部份中文醋酸甲羟孕酮处方资料（仅供参考）
英文名：Medroxyprogesterone
商品名：PROVERA
中文名：醋酸甲羟孕酮
生产商：辉瑞制药
药品简介
药物剂型
1.片剂：2mg，4mg，10mg，500mg；
2.注射剂：150mg；
3.长效注射剂(粉)：150mg；
4.环甲孕酮油注射剂：含本品25mg与环戊雌醇5mg；
5.甲羟孕酮硅橡胶阴道环：含本品100～200mg。
药理作用
本品为作用较强的孕激素，无雌激素活性。口服或注射后在体内适量内源性雌激素基础上，可将增生期子宫内膜转变为分泌期内膜，为受精卵植入做准备。其孕激素活性于皮下注射时为黄体酮的20～30倍，口服时为炔孕酮的10～15倍。主要作用为促进子宫内膜增殖分泌，完成受孕准备，保护胎儿安全生长；也具有改变月经周期、增强宫颈黏液稠度和抑制排卵等作用。大剂量的本品具有抗肿瘤作用，也具有显著的增进患者食欲、缓解疼痛。本药有对抗雌激素的作用，但不对抗雌激素对脂蛋白的良性作用，亦无明显雄激素效应，最接近天然的孕酮。主要能增加宫颈黏液黏稠度，大剂量可抑制垂体促性腺激素而抑制排卵，有长效抗生育作用。本品作为抗肿瘤激素使用时，通过多年的实验和临床研究证明本类制剂可有双重作用，并与剂量相关。1.通过负反馈作用抑制垂体前叶，使促黄体激素(LH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)及其他生长因子的产生受到抑制。
2.大剂量照射对敏感细胞具有直接细胞毒作用。本品主要通过使细胞内的雌激素受体(ER)不能更新，抵消雌激素的促进肿瘤细胞生长的效应，而对耐药的细胞则无此作用。对子宫内膜癌病理检查可看到染色体的损伤。本品还可通过增强E2-脱氧酶的活性从而降低细胞内雌激素的水平，诱导肝5α-还原酶使雄激素不能转变为雌激素等。
药动学
口服吸收率平均为5.7%，腹腔注射生物利用度优于口服及肌内注射，而且耐受性好。血浆半衰期为4～5h，肌内注射后储存在局部组织中缓慢释放，产生长效作用，可维持2～4周以上，剂量较大时可达3个月之久。口服经肝代谢，1～2天内以硫酸盐和葡萄糖醛酸盐形式主要从尿中排泄。在母乳中有分泌。药物代谢个体差异性较大。
适应证
1.大剂量可用作长效避孕。临床常用于痛经、功能性闭经、功能失调性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位等。
2.大剂量也可用于治疗肾细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌及增强晚期癌症患者的食欲，改善一般状况和增加体重。
禁忌证
血栓性静脉炎、血栓栓塞、脑卒中、严重肝肾功能不全、已知或怀疑乳房或生殖器恶性肿瘤、高钙血症、过期流产、子宫出血、妊娠、凝血功能障碍或对本品过敏的患者禁用。
注意事项
1.有精神抑郁者慎用。
2.治疗前应全面体检(特别是乳腺与盆腔检查)。长期用药需注意检查肝功能，特别注意乳房检查。
3.孕激素可引起一定程度体液潴留，癫痫、偏头痛、哮喘等情况应严密观察。
4.在应用过程中有血栓形成的征象，如突发视力障碍、复视、偏头痛，应立即检查。如有视盘水肿或视网膜血管病变，应立即停药。
5.长期给本品应按28天周期计算本品的用药日期。
6.长期使用本品的妇女不宜吸烟。
7.大剂量(500mg以上)服用时，应取坐位或立位，饮足量水。必要时，可将片剂分为两半服用。8.注射剂不得与其他药品混合使用，用前摇匀。
9.绝经后应用雌激素替代疗法者，加用孕激素7天以上可降低内膜增生发生率。用孕激素12～14天可提供最佳的内膜成熟并消除增生变化。
10.室温下保存。
11.肌内注射应用长的粗针头做深部注射，如此可以减少局部无菌性脓肿或炎性浸润。用于肿瘤患者时，必须在有经验的肿瘤化疗医师的指导下使用，当发生血栓栓塞、偏头痛或眼疾病时停止使用。大剂量长期用药会产生肾上腺皮质激素反应，尤其要注意糖尿病和高血压患者。本品可能引起阴道出血，但要注意排除更严重的诱因。早期妊娠使用本品会使胎儿产生先天性心脏发育不全。动物（小猎犬)长期用药导致了乳房结节的产生，这些小结节是恶性的，但人体上尚未有相同的报道。
不良反应
1.可发生突破出血、点滴出血、经量改变、闭经、水肿、体重变化(增加或减少)、胆汁淤积性黄疸、过敏反应、皮疹、精神抑郁、失眠、恶心。如发生突破出血，应详细检查排除器质性疾病，可根据出血量加服炔雌醇0.05～0.1mg，连服3天，即可止血。
2.大剂量用于肿瘤可引起孕酮类反应如乳房疼痛、溢乳、阴道出血、闭经、月经不调、宫颈分泌异常、子宫糜烂等；长期应用也有肾上腺皮质功能亢进的表现如满月脸、库欣综合征、体重增加等。亦可产生类似皮质激素的影响，如可引起体重增加、腹痛、头痛、情绪改变、手颤、出汗、夜间小腿痉挛等肾上腺素类似的反应。也有引起阻塞性黄疸的报道。3.本品可引起凝血功能异常。
用法用量
1.避孕：长效甲羟孕酮粉针剂配成水混悬液注射，每3个月肌内注射150mg，于月经2～7天给药。环甲孕酮油注射剂为每月注射1针。产妇于分娩4周后再开始使用。甲羟孕酮阴道环为本品缓释系统，行经时取出，可连续使用3～6个月。
2.先兆流产：口服每次4～8mg，每天2～3次。
3.习惯性流产：开始3个月，每天服10mg，第4～4.5个月每天20mg，最后减量停药。
4.痛经：月经周期第6天开始，每天2～4mg，连服20天；或于月经第1天开始，每天3次，连服3天。
5.功能性闭经：每天4～8mg，连用5～10天。
6.子宫内膜异位症：可从每天6～8mg开始，逐渐增加至每天总量20～30mg，连用6～8周。
7.用于肿瘤：口服每天500～1000mg。1次或分2次服用，连用10天。以后视病情改为每天250～500mg，可长期服用。肌内注射开始每次500mg，每天1次．最多4周，以后改为每周3次。
8.用于子宫内膜癌和前列腺癌：每天0.2～0.5g；
9.用于肾腺癌：每天0.2～0.5g。
10.肌内注射：
(1)用于乳腺癌：每天0.5～1.0g，连续4周，然后每2周肌内注射0.5g，维持治疗或口服每天1.0～1.5g；
(2)用于子宫内膜癌和前列腺癌：肌内注射每次0.5g，每周2次，然后改为维持剂量每周肌内注射0.5g或口服每天0.2～0.5g。
药物相应作用
与氨鲁米特同用，可降低氨鲁米特的生物利用度。
Depo Provera 150 Suspension 150mg/ml Einwegspr 1ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Medroxyprogesteroni acetas.
Hilfsstoffe: Polysorbatum 80, Macrogolum 3350, Natrii chloridum, Methylis parahydroxybenzoas, Propylis parahydroxybenzoas, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem pro 1 ml.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionssuspension
