HBcAb+] und HBV-Träger [positiv für Oberflächenantigen, HBsAg+]) sollten vor Beginn der Behandlung einen Spezialisten für Lebererkrankungen konsultieren und nach lokalen medizinischen Standards überwacht und betreut werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
Behandlung mit Immunsuppressiva vor, während oder nach der Behandlung mit Ocrevus
Bei anderen Autoimmunerkrankungen führte die gleichzeitige Anwendung von Ocrevus und immunsuppressiven Arzneimitteln (z.B. chronische Kortikosteroide, nicht-biologische und biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika [DMARDs], Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin) zu einer Zunahme von schwerwiegenden Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen. Die Infektionen umfassten unter anderem atypische Pneumonie und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose. Einige dieser Infektionen verliefen in seltenen Fällen tödlich. Eine explorative Analyse identifizierte die folgenden mit einem Risiko für schwerwiegende Infektionen einhergehenden Faktoren: höhere Ocrevus-Dosen als bei MS empfohlen, andere Begleiterkrankungen, chronische Anwendung von Immunsuppressiva bzw. Kortikosteroiden sowie asiatische Patienten. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Ocrevus mit Ausnahme von Kortikosteroiden zur symptomatischen Behandlung von Schüben wird nicht empfohlen.
Bei Einleitung einer Behandlung mit Ocrevus nach einer immunsuppressiven Therapie bzw. bei Einleitung einer immunsuppressiven Therapie nach einer Behandlung mit Ocrevus muss das Potenzial für überlappende pharmakodynamische Wirkungen berücksichtigt werden (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Bei der Verschreibung von Ocrevus ist Vorsicht unter Berücksichtigung der Pharmakodynamik anderer krankheitsmodifizierender MS-Therapeutika geboten. Ocrevus wurde nicht in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapeutika untersucht.
Impfungen
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen einer Impfung bei Patienten unter Ocrevus vor. Der Arzt sollte den Impfstatus von Patienten überprüfen und die gültigen Impfempfehlungen für Schutzimpfungen vor der Behandlung mit Ocrevus beachten. Die Impfung sollte mindestens 6 Wochen vor der ersten Anwendung mit Ocrevus abgeschlossen sein.
Die Sicherheit einer Immunisierung mit lebenden oder abgeschwächten lebenden Virusimpfstoffen nach einer Ocrevus Therapie wurde nicht untersucht, eine solche Impfung ist während der Behandlung und bis zur Repletion der B-Zellen nicht empfohlen (die Zeit bis zur B-Zell Repletion betrug im Median 72 Wochen, siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
Nach einer zweijährigen Behandlung mit Ocrevus war der Anteil an Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Mumps, Röteln und Varizellen ähnlich wie die Anteile vor Behandlungsbeginn.
Malignome
In klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
Mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom dürfen Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen (einschliesslich Patienten, die hinsichtlich der Rezidivierung einer malignen Erkrankung aktiv überwacht werden) nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Malignitäten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ocrevus sorgfältig abgewogen werden und vor sowie während der Behandlung eine entsprechende Tumorüberwachung durchgeführt werden.
Interaktionen
Es wurden keine formalen Arzneimittel-Interaktionsstudien durchgeführt. Ein Risiko für Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Ocrevus ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, ein Immunglobulin-G1-Subtyp; Immunglobuline passieren bekanntermassen die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt, es wurde jedoch Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor; jedoch sind eine vorübergehende periphere B-Zell-Verminderung und eine Lymphopenie bei Säuglingen bekannt, die von Müttern geboren wurden, die andere anti-CD20-Antikörper während der Schwangerschaft erhalten hatten. Die B-Zell-Zahlen bei menschlichen Neugeborenen nach mütterlicher Exposition gegenüber Ocrevus wurden in klinischen Studien nicht untersucht.
Bei intrauterin exponierten Neugeborenen, deren B-Zell-Zahlen nicht im Normalbereich liegen, sollte das Aufschieben von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen erwogen werden.
Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Ocrevus Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Ocrevus-Infusion eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»).
