部份中文免疫球蛋白[人类]处方资料（仅供参考）
英文名：Human normal immunoglobulin
商品名：HyQvia Solution infusion
中文名：免疫球蛋白[人类]输溶液
生产商：武田制药
药品简介
2016年5月3日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会已扩大批准HyQvia（人免疫球蛋白(10%)，重组人透明质酸酶）适应症，用于免疫缺陷症儿科患者。此前，HyQvia已于2013年获欧盟批准作为一种替代疗法用于原发性和某些继发性免疫缺陷症成人患者。
HyQvia由人免疫球蛋白（immunoglobulin，IG，10%）和重组人透明质酸酶（hyaluronidase）组成，透明质酸酶有利于免疫球蛋白（IG）在皮下的分散和吸收。
HyQvia是获批治疗原发性和某些继发性免疫缺陷症的唯一一种皮下注射（subcutaneous，SC）免疫球蛋白（IG）产品，每月仅需皮下注射一次，且在1-2个注射部位即可递送全部的治疗剂量。该药另一个优势是，患者经过适当培训即可在家中自行注射给药。
作用机制
IG 10%组分提供了该药物产品的治疗效果。重组人透明质酸酶促进10%IG的分散和吸收。人类正常免疫球蛋白主要含有免疫球蛋白G（IgG），具有广谱的调理和中和抗体，可对抗感染源。
人类正常免疫球蛋白含有正常人群中存在的IgG抗体。通常由来自不少于1000份捐赠的汇集的人类血浆制备。其IgG亚类的分布与天然人血浆中的分布密切相关。足够剂量的人类正常免疫球蛋白可以将异常低的IgG水平恢复到正常范围。重组人透明质酸酶是一种可溶性重组形式的人透明质酶，通过暂时解聚雅洛糖醛酸来增加皮下组织的通透性。透明质酸是一种多糖，存在于结缔组织的细胞间基质中。被天然存在的透明质酸酶解聚。与间质基质的稳定结构成分不同，透明质酸的周转非常快，半衰期约为0.5天。HyQvia的重组人透明质酸酶具有局部作用。透明质酸酶的作用是可逆的，皮下组织的通透性在24-48小时内恢复。
适应症
成人、儿童和青少年（0-18岁）的替代疗法：
抗体产生受损的原发性免疫缺陷综合征。
患有严重或反复感染、抗菌治疗无效以及已证实的特异性抗体失败（PSAF）或血清IgG水平<4g/l的患者的继发性免疫缺陷（SID）。PSAF=肺炎球菌多糖和多肽抗原疫苗的IgG抗体滴度未能上升至少2倍.
用法与用量
替代疗法应在有免疫缺陷治疗经验的医生的监督下开始和监测。
剂量
剂量和给药方案取决于适应症。
该药品应通过皮下途径给药。
在替代治疗中，可能需要根据药物和临床反应对每个患者的剂量进行个体化。基于体重的剂量可能需要对超重或超重患者进行调整。
以下给药方案作为指南：
原发性免疫缺陷综合征的替代疗法。
免疫球蛋白治疗幼稚的患者
达到6克/升的谷值水平所需的剂量为每月0.4-0.8克/千克体重的数量级。维持稳定状态水平的剂量间隔从2-4周不等。
应结合感染的发生率来测量和评估水槽水平。
为了降低感染率，可能有必要增加剂量并将目标定在更高的水平（>6g/l）。
在开始治疗时，建议第一次输注的治疗间隔从1周剂量逐渐延长到3周或4周剂量。IG 10%的累积月剂量应根据计划的HyQvia治疗间隔分为1周、2周等剂量。
既往接受过静脉注射免疫球蛋白治疗的患者
对于直接停止静脉注射免疫球蛋白的患者，或之前有过可参考的静脉注射剂量的免疫球蛋白，应以与之前静脉注射相同的剂量和频率注射该药物免疫球蛋白治疗。如果患者之前接受了3周的给药方案，则可以通过给予相同的每周当量来将间隔时间增加到4周。
既往接受免疫球蛋白皮下注射治疗的患者对于目前正在皮下注射免疫球蛋白的患者，HyQvia的初始剂量与皮下治疗的剂量相同，但可以调整为3或4周的间隔。第一次输注HyQvia应在最后一次使用前一种免疫球蛋白治疗后一周进行。
继发性免疫缺陷
推荐剂量为每三到四周0.2-0.4g/kg。
应结合感染的发生率来测量和评估IgG谷水平。
应根据需要调整剂量，以实现对感染的最佳保护，持续感染的患者可能需要增加剂量；当患者没有感染时，可以考虑减少剂量。
儿科人群
儿童和青少年（0-18岁）的posology与成人的posology没有什么不同，因为每个适应症的posology都是根据体重给出的，并根据上述情况的临床结果进行调整。
给药方法
该药品仅供皮下使用，不可静脉注射。
给药前，目视检查HyQvia的两种成分是否变色和颗粒物。
使用前，让冷藏产品达到室温。不要使用包括微波炉在内的加热设备。
不要摇晃。
这种药品由两个小瓶组成。请勿混合使用本药品的成分。
如下表所述，向每小瓶IG 10%提供适当相应量的重组人透明质酸酶。无论是否给予IG 10%小瓶的全部内容物，都应给予重组人透明质酸酶小瓶的全部内含物。
药品的两种成分必须通过同一根针依次给药，从重组人透明质酸酶开始，然后是10%的IG，如下所述。
               HyQvia管理方案
重组人透明质酸酶            人正常免疫球蛋白10%
体积(毫升)              蛋白质（克）     体积(毫升)  
1.25                       2.5             25
2.5                         5              50