Einwegspritzen zu 150 mg/1 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Kontrazeption; Depo-Provera 150 soll langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist.
Menopausale vasomotorische Störungen bei Patientinnen, bei denen Östrogene kontraindiziert sind.
Da bei Frauen, die langfristig mit Medroxyprogesteronacetat-Injektionen behandelt werden, die Gefahr einer Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD = Bone Mineral Density) besteht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), müssen die Risiken und der Nutzen der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.
Dosierung/Anwendung
Die Depo-Provera 150 Injektionssuspension wird direkt tief i.m. üblicherweise in den M. gluteus oder M. deltoideus injiziert. Sie muss vor Gebrauch kräftig geschüttelt werden, um eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes in der Suspension sicherzustellen.
Kontrazeption
1 Einwegspritze Depo-Provera 150 (150 mg) wird alle 12 Wochen verabreicht.
Beginn der Verabreichung:
Wenn vorgängig (im letzten Monat) kein hormonales Kontrazeptivum angewendet wurde:
Die Depo-Provera 150 Injektion sollte am Tag 1 des natürlichen Zyklus der Frau vorgenommen werden, wobei als Tag 1 der erste Tag ihrer Menstruation gezählt wird. Die Injektion kann auch an den Tagen 2 bis 5 erfolgen; in diesem Fall empfiehlt es sich jedoch, während 7 Tagen ein zusätzliches barrierebildendes Kontrazeptivum zu benutzen.
Wechsel von einem kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (d.h. kombiniertem oralem Kontrazeptivum, Vaginalring oder transdermalem Patch):
Die Depo-Provera 150 Injektion sollte am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des kombinierten oralen Kontrazeptivums erfolgen. In diesem Fall ist kein zusätzliches barrierebildendes Kontrazeptivum notwendig. Wenn ein Vaginalring oder ein transdermaler Patch angewendet wurde, sollte die Injektion am Tag der Entfernung erfolgen.
Wechsel von einem Gestagen-Mono-Kontrazeptivum (Minipille, Implantat, gestagenabgebendes IUD):
Bei Einnahme der Minipille kann die Injektion von Depo-Provera 150 an jedem beliebigen Tag erfolgen. Bei Wechsel von einem Injektionspräparat, Implantat oder Gestagen-abgebenden IUD sollte dies am Tage der Fälligkeit der nächsten Injektion bzw. des Entfernens des bisherigen Implantates bzw. des Gestagen-abgebenden IUD erfolgen. In all diesen Fällen ist während 7 Tagen zusätzlich ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu benutzen.
Anwendung nach Abort im ersten Trimenon:
Depo-Provera 150 sollte unverzüglich injiziert werden.
Anwendung nach der Entbindung oder Abort im zweiten Trimenon:
Depo-Provera 150 sollte 21-28 Tage nach der Geburt oder dem Abort im zweiten Trimester injiziert werden. Wird die Injektion später verabreicht, sollte die Frau dazu angehalten werden, während der ersten 7 Tage nach der Injektion zusätzlich ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu benutzen. Hat bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, sollte vor der Injektion eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste natürliche Menstruation der Frau abgewartet werden.
