近日，美国食品和药物管理局（FDA）批准RAPAMUNE®（西罗莫司）用于治疗淋巴管平滑肌瘤病（LAM），这是一种影响肺，肾和淋巴系统的罕见疾病。 这是第一个有助于稳定LAM患者肺功能的批准治疗方法。

LAM是一种罕见的进行性肺病，通常在生育期间会影响女性，并可能导致肺部平滑肌细胞的异常生长。随着时间的推移，肌肉生长会导致气道阻塞并限制氧气向人体的传递。目前美国约有800名患者被诊断患有LAM，这是一种罕见疾病，并且通常是致命的。 RAPAMUNE在美国也被批准用作预防13岁及以上肾移植患者器官排斥的免疫抑制剂。

FDA的批准是基于西罗莫司或MILES试验的多中心国际淋巴管平滑肌瘤病疗效的结果。 MILES试验包括89名患有中度肺损伤的LAM患者，并显示用RAPAMUNE治疗一年的患者在1秒钟内通过用力呼气量测量肺功能稳定（FEV1）。在该试验中观察到的不良药物反应与接受RAPAMUNE的肾移植患者已知的安全性一致，并且体重增加减少，这与RAPAMUNE与安慰剂相比发生率更高。在接受RAPAMUNE治疗的患者中，与安慰剂组相比，严重不良事件报告的频率更高。

批准日期  公司：辉瑞公司

RAPAMUNE（西罗莫司 sirolimus）口服液

RAPAMUNE（西罗莫司 sirolimus）片剂，供口服使用

美国最初批准：1999年

警告：

不建议在肝脏或肺脏移植患者中使用免疫抑制剂，请参阅完整的处方信息以获取完整的盒装警告。免疫抑制可能导致感染的易感性增加以及淋巴瘤和其他恶性肿瘤的可能发展。

只有在免疫抑制治疗和肾移植患者管理方面经验丰富的医师应该使用Rapamune预防接受肾移植患者的器官排斥反应。

Rapamune作为免疫抑制治疗的安全性和有效性尚未在肝脏或肺移植患者中确立，因此不推荐使用。 

- 肝移植 

- 死亡率过高，移植物丢失和肝动脉血栓形成。 

- 肺移植 

- 支气管吻合口裂开。

最近的主要变化

警告和注意事项，胚胎 - 胎儿毒性.1/2018

适应症和用法

Rapamune是mTOR抑制剂免疫抑制剂，用于预防接受肾移植的≥13岁患者的器官排斥反应。

- 低至中等免疫风险的患者：最初使用环孢素（CsA）和皮质类固醇。移植后2-4个月建议停用CsA。

- 高免疫风险的患者：在移植后的头12个月内联合使用CsA和皮质类固醇。

。CsA撤退的安全性和有效性尚未在高危患者中确定。

Rapamune是一种mTOR抑制剂，适用于治疗淋巴管平滑肌瘤病患者。

作用机制

西罗莫司通过不同于其他免疫抑制剂的机制来抑制响应于抗原和细胞因子（白细胞介素[IL] -2，IL-4和IL-15）刺激而发生的T淋巴细胞活化和增殖。西罗莫司还抑制抗体产生。在细胞中，西罗莫司结合亲免素FK结合蛋白-12（FKBP-12），以产生免疫抑制复合物。西罗莫司：FKBP-12复合物对钙调磷酸酶活性没有影响。该复合物结合并抑制雷帕霉素（mTOR）（一种关键的调节激酶）的哺乳动物靶标的激活。该抑制抑制细胞因子驱动的T细胞增殖，抑制细胞周期从G1向S期的进展。

实验模型中的研究表明，西罗莫司延长了小鼠，大鼠，猪和/或灵长类动物的同种异体移植物（肾，心脏，皮肤，胰岛，小肠，胰十二指肠和骨髓）的存活。西罗莫司逆转大鼠心脏和肾同种异体移植物的急性排斥反应，并延长了预致敏大鼠的移植物存活时间。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用在停药后持续6个月。这种耐受化效应是同种异体抗原特异性的。

在自身免疫性疾病的啮齿动物模型中，西罗莫司抑制了与全身性红斑狼疮，胶原诱导的关节炎，自身免疫性I型糖尿病，自身免疫性心肌炎，实验性变应性脑脊髓炎，移植物抗宿主病，和自身免疫性葡萄膜视网膜炎相关的免疫介导的事件。

淋巴管平滑肌瘤病涉及肺组织浸润，其具有平滑肌样细胞，其具有结节性硬化复合体（TSC）基因（LAM细胞）的失活突变。 TSC基因功能的丧失激活mTOR信号传导途径，导致淋巴细胞生长因子的细胞增殖和释放。西罗莫司抑制激活的mTOR途径并由此抑制LAM细胞的增殖。

剂量和给药

肾移植患者：

每天口服一次，持续食用或不食用。

移植后和CsA后4小时尽快给予初始剂量。

调整Rapamune维持剂量以达到目标范围内的西罗莫司谷浓度。

肝损伤：减少肝损伤患者的维持剂量。

在肾移植患者中，低至中等免疫风险：

Rapamune和CsA联合治疗：第1天一次负荷剂量为6 mg，随后每日维持剂量为2mg。

雷帕霉素在CsA退出后：移植后2-4个月，在4-8周内撤回CsA。

在高免疫风险的肾移植患者中：

Rapamune和CsA联合治疗（移植后的前12个月）：第1天一次负荷剂量高达15mg，然后每日维持剂量为5mg。

淋巴管平滑肌瘤病患者：

每天口服一次，持续食用或不食用。

推荐的初始Rapamune剂量为2毫克/天。

调整Rapamune剂量以达到西罗莫司谷浓度在5-15ng/mL之间。

肝损伤：减少肝损伤患者的维持剂量。

所有患者均推荐治疗药物监测。

剂型和强度

口服液：琥珀色玻璃瓶中60毫克/ 60毫升。

片剂：0.5mg，1mg，2mg。

禁忌症

对Rapamune过敏。

警告和注意事项

超敏反应。

血管性水肿。

伤口愈合的液体积聚和损伤

高脂血症。

肾功能衰退。

蛋白尿。

潜伏病毒感染。

间质性肺病/非传染性肺炎。

没有使用环孢菌素的初次使用。

钙调磷酸酶抑制剂诱导的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病的风险增加。

胚胎 - 胎儿毒性。

不良反应

肾移植患者的器官排斥反应预防：最常见的不良反应（发生率≥30％）为外周水肿，高甘油三酯血症，高血压，高胆固醇血症，肌酐升高，腹痛，腹泻，头痛，发烧，尿路感染，贫血，恶心，关节痛，疼痛和血小板减少症。

淋巴管平滑肌瘤病：最常见的不良反应（发生率≥20％）为口腔炎，腹泻，腹痛，恶心，鼻咽炎，痤疮，胸痛，外周水肿，上呼吸道感染，头痛，头晕，肌痛和高胆固醇血症。

要报告可疑的不良反应，请致电1-800-438-1985联系辉瑞公司，或致电1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch联系FDA。

药物相互作用

避免同时使用强效CYP3A4/P-gp诱导剂或强效CYP3A4/P-gp抑制剂，降低或增加西罗莫司浓度。

查看完整的处方信息，了解临床上重要药物相互作用的完整列表。

在特定人群中使用

怀孕：根据动物数据可能会造成胎儿伤害。

如何提供/储存和处理

由于Rapamune没有通过皮肤吸收，因此没有特别的预防措施。但是，如果口服液直接接触皮肤或眼睛，请用肥皂和水彻底清洗皮肤;用清水冲洗眼睛。

在泡罩和纸箱上的失效日期之后，请勿使用RAPAMUNE。到期日期是指该月的最后一天。

Rapamune口服液

每个Rapamune口服溶液纸盒NDC 0008-1030-06包含一个2盎司（60mL填充）西罗莫司琥珀色玻璃瓶（浓度为1mg / mL），一个用于装配到瓶颈部的口腔注射器适配器，足够一次性琥珀口服注射器和日常给药帽，以及手提箱。

Rapamune口服液瓶应在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下避光保存。一旦瓶子打开，内容应在一个月内使用。如果有必要，患者可以将瓶子在室温高达25°C（77°F）的条件下储存一段时间（例如，瓶子不超过15天）。

提供一个琥珀色的注射器和瓶盖用于给药，产品可以在室温高达25°C（77°F）或在2°C至8°C（36°C）冷藏的情况下保存在注射器中最多24小时°F至46°F）。一次使用后应丢弃注射器。稀释后，应立即使用。

Rapamune口服溶液瓶装可能在冷藏时产生轻微的雾度。如果发生这种雾霾，请让产品在室温下静置并轻轻摇动，直到雾霾消失。这种雾度的存在不会影响产品的质量。

Rapamune片剂

Rapamune平板电脑如下：

NDC 0008-1040-05,0.5mg棕褐色三角形片剂的一面标有“RAPAMUNE 0.5mg”;含有100片的瓶子。

NDC 0008-1040-10,0.5mg棕褐色三角形片剂，其一面标有“RAPAMUNE 0.5mg”;在100片的Redipak®纸箱中（10张每张10片的泡罩卡）。

NDC 0008-1041-05,1毫克，白色三角形片剂，一面标有“RAPAMUNE 1毫克”;含有100片的瓶子。

NDC 0008-1041-10,1mg，白色，三角形片剂，一面标有“RAPAMUNE 1mg”;在100片的Redipak®纸箱中（10张每张10片的泡罩卡）。

NDC 0008-1042-05，2毫克，黄色至米色三角形片剂，一面标有“RAPAMUNE 2毫克”;含有100片的瓶子。

Rapamune片剂应储存在20°至25°C [USP受控室温]（68°至77°F）的环境中。使用纸箱保护泡罩卡和条带免受光照。按照USP中规定的方式放入紧密，耐光的容器中。

完整说明书附件：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3275b824-3f82-4151-2ab2-0036a9ba0acc