5                          10              100
10                         20              200
15                         30              300
皮下注射免疫球蛋白（包括HyQvia）期间或之后可能发生输液部位渗漏。考虑使用更长的针头和/或多个输液部位。任何神经管大小的改变都必须由主治医生监督。
如果皮下输注HyQvia用于家庭治疗，则应由在指导患者进行家庭治疗方面经验丰富的医生开始并监测治疗。将指导患者输液技术、使用输液泵或注射器驱动器、记录治疗日记、识别可能的严重不良反应以及在发生这些不良反应时应采取的措施。
HyQvia可用于在一到两个部位给予全剂量治疗，最多每四周一次。
考虑到容量、总输注时间和耐受性，调整输注部位的频率和数量，使患者每周接受相同的等效剂量。如果患者错过了剂量，请尽快给予错过的剂量，然后尽快恢复计划的治疗可应用的应使用泵注入IG 10%成分。rHuPH20可以用手推动或通过泵注入。可能需要24号针头，以允许患者以300mL/hr/输注部位的流速输注。然而，如果流速较慢，则可以使用直径较小的针头可接受。对于1.25mL重组人透明质酸酶小瓶尺寸，使用18-22规格的针头取出小瓶中的内容物，以防止塞子被推入或取芯；对于所有其他小瓶尺寸，可以使用针头或无针装置来取出小瓶的内容物。
建议的药物输注部位是中上腹和大腿。如果使用两个部位，则两个输注部位应位于身体的对侧。避免出现骨质突起或疤痕区域。由于存在传播局部感染的潜在风险，因此不应在感染或急性炎症区域或其周围注射该产品。
建议以恒定速率给药重组人透明质酸酶组分，并且IG 10%的给药速率不应增加到推荐速率以上，特别是当患者刚刚开始接受HyQvia治疗时。
首先，全剂量的重组人透明质酸酶溶液以每个输注部位1至2mL/分钟的速率输注或按耐受性输注。在重组人透明质酸酶的10分钟内，通过相同的皮下注射组开始每部位全剂量10%的IG输注。
建议每个输注部位采用以下10%IG的输注率：
                       受试者<40千克                    受试者<40千克
间隔/分钟      前两次输液       随后2-3次输液     前两次输液       随后2至3次输液
           （毫升/小时/输液）（毫升/小时/输液）（毫升/小时/输液）（毫升/小时/输液）
10分钟             5                10                10                10
10分钟             10               20                30                30
10分钟             20               40                60                120
10分钟             40               80                120               240
输液剩             80              160                240               300
余部分
如果患者耐受每个部位的全剂量和最大输注率的初始输注，则医生和患者可自行决定是否增加连续输注率。
有关如何使用该药品的说明。
禁忌症
HyQvia不得通过静脉或肌肉注射给药。
对所列活性物质（IgG）或任何赋形剂过敏。
对人类免疫球蛋白过敏，尤其是在极少数IgA缺乏的情况下，当患者具有抗IgA抗体时。
已知的对透明质酸酶或重组人透明质酸蛋白酶的全身超敏反应。
保质期
3年。
储存的特殊注意事项
储存在冰箱中（2°C–8°C）。
不要冻结。
将小瓶放在外纸箱中，以防光线照射。
容器的性质和内容
人正常免疫球蛋白（IG 10%）小瓶
25、50、100、200或300 mL溶液，装在带有塞子（溴丁基橡胶）的小瓶（I型玻璃）中。
重组人透明质酸酶（rHuPH20）小瓶
1.25、2.5、5、10或15 mL溶液，装在带有塞子（氯丁基橡胶）的小瓶（I型玻璃）中。
包装为：一小瓶10%的IG和一小瓶双小瓶单位的重组人透明质酸酶。
请参阅随附的HyQvia完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/hyqvia-epar-
product-information_en.pdf
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Hyqvia Infusionslösung 5g/50ml Dual Flaschen 50ml
HyQvia
Takeda Pharma AG
Zusammensetzung
Durchstechflasche mit Humanem normalem Immunglobulin:
Wirkstoff:Normales Immunglobulin vom Menschen (SCIg) 100 mg/ml, Protein mit ≥98% Immunglobulin.