Ocrevus sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem möglichen Risiko für den Fötus.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ocrevus in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, oder ob es Auswirkungen auf das gestillte Kind und auf die Milchproduktion hat. In Studien an Tieren wurde die Ausscheidung von Ocrelizumab in die Muttermilch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Frauen sollten angehalten werden, das Stillen während der Ocrelizumab Therapie einzustellen, weil das menschliche IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und nicht bekannt ist, wie hoch das Potential für eine Verminderung der B-Zellen bei einer Ocrevus Aufnahme ist.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die bis anhin berichteten pharmakologischen Wirkungen und die unerwünschten Ereignisse lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss der Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
Unerwünschte Wirkungen
Klinische Studien
Die Sicherheit von Ocrevus wurde in klinischen MS-Studien an 1311 Patienten beurteilt, davon 825 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) in zwei identischen aktiv-kontrollierten klinischen Studien und 486 Patienten in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren infusionsbedingte Reaktionen und Atemwegsinfektionen.
Die Häufigkeitskategorien werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). Die unerwünschten Wirkungen sind in abnehmender Häufigkeit angegeben.
Zusammenfassung der unter Ocrevus aufgetretenen UAW bei RMS oder PPMS
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (RMS: 15,2%; PPMS: 12,1%), Nasopharyngitis (PPMS: 24,1%; RMS: 14,9%), Influenza (PPMS: 11,7%; RMS: 4,6%).
Häufig: Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, virale Infektion, oraler Herpes, Infektion der Atemwege, Zellulitis, Herpes Zoster, Konjunktivitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Husten, Katarrh.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (PPMS: 40,1%; RMS: 34,3%) (Symptome, die bis 24 Std. nach einer Infusion als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, sind unten als ‚Infusionsbedingte Reaktionen' beschrieben).
Untersuchungen
Sehr häufig: Verminderte IgM-Serumspiegel.
Häufig: Verminderte IgG-Serumspiegel.
Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen
Infusionsbedingte Reaktionen
Die in den Studien zu RMS und PPMS im Rahmen von infusionsbedingten Reaktionen aufgetretenen Symptome umfassten unter anderem: Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Wallungen, Hypotonie, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Halsreizungen, oropharyngeale Schmerzen, Dyspnoe, Rachen- oder Kehlkopf Ödeme, Übelkeit, Tachykardie. In den kontrollierten klinischen Studien gab es keine tödlichen infusionsbedingten Reaktionen.
In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3% verglichen mit einer Inzidenz von 9,9% in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5%) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf <10% bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht bis mittelschwer; 2,4% hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1% lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1% erglichen mit 25,5% in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4%) und nahm mit den weiteren Dosen auf <10% bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mittelschwer. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7%) bis mittelschwer (11,9%); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
Infektionen
Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen niedriger (Ocrevus 1,3%) als unter Interferon beta-1a (2,9%), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2% versus 6,7%)).
In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien (RMS) und der Placebo-kontrollierten klinischen Studie (PPMS) wurden Atemwegs- und Herpes-Infektionen (beide überwiegend leicht bis mittelschwer) häufiger im Ocrevus-Therapiearm beobachtet.
Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2% unter OCR im Vergleich zu 0% unter IFN bei RMS bzw. 1,6% unter OCR im Vergleich zu 0,4% unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung. Bei PPMS-Patienten mit Schluckstörungen besteht ein erhöhtes Risiko für eine Aspirationspneumonie. Eine Behandlung mit Ocrevus kann bei diesen Patienten das Risiko für eine schwere Pneumonie weiter erhöhen. Ärzte sollen bei Patienten, die eine Pneumonie aufweisen, umgehend entsprechende Massnahmen einleiten.
Infektionen der Atemwege
Der Anteil an Atemwegs-Infektionen war höher bei den mit Ocrevus behandelten Patienten als bei denjenigen, die mit Interferon beta-1a oder Placebo behandelt wurden. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und waren hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Nasopharyngitiden) und Bronchitiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Infektionen der Atemwege»). Es kam zu letal verlaufenden Pneumonien unter Ocrevus. Die Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die bei mit Placebo behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.