Vorgehen bei Vergessen der Injektion:
Wurde der Zeitraum zwischen den Injektionen über 3 Monate (>13 Wochen) hinaus verlängert und fand in der Zwischenzeit keine spontane Menstruation statt, so muss vor der nächsten Injektion ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
Dauer der kontrazeptiven Wirkung:
Die Frauen sollen darüber aufgeklärt werden, dass auf Grund der langanhaltenden Wirkung von Depo‑Provera 150 eine Schwangerschaft in vielen Fällen erst mehrere Monate nach Absetzen der Behandlung zu erwarten ist. Etwa die Hälfte der Frauen mit Kinderwunsch wurden innerhalb von 10 Monaten, etwa zwei Drittel innerhalb von 12 Monaten, etwa 83% innerhalb von 15 Monaten und etwa 93% innerhalb von 18 Monaten nach der letzten Injektion schwanger. Dabei tritt eine Schwangerschaft bei Frauen mit normalem Körpergewicht im Allgemeinen rascher ein als bei solchen mit Übergewicht.
Menopausale vasomotorische Störungen bei Kontraindikation für Östrogene
Es wird alle 12 Wochen 1 Einwegspritze Depo-Provera 150 (150 mg) verabreicht.
Bei der Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Östrogen/Gestagen soll abhängig von Nutzen und Risiko für die Patientin immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung soll regelmässig neu beurteilt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche: Für eine Anwendung von Depo-Provera vor der Menarche besteht keine Indikation. Depo-Provera sollte bei Jugendlichen und jungen Frauen aufgrund der unbekannten Langzeitfolgen der unter Medroxyprogesteronacetat beobachteten BMD-Reduktion nicht angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Depot-Medroxyprogesteronacetat bei jugendlichen Frauen zu einer Verringerung des Knochenhöchstwertes und zu einem Risikoanstieg für osteoporotische Frakturen im späteren Leben führen könnte.
Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
Niereninsuffizienz: Depo-Provera 150 ist bei Frauen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Da Medroxyprogesteron nur zu einem geringen Anteil renal eliminiert wird, ist bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen.
Leberinsuffizienz: Depo-Provera 150 darf bei Frauen mit Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Kontraindikationen
Thrombophlebitis, thromboembolische Störungen sowie Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für solche Ereignisse wie Herzklappenerkrankungen, Endokarditis, Herzinsuffizienz, cerebrale Durchblutungsstörungen, Apoplexie (aktiv oder in der Anamnese), Artherosklerose und Langzeit-Immobilisation (durch Operation oder Krankheit)
nachgewiesene oder vermutete Neoplasien der Brust oder der Geschlechtsorgane (gestagenabhängige Tumore)
Vaginalblutungen ungeklärter Ursache
Leberfunktionsstörungen
Porphyrie
vermutete oder bestehende Schwangerschaft
Fehlgeburt oder unvollständiger Abort
Überempfindlichkeit gegenüber Medroxyprogesteronacetat oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Anamnese und medizinische Untersuchung
Vor der ersten Anwendung sowie regelmässig während der Anwendung sollten Nutzen und Risiko der Therapie für die Patientin gegeneinander abgewogen werden. Hierzu gehört eine umfassende Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung. Die Frequenz und Art dieser Untersuchungen sollten gemäss den schweizerischen gynäkologischen Guidelines und unter Berücksichtigung individueller Gesichtspunkte erfolgen. Diese sollten im Allgemeinen die Untersuchung von Blutdruck, Mammae, Abdomen und Beckenorganen einschliesslich routinemässiger Zervixzytologie umfassen.
Insbesondere sind die Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen zu beachten.
Störungen im Blutungsmuster, wie z.B. Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe, sollten vor der Verschreibung von Depo-Provera 150 abgeklärt werden.
Beim Vorliegen eines der im Folgenden beschriebenen Umstände muss der Nutzen der Anwendung von Gestagenen individuell gegen die möglichen Risiken abgewogen und mit der Frau vor deren Entscheid zur Verwendung von Depo-Provera 150 besprochen werden. Die Frau muss dazu aufgefordert werden, ihren Arzt zu unterrichten, falls einer oder mehrere der nachstehend aufgeführten Umstände erstmalig auftreten oder sich verschlimmern sollten.
Einfluss auf den Knochen
Medroxyprogesteronacetat (MPA)-Injektionen verringern den Östrogenspiegel im Serum. Mehrere klinische und epidemiologische Studien fanden sowohl bei Erwachsenen als auch bei jugendlichen Anwenderinnen von Depot-MPA einen statistisch signifikanten Knochenmineraldichte (BMD)-Verlust (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dieser war nicht in allen Fällen nach dem Absetzen vollständig reversibel. Während der Anwendung von MPA und in den ersten Jahren danach ging die Reduktion der BMD nicht mit einer erhöhten Frakturrate einher. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die beobachtete Reduktion der BMD langfristig ein erhöhtes Risiko für Frakturen zur Folge haben könnte.
Der BMD-Verlust ist in der Adoleszenz und dem frühen Erwachsenenalter von besonderer Bedeutung, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum ist. Es ist nicht bekannt, ob MPA-Injektionen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen die maximale Knochenmasse verringern und das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöhen können.
Der BMD-Verlust nimmt mit der Dauer der Behandlung zu. Depo-Provera 150 soll daher langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist. Bei einer Langzeitbehandlung mit MPA-Injektionen sollte die Knochenmineraldichte gemessen werden. Die Auswertung der BMD-Messung bei Jugendlichen sollte das Alter und die Skelettreife miteinbeziehen.
Bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose (z.B. Knochenstoffwechselerkrankungen, chronischer Alkohol- bzw. Nikotinabusus, Anorexia nervosa, ausgeprägtes Osteoporoserisiko in der Familienanamnese oder Langzeitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, die die Knochendichte verringern können, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) können MPA-Injektionen das Risiko zusätzlich erhöhen, und es sollte die Anwendung anderer Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.
Es wird empfohlen, bei allen Frauen auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Versorgung zu achten.
Die erwähnten Vorsichtsmassnahmen gelten auch für Frauen, die Depo-Provera 150 zur Behandlung von menopausalen vasomotorischen Störungen erhalten, da eine negative Wirkung von MPA auf den Knochenmineralstoffwechsel auch in dieser Altersgruppe anzunehmen ist.
Thromboembolische Erkrankungen
Epidemiologische Studien über den Langzeiteffekt einer kombinierten Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen zeigen ein erhöhtes Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Die Übertragbarkeit der Befunde der nachfolgend genannten Studien mit Östrogen-Gestagen-Kombinationen auf eine Monotherapie mit Medroxyprogesteronacetat ist unbekannt.
Koronare Herzkrankheit: Zwei grosse klinische Studien zeigten insgesamt keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI CEE/MPA Substudy) und Sekundärprophylaxe (HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) kardiovaskulärer Ereignisse und ein möglicherweise erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo im ersten Jahr der Anwendung.
Der WHI Studienarm «CEE/MPA» zeigte ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (definiert als nichttödliche Myokardinfarkte und Tod durch koronare Herzkrankheit) bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden gegenüber Placebo (37 gegenüber 30 pro 10'000 Lebensjahre).
Schlaganfall: Der WHI-Studienarm mit CEE/MPA zeigte ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden, gegenüber Placebo (29 gegenüber 21 pro 10'000 Lebensjahre). Ein erhöhtes Risiko wurde vom ersten Jahr der Behandlung an beobachtet und bestand über die gesamte Beobachtungsdauer.
Venöse thromboembolische Erkrankungen: Der WHI-Studienarm mit CEE/MPA zeigte gegenüber Placebo bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden, eine Verdopplung der Zahl venöser thromboembolischer Ereignisse. Das erhöhte Risiko wurde vom ersten Jahr der Behandlung an beobachtet und dauerte über die gesamte Beobachtungsdauer.
Aus diesen Gründen sollte Depo-Provera 150 beim Auftreten einer Thrombose nicht mehr angewendet werden. Ebenso sollte Depo-Provera 150 während einer Langzeit-Immobilisation, bedingt durch Operation oder Krankheit, nicht verabreicht werden. Frauen, die in der Anamnese thromboembolische Erkrankungen aufweisen, sollten über die Möglichkeit des Wiederauftretens dieser Komplikationen informiert werden.
Brustkrebs
Das Risiko für Mammakarzinome steigt mit dem Alter. Die Anwendung kombinierter Östrogene/Gestagene durch postmenopausale Frauen erhöht das Risiko der Diagnose eines Mammakarzinoms. Die WHI-Studie (Studienarm mit CEE/MPA) zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der Hormontherapie zunimmt und nach Absetzen der Hormonpräparate kontinuierlich innerhalb von 10 Jahren abnimmt.
Frauen, welche ein kombiniertes hormonales Kontrazeptivum (CHC) anwenden, haben einer Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien zufolge im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR=1.24) für die Diagnose eines Mammakarzinoms. Nach Absetzen der CHC nimmt das erhöhte Risiko graduell ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Lebensrisiko, ein Mammakarzinom zu entwickeln, gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren die Mammakarzinome zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten. Der Grund für das erhöhte Risiko bei den Hormon-Anwenderinnen könnte eine frühzeitige Diagnose, biologische Effekte der Präparate oder eine Kombination von beidem sein.
Das Risiko für Anwenderinnen von Gestagen-Mono-Präparaten ist möglicherweise jenem bei Anwenderinnen kombinierter Östrogen-Gestagen-Präparate vergleichbar, die zurzeit vorhandenen Daten lassen jedoch keine abschliessende Risiko-Beurteilung zu, und die vorliegenden epidemiologischen Studien lieferten widersprüchliche Resultate. Bei Frauen, welche aktuell oder in den letzten Jahren mit Depot-MPA behandelt worden waren, wurde ein erhöhtes relatives Risiko (2.0) für Mammakarzinome gezeigt.
Solange ein biologischer Effekt als mögliche Ursache für die beobachtete Risikoerhöhung nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei Frauen mit Vorliegen von Risikofaktoren für ein Mammakarzinom (z.B. entsprechender Familienanamnese) eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine menopausale Hormontherapie mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte Hormonersatztherapie gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine menopausale Hormontherapie anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
In wie weit diese Ergebnisse auch auf eine Gestagen-Monotherapie übertragbar sind, ist nicht bekannt.
Depression
Patientinnen mit Depressionen in der Anamnese müssen während der Behandlung sorgfältig beobachtet werden. Depressive Verstimmungen ähnlich dem prämenstruellen Syndrom können auftreten. Sollten unter der Behandlung mit Depo‑Provera 150 schwere Depressionen auftreten, so ist das Präparat abzusetzen.
Demenz
Die WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study, ein Studienarm der WHI) zeigte unter konjugiertem Östrogen (CEE) alleine oder in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) für postmenopausale Frauen ab dem Alter 65 von Jahren ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz oder einer milden kognitiven Beeinträchtigung.