Verteilung der IgG-Subklassen:
IgG1≥56.9%, IgG2≥26.6%, IgG3≥3.4%, IgG4≥1.7%
IgA-Gehalt:≤140µg/ml.
Hilfsstoffe:Glycin, Wasser für Injektionszwecke.
Durchstechflasche mit Rekombinanter humaner Hyaluronidase:
Hilfsstoffe:Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)*,
Natriumphosphat dibasisch, Natriumhydroxid, Calciumchlorid-Anhydrat, Natriumchlorid, Dinatriumedetat, Humanalbumin 25% Lösung, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
Der Gesamt-Natriumgehalt der rekombinanten humanen Hyaluronidase Infusionslösung beträgt 4.03 mg/ml.
* Rekombinante humane Hyaluronidase ist ein gereinigtes, aus 447 Aminosäuren bestehendes Glykoprotein, das in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary [CHO] Zellen mittels rekombinanter DNA Technologie hergestellt wird.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Infusionslösung mit humanem normalem Immunglobulin zur subkutanen Anwendung:
1ml enthält 100mg normales Immunglobulin vom Menschen(IgG)mit einer Reinheit von mindestens 98%.
Jede 25ml Durchstechflasche enthält: 2.5 g normales Immunglobulin vom Menschen
Jede 50ml Durchstechflasche enthält: 5 g normales Immunglobulin vom Menschen
Jede 100ml Durchstechflasche enthält: 10 g normales Immunglobulin vom Menschen
Jede 200ml Durchstechflasche enthält: 20 g normales Immunglobulin vom Menschen
Jede 300ml Durchstechflasche enthält: 30 g normales Immunglobulin vom Menschen
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Substitutionstherapie bei Erwachsenen mit primären Immundefektsyndromen wie:
Angeborener Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie
Allgemeinen variablen Immundefekten (Common variable immunodeficiency, CVID)
Schweren kombinierten Immundefekten
IgG-Subklassen-Mangel mit rezidivierenden bakteriellen Infekten
bei denen eine Therapie mit IVIg oder SCIg ohne Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) nicht geeignet ist oder nicht toleriert wird.
Die Sicherheit der chronischen Anwendung der humanen rekombinanten Hyaluronidase in HyQvia wurde bei keinen anderen Erkrankungen ausser den primären Immundefektsyndromen nachgewiesen.
Dosierung/Anwendung
Die Substitutionstherapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von schweren primären Immundefekten erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.
Die Diagnose und Behandlung von primären Immundefekten soll unter Massgabe der aktuellen Richtlinien der Fachgesellschaften erfolgen.
Vor Therapie-Beginn muss der Arzt resp. die Ärztin Folgendes sicherstellen:
Der Patient versteht, dass HyQvia eine neuartige Therapie mit limitierter Erfahrung und unbekannten Langzeitrisiken darstellt. Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von HyQvia über 3.5 Jahre hinaus sind limitiert.
Dosierung
Substitutionstherapie
Dieses Arzneimittel sollte subkutan verabreicht werden.
Bei der Substitutionstherapie sollte die Dosierung je nach pharmakokinetischem und klinischem Ansprechen auf die Therapie individuell an jeden Patienten angepasst werden. Die nachstehenden Dosierungsangaben können als Richtlinie herangezogen werden.