Herpes
In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien wurden Herpes-Infektionen häufiger bei mit Ocrevus behandelten Patienten festgestellt als bei denjenigen mit Interferon beta-1a; diese umfassen Herpes zoster (2,1% vs. 1,0%), Herpes simplex (0,7% vs. 0,1%) und oralen Herpes (3,0% vs. 2,2%), genitalen Herpes (0,1% vs. 0%) und generalisierte Herpes-Virus-Infektionen (0,1% vs. 0%). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter Standard-Behandlungen. Es gab keine Berichte von disseminiertem Herpes.
In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie wurde im Ocrevus-Therapiearm ein höherer Anteil an Patienten mit Herpes simplex (2,7% vs. 0,8%) beobachtet.
Schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS
Ocrevus gleichzeitig in Kombination mit immunsuppressiven Medikamenten (z.B. chronische Steroide, nicht-biologische und biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika [DMARD's], Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin) wurde bei anderen Autoimmunerkrankungen untersucht.
Die Mehrzahl der zur Verfügung stehenden Daten stammt aus Studien bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), wo ein Ungleichgewicht an schwerwiegenden Infektionen beobachtet wurde, einschliesslich, aber nicht ausschliesslich beschränkt auf atypische Pneumonien, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose in der Ocrevus-Immunsuppressivum-Gruppe. In seltenen Fällen waren einige dieser Infektionen tödlich. Schwerwiegende Infektionen wurden häufiger in der 1000 mg-Dosis-Gruppe berichtet als in der 400 mg-Dosis-Gruppe oder in der Immunsuppressivum-Placebo-Gruppe.
Die Risikofaktoren für schwere Infektionen in diesen Studien beinhalteten: andere Komorbiditäten, chronische Verwendung von Immunsuppressiva/Steroiden und ethnische Herkunft aus Asien.
Laborwertanomalien
Immunglobuline
Die Behandlung mit Ocrevus führte über den kontrollierten Untersuchungszeitraum zu einer Abnahme der Gesamt-Immunglobuline, vor allem bedingt durch eine Reduktion der IgM. Möglicherweise besteht ein Zusammenhang zwischen einer anhaltenden Verminderung von IgG, IgM oder IgA und schwerwiegenden Infektionen. Aufgrund der begrenzten Fallzahl können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden.
Bei den aktiv-kontrollierten (RMS) Studien betrugen zu Beginn im Ocrevus Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten unterhalb der Untergrenze des Normwertes (< LLN) 0,5%, 1,5% bzw. 0,1%. Nach 96-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,5%, 2,4% bzw. 16,5%.
Bei der Placebo-kontrollierten (PPMS) Studie betrugen zu Beginn im Ocrevus Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 0,0%, 0,2% bzw. 0,2%. Nach 120-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten <LLN 1,1%, 0,5% bzw.15,5%.
Neutrophile
Insgesamt betrachtet war in den meisten Fällen die Verminderung der Neutrophilenzahl vorübergehend (nur einmal bei einem mit Ocrevus behandelten Patienten beobachtet) und vom Schweregrad 1 oder 2.
In der aktiv-kontrollierten (RMS) Behandlungsperiode nahm die Zahl der Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten in 14,7% ab im Vergleich zu 40,9% bei den Patienten mit Interferon beta-1a Therapie. In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie war der Anteil mit verringerten Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten etwas höher (12,9%) als bei den Placebo-Patienten (10,0%); von diesen hatten ungefähr 1% der Patienten in der Ocrevus-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 4, verglichen mit 0% in der Placebo-Gruppe.
Überdosierung
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit höheren Dosen als die zugelassene i.v. Dosis von Ocrevus. Die bisher höchste getestete Dosis bei MS-Patienten betrug 2000 mg, als zwei je 1000 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen (Phase-II-Dosisfindungsstudie in RRMS). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprachen dem Ocrevus Sicherheitsprofil in den entscheidenden klinischen Studien.
Es gibt kein spezifisches Antidot im Falle einer Überdosierung. Die Infusion muss sofort gestoppt und der Patient auf Infusionsreaktionen hin beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L04AA36
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Ocrelizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv die CD20 exprimierenden B-Zellen zum Ziel hat.
CD20 ist ein Oberflächen-Antigen, das auf Pro-B-Zellen, reifen und Gedächtnis-B-Zellen gefunden wird, jedoch durch lymphoide Stammzellen und Plasmazellen nicht exprimiert wird.
Die genauen Mechanismen, durch welche Ocrelizumab bei MS seine therapeutischen klinischen Wirkungen ausübt, sind nicht vollständig aufgeklärt, aber es wird eine Immunmodulation durch die Verringerung der Anzahl und Funktion der CD20-exprimierenden B-Zellen angenommen. Nach der Bindung an die Zelloberfläche, vermindert Ocrelizumab selektiv die CD20-exprimierenden B-Zellen durch eine Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP), eine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) und durch Apoptose. Die Fähigkeit der B-Zell-Wiederherstellung und die vorbestehende humorale Immunität bleiben erhalten. Darüber hinaus sind die angeborene Immunität und die Gesamt-T-Zellzahlen nicht betroffen.
Die Behandlung mit Ocrevus führt zu einem schnellen Abfall der CD19-exprimierenden B-Zellen im Blut innert 14 Tagen nach der Behandlung (erster Zeitpunkt der Beurteilung), was einen erwarteten pharmakologischen Effekt darstellt. Dieser hielt während des Behandlungszeitraumes an. Für die Zählung der B-Zellen wird CD19 verwendet, da das Vorhandensein von Ocrevus die Erkennung von CD20 durch den Test stört.
Die Phase-III-Studien zeigten, dass zwischen jeder Dosis von Ocrevus bei bis zu 5% der Patienten eine Erholung der B-Zellzahl (> Untergrenze des Normwertes (LLN) oder Ausgangswert) stattfand, zumindest zu einem Zeitpunkt. Das Ausmass und die Dauer der B-Zell-Verminderung war in den PPMS und RMS Studien beständig.
Die längste Nachbeobachtungszeit nach der letzten Ocrevus i.v. Infusion (Phase II WA21493, n = 51) zeigt auf, dass die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der B-Zellen (Rückkehr zum Ausgangswert/LLN je nachdem, was zuerst eintrat) 72 Wochen betrug (Bereich 27–175 Wochen). Neunzig Prozent aller Patienten hatten ihre B-Zell-Population innert etwa zweieinhalb Jahre nach der letzten i.v. Infusion wieder auf das Niveau des LLN oder des Ausgangwertes aufgefüllt.
Klinische Wirksamkeit
Schubförmige Verlaufsformen der MS
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy, aktiv vergleichend-kontrollierten klinischen Studien (WA21092, WA21093) mit identischem Design bei Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der MS (gemäss McDonald-Kriterien 2010) ausgewertet. Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Patienten der Gruppe A erhielten Ocrevus 600 mg alle 6 Monate (Dosis 1 als 2× je 300 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen), die anschliessenden Dosen wurden als eine einzelne 600 mg i.v.-Infusion verabreicht. Die Patienten der Gruppe B erhielten Interferon beta-1a (Rebif®) 44 μg subkutan (s.c.) 3 mal wöchentlich.
Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrevus, im Vergleich zu Interferon beta-1a 44 µg subkutan, signifikant Schübe, die mittels MRT gemessene subklinische Krankheitsaktivität sowie die Krankheitsprogression vermindert.
Die klinischen Schlüsselbefunde und die Auswirkungen im MRT sind in der Tabelle 3 und Abbildung 1 aufgeführt.
Studiendesign
Studienpopulation
Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der MS
Anamnese beim Screening
Mindestens zwei Schübe in den beiden vorangegangenen Jahren oder ein Schub im vergangenen Jahr; EDSS zwischen 0 und 5,5, inklusive
Studiendauer
2 Jahre (96 Wochen)
Behandlungsgruppen
** Patienten, welche in den 2 Jahren vor Randomisierung keine spezifische MS Medikation hatten.
Tabelle 3: Klinische Schlüsselbefunde und Endpunkte im MRT in den Studien WA21092 und WA21093
1 Daten prospektiv gepoolt aus Studien 1 & 2.
2 Nicht signifikante p-Wertanalyse; nicht Teil der vorbestimmten Testhierarchie.
3 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkte von der Baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score für Patienten mit einem Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5, wenn der Baseline Score >5,5 war, nach Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 96.
4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder 0,5, wenn der Baseline Score >5,5 war. Patienten mit Baseline-Score <2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
5 NEDA definiert als Abwesenheit von im Protokoll definierten Schüben, bestätigte Progression der Behinderung (CDP) und fehlende MRT-Aktivität (weder Gd-anreichernde T1-Läsionen noch neue oder sich vergrössernde T2-Läsionen) während der gesamten 96-wöchigen Behandlung.
6 Explorative Ergebnisse auf Basis der gesamten ITT-Population.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung, bei welcher das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in der doppelblinden Behandlungsphase auftrat (gepoolte ITT Population)*
* Im Voraus spezifizierte gepoolte Analyse von OPERA I & II.
Die Ergebnisse der im Voraus spezifizierten gepoolten Analysen der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung zeigten, dass eine Behandlung mit Ocrelizumab eine 40%ige Risikoreduktion verglichen mit Interferon beta-1a bewirkte (p = 0,0025).
Primär progrediente Form der MS
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden auch in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit primär progredienter MS (Studie WA25046) bewertet. Das Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 4 dargestellt.
Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen.
Die Patienten mit Ocrevus (Gruppe A) erhielten alle 6 Monate 600 mg (als 2× je 300 mg i.v. Infusion im Abstand von 2 Wochen). Die Patienten der Gruppe B hingegen erhielten ein Placebo. Die 600 mg Infusionen bei der RMS und die 2× je 300 mg Infusionen bei der PPMS zeigten konsistente PK- und PD-Profile. Die Profile der infusionsbedingten Reaktionen pro Infusion waren auch ähnlich, unabhängig davon, ob die 600 mg Dosis als Einmaldosis mit einer 600 mg Infusion oder als getrennte Infusionen zu je 300 mg-Infusionen und im Abstand von 2 Wochen verabreicht wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Infusionsbedingete Reaktionen» und «Pharmakokinetik»). Da insgesamt mehr Infusionen zu je 300 mg verabreicht wurden, war in dieser Gruppe die Gesamtzahl der infusionsbedingten Reaktionen höher. Deshalb wird nach der Dosis 1 (Anfangsdosis) empfohlen, Ocrevus nachfolgend nur noch als Einmal-Infusion mit 600 mg zu verabreichen (siehe Tabelle 1), um so die Gesamtzahl an Infusionen und die damit verbundenen Infusionsreaktionen zu reduzieren (und die gleichzeitige Exposition gegenüber prophylaktisch verabreichtem Methylprednisolon).
1 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkten von der Baseline des EDSS Score für Patienten mit einem Baseline Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5 falls der Baseline Score >5,5 beträgt; Kaplan-Meier Schätzungen bei Woche 120.
Abbildung 2: Kaplan-Meier Plot der Zeit bis zum Beginn der bestätigten Progression der Behinderung, während mindestens 12 Wochen aufrechterhalten, wobei das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in die doppelblinde Behandlungsphase fällt (ITT-Population)*
* Alle Patienten in dieser Analyse durchliefen eine mindestens 120 Wochen dauernde Nachbeobachtung. Die primäre Analyse basiert auf allen aufgetretenen Ereignissen.
Immunogenität
Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1%) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
Die Daten zur Immunogenität sind stark abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität der verwendeten Testverfahren. Zusätzlich kann die in einem Testverfahren beobachtete Häufigkeit eines positiven Ergebnisses durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, so auch durch die Probenhandhabung, den Zeitpunkt der Probenentnahme, eine Medikamenten Interferenz, die Begleitmedikation und die zugrunde liegende Erkrankung. Daher kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Ocrevus mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte je nachdem irreführend sein.
Pharmakokinetik
In den MS-Studien wurde die Pharmakokinetik von Ocrevus in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Bei niedrigen Dosen war die Ocrevus Clearance konzentrationsabhängig. Im therapeutischen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Ocrevus linear.
Die Gesamtexposition (die Fläche unter der Kurve (die AUC) über die 24 Wochen Dosierungsintervalle) war in der Studie mit 2× je 300 mg bei PPMS und jener mit 1× 600 mg bei RMS ähnlich, was erwartet wurde, da identische Dosen verabreicht wurden. Die Fläche unter der Kurve (die AUC) nach der vierten Dosis von 600 mg Ocrevus betrug 3510 µg/ml•Tag, die mittlere maximale Konzentration (Cmax) 212 µg/ml bei der RMS (600 mg Infusion) und 141 µg/ml bei der PPMS (300 mg/Infusion).
Absorption
Ocrevus wird mittels einer i.v. Infusion verabreicht. Mit einer anderen Verabreichungsart wurden keine Studien durchgeführt.
Distribution
Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens war 2,78 l. Das periphere Volumen wurde auf 2,68 l geschätzt und die interkompartimentelle Clearance auf 0,294 l/d.
Metabolismus
Der Ocrevus Metabolismus ist nicht speziell untersucht worden, da Antikörper hauptsächlich durch Katabolismus eliminiert werden.
Elimination
Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/d geschätzt. Die terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei älteren Patienten (≥58 Jahre) durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) durchgeführt.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Es wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Die Patienten mit einer leichten Niereneinschränkung wurden in die klinischen Studien aufgenommen und es wurden keine Veränderungen der Ocrevus Pharmakokinetik bei diesen Patienten beobachtet.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es wurde diesbezüglich keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Die Patienten mit einer leichten Lebereinschränkung wurden in die klinischen Studien aufgenommen und es wurden keine Veränderungen der Ocrevus Pharmakokinetik bei diesen Patienten beobachtet.
Präklinische Daten
Die präklinischen Daten weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen basierend auf den konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit und der akuten und wiederholten Dosis-Toxizität nach.
Mutagenität und Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Abklärung der Mutagenität oder Karzinogenität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Die präklinischen Daten, basierend auf Studien der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit bei Affen, weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen nach.
In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg (Loading Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität oder Embryotoxität gefunden. Da IgG-Moleküle die Plazentaschranke passieren, verursacht Ocrevus eine Verminderung der B-Zellzahlen in den Feten behandelter Affen.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Affen wurden Ocrevus Gaben (15/20 und 75/100 mg/kg Loading-Dosis/Studien-Dosis, entsprechend einem Dosis-Äquivalent beim Menschen von etwa 3'000 mg (ca. 5 x die klinische Dosis) bzw. 15'000 mg (ca. 25 x die klinische Dosis)) mit einer Glomerulopathie (7/24 Tiere), mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im Knochenmark (9/24 Tiere) und einer lymphoplasmatischen Entzündung in der Niere (2/24 Tiere) assoziiert. Das Hodengewicht der Neugeborenen war in der 75/100 mg/kg Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert. Es gab zwei Todesfälle (2/24 Tiere) in der Studie. Der eine Fall war auf Schwächlichkeit wegen Frühgeburt gekoppelt mit einer opportunistischen Infektion zurückzuführen, der andere auf eine infektiöse Meningoenzephalitis des Neugeborenen mit Beteiligung des Kleinhirns wegen einer aktiven Infektion (Mastitis) des Muttertieres. Der Verlauf beider Neugeborenen-Infektionen war möglicherweise durch die B-Zell-Depletion beeinflusst worden. Neugeborene Nachkömmlinge von Muttertieren, denen Ocrevus verabreicht wurde, zeigten in der posnatalen Phase aufgebrauchte B-Zell-Populationen.
Messbare Mengen (ca. 0,2% des steady-state Serumtalspiegels) von Ocrevus wurden in der Muttermilch während der Stillzeit nachgewiesen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Ocrevus und Polyvinylchlorid (PVC), Polyolefin (PO) Beutel oder einem i.v.-Verabreichungsset beobachtet.
Es dürfen keine anderen als die unter Hinweise für die Handhabung erwähnten Verdünnungsmittel für Ocrevus eingesetzt werden, da deren Verwendung nicht untersucht wurde.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung
Das Präparat enthält keine Konservierungsmittel und ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Die hergestellte Infusionslösung sollte sofort verwe |