Die Anwendung einer Hormontherapie zur Prävention einer Demenz bzw. von kognitiven Beeinträchtigungen wird daher nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese unter einer kombinierten HRT beobachteten Befunde auch für eine Monotherapie mit Medroxyprogesteronacetat relevant sind.
Diabetes
Gestagene können die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz beeinflussen. Die vorliegenden Daten ergeben aber keine Hinweise, dass bei Diabetikerinnen unter Anwendung eines Gestagen-Monopräparates eine Änderung des Therapieschemas erforderlich ist. Trotzdem sollten Diabetikerinnen in den ersten Monaten nach der Injektion von Depo-Provera 150 sorgfältig überwacht werden.
Flüssigkeitsretention
Die Behandlung mit Gestagenen kann zu Flüssigkeitsretention und Gewichtszunahme führen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie z.B. Asthma, Migräne, Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Epilepsie), müssen sorgfältig überwacht werden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Kontrollierte Langzeitbeobachtungen von Anwenderinnen von Depo‑Provera 150 in der Antikonzeption ergaben kein erhöhtes Risiko für Leber- oder Zervix-Karzinome sowie einen verlängerten, protektiven Effekt für die Reduktion des Risikos für ein Endometriumkarzinom.
Die Behandlung mit Depo-Provera 150 kann bei prämenopausalen Frauen das Eintreten des Klimakteriums verschleiern.
Wie bei allen niedrigdosierten hormonalen Kontrazeptiva kann eine Follikelreifung auftreten, und der Follikel kann gelegentlich grösser werden, als dies bei einem normalen Zyklus der Fall ist. Im Allgemeinen verschwinden diese vergrösserten Follikel spontan. Sie sind oft asymptomatisch, werden jedoch in einigen Fällen mit leichten Abdominalschmerzen in Verbindung gebracht und bedingen in seltenen Fällen einen chirurgischen Eingriff.
Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Medroxyprogesteronacetat auf die Funktion von Hypophyse, Ovarien, Uterus, Nebennieren und Leber wurde nicht systematisch untersucht.
Während der Verwendung von Gestagen-Mono-Präparaten kann es zu häufigeren oder länger anhaltenden Blutungen kommen. Blutungen können aber auch nur noch gelegentlich oder gar nicht mehr auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann die Frauen dazu veranlassen, diese Kontrazeptionsmethode abzulehnen. Die Akzeptanz der veränderten Blutungen kann verbessert werden, indem Frauen, die sich für Depo-Provera 150 entscheiden, diesbezüglich sorgfältig aufgeklärt werden. Falls sehr häufige oder unregelmässige Blutungen auftreten, sollte eine andere Kontrazeptionsmethode in Betracht gezogen werden. Bei persistierenden unregelmässigen Vaginalblutungen sollte eine Untersuchung zum Ausschluss maligner Erkrankungen erfolgen. Bei Amenorrhoe sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
Über folgende Symptome bzw. Erkrankungen wurde sowohl während der Schwangerschaft als auch während der Anwendung von Sexualsteroiden berichtet, wobei ein Zusammenhang mit einer Gestagenanwendung nicht erwiesen ist: Ikterus und/oder Pruritus in Verbindung mit Cholestase, Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham'sche Chorea; Herpes gestationis; otosklerosebedingter Gehörverlust.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, speziell bei Frauen, die ein Chloasma gravidarum hatten. Frauen, die dazu neigen, sollten während der Verwendung von Depo-Provera 150 Sonnenlichtexposition und andere ultraviolette Strahlung meiden.
Frauen, die gleichzeitig wegen Hyperlipidämie behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.
Anwenderinnen von Depo-Provera 150 sollte empfohlen werden, auf übermässigen Alkohol‑ und Nikotinkonsum zu verzichten.
Sexuell übertragbare Infektionen
In zahlreichen epidemiologischen Studien, welche überwiegend in Hochrisiko-Populationen (d.h. Ländern mit hoher HIV-Prävalenz) durchgeführt wurden, wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Depot-MPA und einer Ansteckung mit dem HI-Virus untersucht. Diese Studien lieferten teils positive, teils negative Resultate. Präklinische Daten (in vitro, ex vivo und Tierstudien) stützen die Hypothese eines möglichen Zusammenhanges. Eine abschliessende Beurteilung der Kausalität ist jedoch auf der Basis der bisherigen Datenlage nicht möglich. Das beobachtete erhöhte Risiko einer HIV-Infektion könnte sowohl auf biologische Wirkungen von MPA als auch auf andere Risikofaktoren bei den Anwenderinnen (z.B. seltenerer Kondomgebrauch, höhere Zahl an Sexualpartnern) oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein.
Alle Patientinnen, welchen ein hormonales Kontrazeptivum wie Depot-MPA verordnet wird, sollten darauf hingewiesen werden, dass dieses keinen Schutz vor einer HIV-Infektion oder vor anderen sexuell übertragbaren Infektionen bietet. Patientinnen aus entsprechenden Risikogruppen sollte zusätzlich zu Depo-Provera zu einem konsequenten Gebrauch von Kondomen geraten werden.
Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anencephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption allen Frauen, bei welchen eine Schwangerschaft möglich oder gewünscht ist, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0.4 mg Folsäure pro Tag (z.B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.
Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat
Medroxyprogesteronacetat wird in-vitro hauptsächlich mittels Hydroxylierung durch CYP3A4 metabolisiert.
CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer Reduktion der Plasmaspiegel von Medroxyprogesteronacetat und möglicherweise zu Durchbruchblutungen und/oder Schwangerschaften führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat und Aminoglutethimid (Induktor von CYP3A4, CYP2C8/9 und CYP2C19) wurden die Medroxyprogesteronacetat-Plasmaspiegel um ca. 70% reduziert. Weitere Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Topiramat und Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum).
Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) sind zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen ebenfalls reduzieren.
Darüber hinaus können auch Hemmer der nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) den Metabolismus von Gestagenen induzieren. Insbesondere wurde für Efavirenz eine entsprechende Interaktion mit verschiedenen Gestagenen gefunden, mit einer Reduktion der AUC um ≥50%. Auch für Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Boceprevir, Nelfinavir, Telaprevir) wurden Interaktionen mit Gestagenen beschrieben. Bei gleichzeitiger Gabe dieser Wirkstoffe kann es zu einer Erniedrigung oder Erhöhung der Gestagenspiegel kommen. Für Medroxyprogesteronacetat liegen zwar keine entsprechenden Daten vor; es muss jedoch mit ähnlichenen Interaktionen gerechnet werden.

Frauen, die kurzfristig mit einem der oben genannten oder einem anderen leberenzyminduzierenden Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu angewiesen werden, zusätzlich zu Depo-Provera 150 vorübergehend, d.h. während der Verwendung der Begleitmedikation sowie während 28 Tagen nach deren Absetzen, ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu verwenden.
Bei einer Langzeittherapie mit leberenzyminduzierenden Arzneimitteln sollten andere, nicht hormonale Kontrazeptionsmethoden gewählt werden.
CYP3A4-Inhibitoren: Auch wenn keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren die Konzentration von Medroxyprogesteronacetat erhöht. Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) soll deshalb vermieden werden.
Einfluss von Medroxyprogesteronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Über eine leichte Reduktion der Plasma-Clearance von Warfarin, einem Substrat von CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 nach wiederholten Dosen von 1000 mg Medroxyprogesteronacetat wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist für Depo-Provera 150 nicht bekannt.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die gleichzeitige Gabe von Depo-Provera 150 und nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln sowie Vasodilatatoren sollte wegen verstärkter Ödembildung überwacht werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Depo-Provera ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist sofort der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.
Einige Berichte deuten auf einen Zusammenhang zwischen einer Gestagen-Exposition im ersten Trimenon der Schwangerschaft und Missbildungen der Genitalien männlicher und weiblicher Feten hin. Ausserdem zeigte Medroxyprogesteronacetat im Tierversuch unerwünschte Wirkungen auf die Reproduktion (siehe «Präklinische Daten»).
Bei Kindern aus Schwangerschaften, die 1 bis 2 Monate nach Injektion von 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. eintraten, wurde über ein reduziertes Geburtsgewicht berichtet. Das absolute Risiko ist jedoch gering, da Schwangerschaften unter Anwendung von 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. ungewöhnlich sind. Untersuchungen an Kindern, die einer Medroxyprogesteronacetat-Exposition in-utero ausgesetzt waren und bis ins Jugendlichenalter nachverfolgt wurden, ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigungen ihrer Gesundheit oder ihrer physischen, intellektuellen, sexuellen oder sozialen Entwicklung.
In einer kontrollierten prospektiven Studie fand sich bei Neugeborenen, deren Mütter vor oder während der Schwangerschaft Depot-Medroxyprogesteronacetat erhalten hatten, eine leicht erhöhte Inzidenz von chromosomalen Defekten und Polydaktylie im Vergleich zu Neugeborenen, deren Mütter orale Kontrazeptiva oder keinerlei Kontrazeptiva verwendeten. Andere Studien konnten diesen Befund nicht bestätigen. Andere kongenitale Anomalien, die typischerweise mit einer Gestagenexposition assoziiert werden (wie Neuralrohrdefekte, Herzfehler oder Fehlbildungen der Extremitäten), wurden nicht beobachtet.
Bei Anwendung von Depo-Provera während der Schwangerschaft oder im Falle, dass die Patientin während der Anwendung schwanger wird, muss sie umgehend über das potentielle Risiko für den Foetus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Bei stillenden Müttern, die mit 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. behandelt wurden, waren Zusammensetzung, Qualität und Menge der Milch nicht beeinträchtigt. Geringe Mengen des Wirkstoffes und seiner Metaboliten wurden in der Muttermilch nachgewiesen. Neugeborene und Kinder, die Medroxyprogesteronacetat über die Muttermilch ausgesetzt waren, wurden bezüglich Entwicklung und Verhalten bis zur Pubertät untersucht. Es wurden keine negativen Effekte festgestellt. Depo-Provera kann daher während der Stillzeit angewendet werden. In diesem Fall sollten Wachstum und Entwicklung des Kindes jedoch sorgfältig beobachtet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Bei einer Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat können Schläfrigkeit, Müdigkeit und Schwindel auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»), daher ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt, welche in klinischen Studien mit MPA-Injektionen oder während der Marktüberwachung von Depo-Provera 150 beobachtet wurden. Die in den Studien am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Gewichtszunahme, Blutungsstörungen und Kopfschmerzen.
Reaktionen an der Applikationsstelle wurden insgesamt bei ca. 0.1% der Patientinnen berichtet.
Häufigkeitsangaben
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Selten: anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem.
Endokrine Erkrankungen
Selten: cushingoide Symptomatik.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme (69%).
Häufig: Flüssigkeitsretention.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Nervosität (10.8%).
Häufig: verminderte Libido, Depression.
Gelegentlich: gesteigerte Libido.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (16.5%).
Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Schläfrigkeit, Krampfanfall.
Herz- und Gefässerkrankungen
Häufig: Hitzewallungen.
Selten: venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Koronararterienverschluss, zerebrovaskuläre Ereignisse, Thrombosen von Retinagefässen, Thrombosen von Mesenterialgefässen), Thrombophlebitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Abdominale Schmerzen/Beschwerden (11.2%).
Häufig: Übelkeit, aufgeblähtes Abdomen.
Gelegentlich: Erbrechen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Selten: Cholestatischer Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Rash, Akne, Alopezie.
Gelegentlich: Pruritus, Chloasma, Hirsutismus, Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Verringerung der Knochenmineraldichte (15.1%).
Häufig: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe.
Selten: Arthralgien, Osteoporose.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Amenorrhoe (>50%), Durchbruchblutungen (25.9%), unregelmässige Blutungen (25.9%).
Häufig: Fluor vaginalis, Spannungsgefühl in der Brust bzw. vermehrte Brustempfindlichkeit.
Gelegentlich: Unterleibsschmerzen, Galaktorrhoe.
Selten: Vaginitis, verlängerte Anovulation, Erosion der Cervix uteri, histologische Veränderungen an Uterus und Ovar.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Ödeme.
Gelegentlich: Schmerzen.
Selten: Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Hautverfärbung, Schmerzen/Empfindlichkeit, Knötchen/Beule oder persistierende Atrophie/Dellen- und Grübchenbildung), Lipodystrophie an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Fieber.
Überdosierung
Bisher wurden keine Symptome einer akuten Überdosierung mit Depo‑Provera 150 beobachtet. Bei Patienten unter oralen Medroxyprogesteronacetat‑Dosen, wie sie zur Behandlung von Neoplasmen eingesetzt werden (über 400 mg/Tag), traten gelegentlich cushingoide Symptome auf.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: G03AC06/G03DA02
Wirkungsmechanismus
Der Wirkstoff von Depo‑Provera 150 ist Medroxyprogesteronacetat, ein Derivat des endogenen Gestagens Progesteron. Medroxyprogesteronacetat hat neben gestagenen auch androgene, antiöstrogene, antigonadotrope und adrenokortikoide Eigenschaften.
Medroxyprogesteronacetat hemmt die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und verhindert dadurch die Follikelreifung und Ovulation. Gleichzeitig wird der Zervixschleim so verändert, dass keine Spermienpenetration und –aszension mehr möglich ist.
Bei Frauen mit adäquater Östrogenproduktion wandelt Medroxyprogesteronacetat das Endometrium von der proliferativen in die sekretorische Phase um.
Klinische Wirksamkeit
Bei kontinuierlicher Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat als intramuskuläre Injektionssuspension zur Kontrazeption beträgt der Pearl-Index 0.3.
Medroxyprogesteronacetat hat einen günstigen Einfluss auf vasomotorische Störungen wie Hitzewallungen und Schweissausbrüche im Klimakterium.
Klinische Sicherheit
Die Langzeitanwendung von Depo-Provera 150 kann die Entwicklung einer Osteoporose begünstigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Der Einfluss von Depot-MPA (150 mg i.m. alle 12 Wochen) auf die Knochenmineraldichte (BMD) wurde in zwei klinischen Studien untersucht.
In einer prospektiven, nicht-randomisierten Studie an insgesamt n=608 erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter wurde die BMD an Lendenwirbelsäule (LWS) und Femur zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Frauen ohne hormonale Kontrazeption. Nur 42 Frauen im Depot-MPA-Arm wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 5 Jahren behandelt. Unter Depot-MPA fand sich eine durchschnittliche Reduktion der BMD um 5-6%, während in der Kontrollgruppe keine statistisch signifikanten Veränderungen der BMD beobachtet wurden. Eine Reduktion der BMD wurde insbesondere während der ersten beiden Anwendungsjahre nachgewiesen, während die Knochendichte danach nur noch geringfügig weiter abnahm. So lag die Reduktion der mittleren BMD an der LWS nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren bei 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% bzw. 5.38%. Die Befunde an Oberschenkelhals und gesamter Hüfte waren ähnlich.
Nach dem Absetzen von Depot-MPA kam es zu einer teilweisen Erholung der BMD. Zwei Jahre nach Behandlungsende war sie an LWS und Hüfte gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn noch um 2.1% reduziert. Eine längere Behandlungsdauer wurde mit einer langsameren Erholung der BMD in Zusammenhang gebracht.
In einer offenen klinischen Studie an insgesamt n=389 Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren wurde ebenfalls die BMD an LWS, Hüfte und Schenkelhals bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Jugendlichen ohne hormonale Kontrazeption. Die Mädchen im Depot-MPA-Arm erhielten durchschnittlich 9 Injektionen. 114 Jugendliche wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 240 Wochen kontinuierlich mit Depot-MPA behandelt. Auch hier fand sich eine signifikante Abnahme der BMD gegen über dem Ausgangswert, während bei unbehandelten Jugendlichen die Knochendichte im selben Zeitraum erwartungsgemäss zunahm. Wie bei Erwachsenen fand sich die stärkste Reduktion während der ersten beiden Anwendungsjahre, während die BMD danach nur noch geringfügig weiter abnahm, wobei die Reduktion an Hüfte und Schenkelhals stärker war als an der LWS. An der Hüfte lag die Reduktion der mittleren BMD nach 60, 120 und 240 Wochen bei 2.8%, 5.4% bzw. 6.4%.
Die Probandinnen wurden nach Absetzen von Depot-MPA über bis zu 240 Wochen nachbeobachtet. Während des Follow-up kam es zu einer Erholung der BMD. Die durchschnittliche Zeitdauer, bis der jeweilige Ausgangswert wieder erreicht war, lag dabei zwischen 1 Jahr an der LWS und 4.6 Jahren an der Hüfte. Wie bei Erwachsenen, so wurde auch hier eine längere Anwendungsdauer mit einer langsameren Regeneration in Verbindung gebracht. Ausserdem erfolgte die Erholung der BMD bei Raucherinnen langsamer als bei Nichtraucherinnen.
In einer retrospektiven Kohortenstudie (n=41'876) an Daten der «General Practice Research Database» (GPRD) war während der im Durchschnitt fünfjährigen Beobachtungsdauer das Risiko von Knochenfrakturen bei Anwenderinnen von Depot-MPA höher als bei Nicht-Anwenderinnen (incidence rate ratio 1.41; 95%-Konfidenzintervall 1.35-1.47). Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko auf Depot-MPA oder aber auf Unterschiede in Lebensstil-Faktoren zurückzuführen ist, welche ebenfalls einen Einfluss auf das Frakturrisiko haben. Innerhalb der Gruppe der Anwenderinnen von Depot-MPA war das Frakturrisiko nach Beginn der Anwendung nicht signifikant höher als vor Behandlungsbeginn (RR 1.08; 95%-KI: 0.92, 1.26). Die Studie ermöglicht keine Aussage darüber, ob die Anwendung von Depot-MPA einen Einfluss auf die Frakturrate später im Leben haben könnte.
In einer publizierten Querschnitts-Studie (Watson et al. 2006) wurde das Frakturrisiko unter Depot-MPA spezifisch in einer Population von Frauen im gebärfähigen Alter mit «developmental disabilities» (z.B. Zerebralparese, mentale Retardierung, Epilepsie, Autismus) untersucht (d.h. einer Population mit bereits erhöhtem Frakturrisiko). In dieser Studie fand sich für (aktuelle oder frühere) Anwenderinnen von Depot-MPA ein signifikant erhöhtes Risiko für osteoporotische Frakturen (OR=2.4; 95%-KI 1.3-4.4).
Pharmakokinetik
Absorption
Nach intramuskulärer Verabreichung wird Medroxyprogesteronacetat langsam aus dem Gewebe absorbiert und erreicht Plasmaspiegel-Spitzenwerte nach durchschnittlich 4 bis 20 Tagen. Der Serumspiegel von Medroxyprogesteronacetat nimmt dann allmählich ab und bleibt nach Verabreichung einer Dosis von 150 mg während zwei bis drei Monaten relativ konstant bei 1 ng/ml. Nach einmaliger Verabreichung kann der Wirkstoff noch während 7-9 Monaten in der Zirkulation nachgewiesen werden.
Distribution
Medroxyprogesteronacetat wird zu etwa 90-95% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 20±3 l. Medroxyprogesteronacetat passiert die Blut-Hirn-Schranke und die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.
Metabolismus
Medroxyprogesteronacetat wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Die Bildung von hydroxylierten und demethylierten Metaboliten erfolgt über CYP3A. Ferner findet eine Konjugation mit Glucuronsäure und Sulfat statt.
Elimination
Die Elimination erfolgt vorwiegend in Form von Konjugaten mit dem Urin. Nur ca. 1% der Dosis wird unverändert eliminiert.
Die terminale Halbwertszeit nach einmaliger intramuskulärer Verabreichung beträgt ca. 6 Wochen. Es besteht ein unbedeutender enterohepatischer Kreislauf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen, bei älteren Patientinnen oder bei Patientinnen mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen liegen nicht vor.
Präklinische Daten
Präklinische Untersuchungen mit Medroxyprogesteronacetat zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.
Gestagenartige Substanzen zeigten in Reproduktionsstudien bei Tieren einen embryoletalen Effekt. In Tierversuchen zeigten hohen Dosen von Medroxyprogesteronacetat eine virilisierende Wirkung auf weibliche Foeten und eine feminisierende Wirkung auf männliche Foeten.
Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Risiken beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
Sonstige Hinweise
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die folgenden Labortests können durch die Anwendung von Depo‑Provera 150 beeinträchtigt werden:
Gonadotropin-, Progesteron-, Östrogen-, Hydrocortison-Plasmakonzentrationen, Pregnandiol-Urinspiegel, Glukosetoleranz-, Schilddrüsenfunktions-, Metyrapon-Test, Prothrombin sowie Gerinnungsfaktoren VII, VIII, IX und X.
Bei der Einsendung von Mamma-Biopsien sowie endometrialer oder endozervikaler Gewebsproben muss der Pathologe über die Gestagenbehandlung informiert werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Das Präparat ist zur einmaligen Entnahme vorgesehen. Nach Öffnen des Behältnisses ist der Inhalt sofort zu verwenden, allfällige Reste sind zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
30774 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich. 
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附件:

20082501003511.pdf