Immunglobulintherapie-naive Patienten
Die für die Erreichung eines Talspiegels von 6 g/l erforderliche Dosis liegt bei 0,4–0,8 g/kg Körpergewicht pro Monat. Das Dosierungsintervall zur Aufrechterhaltung des Fliessgleichgewichts («steady state») liegt zwischen 2 und 4 Wochen.
Der Talspiegel sollte gemessen und im Hinblick auf die Infektionshäufigkeit beurteilt werden. Um die Infektionsrate ggf. zu senken, kann eine Dosiserhöhung zur Anhebung des Talspiegels erforderlich sein (>6 g/l).
Zu Beginn der Therapie empfiehlt es sich, die Infusionsintervalle schrittweise von einer einmal wöchentlichen Dosis auf eine Dosis alle 3 oder 4 Wochen zu verlängern. Je nach geplantem HyQvia Behandlungsintervall sollte die kumulative Monatsdosis von IG 10% auf wöchentliche bzw. 2  oder mehrwöchentliche Dosen aufgeteilt werden.
Mit intravenösem Immunglobulin vorbehandelte Patienten
Patienten, die direkt von intravenös verabreichtem Immunglobulin umgestellt werden oder bei denen auf eine frühere intravenöse Immunglobulindosis Bezug genommen werden kann, sollte das Arzneimittel in gleicher Dosierung und Häufigkeit verabreicht werden wie das zuvor intravenös verabreichte Immunglobulin. Bei Patienten mit einem bisherigen Dosierungsintervall von 3 Wochen kann das Intervall durch entsprechende Aufteilung der kumulativen Monatsdosis auf 4 Wochen verlängert werden.
Mit subkutanem Immunglobulin vorbehandelte Patienten
Bei Patienten, die derzeit mit subkutan verabreichtem Immunglobulin behandelt werden, entspricht die anfängliche HyQvia Dosis dieser bisher subkutan verabreichten Dosis; allerdings kann diese Dosis auf ein Intervall von 3 oder 4 Wochen angepasst werden.
Die erste HyQvia Infusion sollte eine Woche nach der letzten Gabe des zuvor verabreichten Immunglobulins erfolgen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von HyQvia bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht ausreichend etabliert.
Hinweise zur Anwendung
•Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die subkutane Anwendung geeignet; nicht intravenös verabreichen.
•Vor dem Gebrauch beide Komponenten von HyQvia visuell auf Verfärbungen und Partikel überprüfen.
•Gekühlte Produkte vor der Verwendung auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Dafür keine Heizgeräte, wie z.B. Mikrowelle, verwenden.
•Nicht schütteln.
•Dieses Arzneimittel besteht aus zwei Durchstechflaschen. Die beiden Komponenten dieses Arzneimittels nicht mischen.
Für jede Durchstechflasche IG 10% wird die entsprechende Menge an rekombinanter humaner Hyaluronidase mitgeliefert (siehe nachstehende Tabelle). Es sollte jeweils der gesamte Flascheninhalt an rekombinanter humaner Hyaluronidase verabreicht werden, unabhängig davon, ob der Gesamtinhalt der IG 10% Durchstechflasche verabreicht wird. Die beiden Komponenten des Arzneimittels sind nacheinander durch dieselbe Kanüle zu verabreichen, wobei zunächst die rekombinante humane Hyaluronidase und danach IG 10% wie nachstehend beschrieben infundiert werden.
Präklinische Daten
Immunglobuline sind physiologische Körperbestandteile.
Die Sicherheit von IG 10% wurde in verschiedenen nicht klinischen Studien gezeigt. Basierend auf den konventionellen nicht klinischen Studien zur
Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine
besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierexperimentelle Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität sind aufgrund der Bildung von Antikörpern gegen heterologe Proteine und die daraus entstehenden Interferenzen nicht praktikabel.
Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Einschätzung des kanzerogenen oder mutagenen Potentials von rekombinanter humaner Hyaluronidase wurden nicht durchgeführt.
Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet bei subkutaner Verabreichung von rekombinantem humanem PH20 (rHuPH20) an junge Mäuse, beginnend am postnatalen Tag (PND) 7 bis PND 241 mit 1 mg / kg (120 000 U / kg), was einer 1600-mal höheren Dosis entspricht, als die typische menschliche monatliche Dosis. Am Ort der Injektion wurden bei männlichen und weiblichen Mäusen gemischte Zellinfiltrate / Entzündungen festgestellt, die Weibchen hatten ein erhöhtes Milzgewicht mit einer damit verbundenen Zunahme der Hämatopoese, die als Reaktion auf die Entzündung angesehen wurde. Alle Mäuse erzeugten anti-rHuPH20-Antikörper mit einer hohen Inzidenz von neutralisierender rHuPH20-Aktivität und Kreuzreaktivität mit rekombinanter Hyaluronidase im murinen Sperma (rMuPH20 und rMuHyal5). Diese Kreuzreaktivität hatte keinen Einfluss auf andere Parameter, einschliesslich Fruchtbarkeit oder Änderungen der Spermienparameter.
Bei Mäusen, Kaninchen und Cynomolgus Affen, die Antikörpern ausgesetzt waren, die rekombinante humane Hyaluronidase und spezies spezifische Hyaluronidase binden, wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Meerschweinchen, bei denen die Bildung von Antikörpern gegen Hyaluronidase durch Immunisierung induziert wurde, kam es zu reversibler Infertilität. Anti Hyaluronidase Antikörper führten nach der Immunisierung von Mäusen, Kaninchen, Schafen oder Cynomolgus Affen allerdings zu keiner Beeinflussung der Reproduktion. Die Auswirkungen von Antikörpern, die rekombinante humane Hyaluronidase binden, auf die menschliche Fertilität sind unbekannt.
Entwicklungsstudien an Mäusen haben gezeigt, dass die subkutane Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase bei Dosen von bis zu 18 mg / kg (2,2 x 106 E / kg) keine Teratogenität oder Anzeichen maternaler Toxizität hervorrief. Dies entspricht einer 28'800-fach höheren Dosis als die typische monatliche Dosis beim Menschen. Dosen von 9 mg/kg und 18 mg/kg waren mit einem verringerten Gewicht des Fötus sowie einer erhöhten Anzahl fötaler Resorptionen verbunden. Bei einer Dosis von 3 mg/kg (360.000 E/kg),  welche 4800-fach höher ist als die typische monatliche Dosis beim Menschen, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus beobachtet.
In einer peri- und postnatalen Reproduktionsstudie erhielten weibliche Mäuse täglich rekombinante humane Hyaluronidase von der Implantation bis zum Ende der Laktation. Bei Dosen von bis zu 9 mg/kg (1,1 × 106 E/kg), welche 14'400 Mal höher ist als die typische monatliche Dosis für Menschen, traten keine nachteiligen Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt, Laktation und mütterliches Verhalten sowie auf die Entwicklung der männlichen oder weiblichen Nachkommen der behandelten weiblichen Mäuse in Bezug auf die sexuelle Reifung, das Lernen und das Gedächtnis von Nachkommen oder deren Fähigkeit, eine andere Generation von Nachkommen hervorzubringen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Verpackung angegebenen, mit «EXP» gekennzeichneten Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Flaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Das Produkt sollte vor der Verwendung auf Zimmertemperatur erwärmt werden. Dafür keine Heizgeräte, wie z.B. Mikrowelle, verwenden.
IG 10% ist eine klare oder leicht opaleszente farblose bis gelbliche Lösung. Die rekombinante humane Hyaluronidase ist eine klare farblose Lösung.
Die Durchstechflaschen sollten vor dem Gebrauch visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
Nicht schütteln.
Die beiden Komponenten von HyQvia vor der Verabreichung nicht mischen.
Zur Entnahme der rekombinanten humanen Hyaluronidase aus der Durchstechflasche keine belüfteten Systeme verwenden.
Die Vorbereitung und Verabreichung von HyQvia hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen. Sollten jeweils mehr als eine Durchstechflasche des Arzneimittels, IG 10% oder rekombinante humane Hyaluronidase benötigt werden, um die für die Infusion erforderliche Dosis zu erreichen, sollten die IG 10% und/oder die rekombinante humane Hyaluronidase vor der Verabreichung getrennt voneinander in geeigneten Lösungsbehältern vorbereitet werden. Der Inhalt nicht zur Gänze aufgebrauchter Durchstechflaschen ist zu verwerfen.
Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zulassungsnummer
66684 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon