部份中文美泊利单抗处方资料（仅供参考）
英文名：mepolizumab
商品名：Nucala
中文名：美泊利单抗冻干粉注射剂
生产商：葛兰素史克
药品简介
近日，严重哮喘的生物技术新药Nucala (mepolizumab，美泊利单抗)获欧盟的批准，这是全球首个也是唯一一个靶向白细胞介素-5(IL-5)的单抗，用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。
作用机制
美泊利单抗是一个白介素-5拮抗剂(IgG1 kappa)。IL-5是负责嗜酸性的生长和分化，招募，激活，和生存的主要细胞因子. 美泊利单抗结合至IL-5有一个解离常数100 pM，抑制IL-5的生物活性通过阻断其与表达在嗜酸性细胞表面的IL-5受体复合物α链的结合。哮喘的发病机理中炎症是一个重要组分。在炎症中涉及多种细胞类型(如，肥大细胞，嗜酸性，嗜中性，巨噬细胞，淋巴细胞)和介质(如，组织胺，花生酸类，白三烯类，细胞因子)。美泊利单抗，通过抑制IL-5信号，减低嗜酸性的产生和生存；但是，尚未确定性地确定美泊利单抗在哮喘中作用。
适应证和用途
NUCALA是一种白介素-5拮抗剂单克隆抗体(IgG1 kappa)适用为有严重哮喘年龄12岁和以上，和有一个嗜酸性表型患者的添加维持治疗。
使用限制：
⑴ 不为其他嗜酸性情况的治疗。
⑵  不为急性支气管痉挛或哮喘状态的缓解。
剂量和给药方法
100mg皮下给药每四周1次。
对冰冻干燥粉重建，和注射的制备和给药的指导见完整处方资料。
Nucala Trockensubstanz 100mg/ml Durchstechflasche
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Mepolizumab.
Hilfsstoffe
Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Polysorbat 80.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung zur s.c. Verabreichung. Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Mepolizumab (100 mg/mL nach Rekonstitution).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Schweres eosinophiles Asthma
Nucala ist angezeigt als Zusatztherapeutikum bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma, gekennzeichnet durch folgende Kriterien:
mindestens zwei Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten unter aktueller Standardtherapie (hochdosierte inhalative Kortikosteroide plus zusätzliche Erhaltungstherapie) und/oder Notwendigkeit zur Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden.
Eosinophilenzahl im Blut von ≥0.15 G/L* (entspricht ≥150 Zellen/μL) bei Behandlungsbeginn oder von ≥0.3 G/L (entspricht ≥300 Zellen/μL) in den vorausgegangenen 12 Monaten.
* Für genauere Angaben zur Patientenpopulation siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
Nucala ist angezeigt als Zusatztherapeutikum bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), gekennzeichnet durch folgende Kriterien:
Rezidivierende oder therapieresistente EGPA
Vorgängige Stabilisierung der Krankheit mit systemischen Kortikosteroiden
eine Erhaltungs-Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden und allenfalls Steroid-sparenden Immunsuppressiva ist notwendig
Nucala sollte nur von Ärzten angewendet werden, welche mit der Behandlung von schwerem Asthma oder EGPA vertraut sind.
Dosierung/Anwendung
Dosierung
Schweres eosinophiles Asthma
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Nucala und wird einmal alle 4 Wochen subkutan verabreicht.
Kinder unter 12 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nucala bei Kindern unter 12 Jahren wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht.
Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
Es wurden keine EGPA-spezifischen klinischen Dosisfindungsstudien durchgeführt. (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen, Studie MEA115921).
Es wird empfohlen, zwischen den einzelnen Injektionsstellen einen Abstand von wenigstens 5 cm einzuhalten (s. «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
Erwachsene ab 18 Jahren
Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Nucala und wird einmal alle 4 Wochen subkutan verabreicht.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nucala bei Kindern und Jugendlichen mit EGPA unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Dauer der Behandlung:
Nach spätestens 8 Gaben Nucala sollte der Therapieerfolg beurteilt und über die Fortführung der Behandlung entschieden werden. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Zusatz-Therapie sind eine sorgfältige Erfassung der Asthmakontrolle, des Bedarfs an systemischen Kortikosteroiden und der Exazerbationshäufigkeit vor und unter der Behandlung notwendig. Im Falle eines Ansprechens ist Nucala für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Der Nutzen und die Notwendigkeit einer Fortführung der Therapie sollte mindestens jährlich überprüft werden, basierend auf der ärztlichen Beurteilung des Krankheitsschweregrads und der Exazerbationskontrolle.
Art der Anwendung (Hinweise für die Handhabung s. «Sonstige Hinweise»)
Nucala wird als Pulver (Lyophilisat) zur ausschliesslichen subkutanen Injektion in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch dargereicht.
Nucala wird durch einen Arzt oder eine medizinische Fachperson verabreicht.
Nucala muss vor der Verabreichung in Oberarm, Oberschenkel oder Bauch rekonstituiert werden; die Verabreichung sollte sofort nach dem Aufziehen aus der Durchstechflasche in eine Spritze erfolgen (vgl. «Sonstige Hinweise»).
Bei der Anwendung von Nucala können lokale oder systemische Hypersensitivitäts-Reaktionen auftreten. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich machen können. Nach jeder Verabreichung sollten Patienten während mindestens 30 Minuten auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Mepolizumab oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Nucala darf nicht zur Behandlung akuter Asthma-Exazerbationen eingesetzt werden.
Unter der Behandlung mit Nucala können asthma-bedingte unerwünschte Ereignisse oder Exazerbationen eintreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn ihr Asthma nach Einleitung der Behandlung mit Nucala weiterhin unkontrolliert ist oder sich verschlechtert.
Das abrupte Absetzen von Kortikosteroiden nach Einleitung der Behandlung mit Nucala wird nicht empfohlen. Erforderlichenfalls sollten unter Aufsicht eines Arztes die Kortikosteroiddosen stufenweise verringert werden.
Überempfindlichkeits- und verabreichungsbedingte Reaktionen
Nach Verabreichung von Nucala traten systemische Reaktionen vom Sofort- und vom Spättyp auf, darunter auch Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Nesselausschlag, Angioödem, Rash, Bronchospasmus, Hypotonie). Solche Reaktionen treten in der Regel in den ersten Stunden nach der Verabreichung, in manchen Fällen jedoch auch verzögert (d.h. nach mehreren Tagen) auf.
Parasitäre Erkrankungen
Eosinophile können an der Immunantwort auf einen Befall mit bestimmten Helminthen beteiligt sein. Patienten, bei denen ein Helminthenbefall vorliegt, sollten vor der Verabreichung von Mepolizumab entsprechend behandelt werden. Wenn Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Mepolizumab ein Helminthenbefall eintritt, nicht auf eine antihelminthische Behandlung ansprechen, ist ein vorübergehendes Aussetzen von Mepolizumab in Erwägung zu ziehen.
Interaktionen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Mepolizumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Klinische Erfahrungen zur Impfantwort bei Impfungen während einer Therapie mit Nucala liegen nicht vor.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine bzw. nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Mepolizumab in der Schwangerschaft vor.
Aus tierexperimentellen Studien gehen keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität hervor (vgl. «Präklinische Daten»).
Nucala soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
Stillzeit
Für den Menschen liegen keine Daten zur Ausscheidung von Mepolizumab in der Muttermilch vor. In der Milch von Cynomolgus-Affen wurde Mepolizumab jedoch in Konzentrationen von weniger als 0,5% der entsprechenden Plasmakonzentrationen ausgeschieden.
Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Nucala eingestellt werden.
Fertilität
Daten zur Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen einer anti-IL-5-Behandlung auf die Fertilität festgestellt (vgl. «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von Nucala auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Schweres eosinophiles Asthma
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien an Patienten mit hochgradigem eosinophilem Asthma waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen. Das Sicherheitsprofil war über alle Behandlungsgruppen hinweg ähnlich, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle, die im Vergleich zu Placebo (3%) in der Gruppe mit Mepolizumab 100 mg s.c. häufiger (8%) auftraten. Reaktionen an der Injektionsstelle traten in der Regel zu Beginn der Behandlung, bis zur dritten Injektion, auf; für spätere Injektionen liegen weniger Meldungen vor.
Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die Sicherheit von Nucala wurde an insgesamt 1'327 Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma untersucht, die im Rahmen klinischer Studien von 24- bis 52-wöchiger Dauer entweder eine subkutane (s.c.) oder eine intravenöse (i.v.) Dosis erhielten. In der nachstehenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den zwei placebokontrollierten Studien bei Patienten unter subkutanem Mepolizumab 100 mg (n = 263) auftraten.
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind konventionsgemäss folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Schmerzen im Oberbauch.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle*.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis, Infektionen der unteren Atemwege, Harnwegsinfektionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (20%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Verstopfte Nase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ekzem.
* Zu den häufigsten Beschwerden im Zusammenhang mit subkutanen Injektionen gehören Schmerzen, Erythem, Schwellung, Juckreiz und Brennen.
EGPA
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit EGPA (300 mg Mepolizumab n = 68, Placebo n = 68) wurden im Vergleich zu den Studien bei schwerem Asthma keine weiteren unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Post-Marketing Daten:
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie.
Überdosierung
Zur Überdosierung von Mepolizumab liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
Im Rahmen einer klinischen Studie wurden Patienten mit eosinophiler Erkrankung Einzeldosen bis 1'500 mg intravenös verabreicht, ohne dass Hinweise auf dosisabhängige Toxizitäten erkennbar waren.
Behandlung
Für den Fall einer Überdosierung von Mepolizumab ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: R03DX09
Wirkmechanismus
Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1, kappa), der sich hochaffin und spezifisch gegen das humane Interleukin-5 (IL-5) richtet. IL‑5 ist das für Wachstum und Differenzierung, Rekrutierung, Aktivierung und Überleben der Eosinophilen wichtigste Zytokin. Mepolizumab hemmt im nanomolaren Konzentrationsbereich die biologischen Wirkungen von IL-5, indem es verhindert, dass IL‑5 an die Alpha-Kette des auf der Zelloberfläche von Eosinophilen exprimierten IL-5-Rezeptorkomplexes bindet; auf diese Weise wird der IL-5-Signalweg blockiert und damit die Bildung von Eosinophilen und deren Überleben reduziert.
Pharmakodynamische Wirkungen
In klinischen Studien wurde nach einer Behandlung mit Mepolizumab eine Verminderung der Eosinophilenzahl im Blut beobachtet. Grössenordnung und Dauer dieser Verminderung waren nach subkutaner Gabe von 12.5 mg–125 mg dosisabhängig. Nach subkutaner Verabreichung von 100 mg in vierwöchigen Abständen über insgesamt 32 Wochen war die Zahl der Eosinophilen im Blut im geometrischen Mittel auf 40 Zellen/µl zurückgegangen. Das entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion von 84% gegenüber Placebo. Dieser Rückgang wurde grössenordnungsmässig bereits innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen beobachtet.
Bei Patienten mit EGPA ging nach subkutaner Verabreichung von 300 mg alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 52 Wochen die Eosinophilenzahl im Blut auf einen geometrischen Mittelwert von 38 Zellen/µl zurück. Dies entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion um 83% vs Placebo.
Immunogenität
Aufgrund des immunogenen Potenzials von protein- oder peptidbasierten Therapeutika können die Patienten nach der Behandlung Antikörper gegen Mepolizumab entwickeln.
Insgesamt entwickelten 15/260 (6%) der mit mindestens einer subkutanen Dosis in Höhe von 100 mg behandelten Personen Antikörper gegen Mepolizumab.
Insgesamt entwickelten 1/68 (1%) der mit mindestens einer subkutanen Mepolizumab-Dosis von 300 mg behandelten EGPA-Patienten Antikörper gegen Mepolizumab.
Bei einer erwachsenen Person mit schwerem Asthma wurden neutralisierende Antikörper festgestellt.
Das Vorliegen von Antikörpern gegen Mepolizumab hatte bei der Mehrzahl der Patienten keine merklichen Auswirkungen auf die PK oder PD von Mepolizumab; Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen den Antikörpertitern und einer Änderung der Eosinophilenzahl lagen nicht vor.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Schweres eosinophiles Asthma
Die Wirksamkeit von Mepolizumab bei hochgradigem eosinophilem Asthma wurde im Rahmen von 3 randomisierten, doppelblinden klinischen Parallelgruppenstudien von 24- bis 52-wöchiger Dauer an Patienten ab 12 Jahren untersucht. Diese Studien waren auf die Beurteilung der Wirksamkeit von Mepolizumab bei Verabreichung in vierwöchigen Abständen als subkutane oder intravenöse Injektion bei Patienten angelegt, die unter ihrer laufenden Standardbehandlung (z.B. inhalative Kortikosteroide [ICS], Kombination aus ICS und langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA], Leukotrienmodifikatoren und kurzwirkenden Beta2-Sympathomimetika [SABA]) nicht kontrolliert waren. In MEA112997 und MEA115588 sind klinisch relevante Asthma-Exazerbationen wie folgt definiert: Verschlechterung der Asthmasymptome, die die Anwendung von oralen/systemischen Kortikosteroiden und/oder eine Hospitalisierung bzw. eine Notfallbehandlung erfordert.
Placebokontrollierte Studien
Dosisfindungsstudie MEA112997 (DREAM-Studie)
Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen, 52-wöchigen Parallelgruppenstudie MEA112997 an 616 Patienten zeigten, dass Mepolizumab (75 mg, 250 mg oder 750 mg) bei intravenöser Verabreichung zu einer signifikanten Reduktion der Asthma-Exazerbationen gegenüber Placebo führte. Hinsichtlich der Wirksamkeit konnte zwischen den 3 untersuchten Dosierungen kein signifikanter Unterschied festgestellt werden (siehe Tabelle 1).
Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass eine Eosinophilenzahl im Blut von ≥150 Zellen/µL in der Voruntersuchungsphase bzw. von ≥300 Zellen/µL in den vorausgegangenen 12 Monaten als Biomarker herangezogen werden kann, um vorherzusagen, welche Patienten von der Behandlung mit Mepolizumab profitieren können. Allerdings wurden bei einem Drittel der so ausgewählten Patienten auch unter Placebo während der einjährigen Behandlungsphase keine Exazerbationen mehr beobachtet.
Bei Erhöhung des «Cut off» Wertes der Eosinophilenzahl im Blut wurde bei entsprechend selektionierten Patienten eine verstärkte Abnahme der Exazerbationshäufigkeit beobachtet. Es ist aber nicht untersucht, in wie weit bei höheren «Cut off» Werten Patienten ausgeschlossen wurden, welche von der Mepolizumab-Zusatz-Behandlung profitierten.
Auf Grundlage der Ergebnisse dieser Studie wurden die in späteren Studien zur subkutanen Verabreichung von Mepolizumab zu untersuchenden Dosen ausgewählt. Nucala ist ein Präparat, das nicht intravenös angewendet werden darf, sondern ausschliesslich subkutan verabreicht werden muss.
Reduktion von Exazerbationen (MEA115588), MENSA-Studie
MEA115588 (MEpolizumab as adjunctive therapy iN patients with Severe Asthma) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Mepolizumab als Zusatztherapeutikum an 576 Patienten mit hochgradigem eosinophilem Asthma.
Die Patienten waren überwiegend 18 Jahre oder älter, hatten in den vorausgegangenen 12 Monaten mindestens zwei Asthma-Exazerbationen durchgemacht und waren unter ihrer laufenden Pharmakotherapie gegen Asthma (hochdosierte inhalative Kortikosteroide [ICS] in Kombination mit mindestens einem anderen Kontrollmedikament, z.B. langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA] oder Leukotrienmodifikatoren) nicht kontrolliert. Die Patienten durften orale Kortikosteroide verwenden und erhielten während der Studie weiterhin ihre gewohnten Medikamente gegen Asthma.
Schweres eosinophiles Asthma lag definitionsgemäss vor bei einer Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥150 Zellen/μL innerhalb der 6 Wochen vor der Randomisierung (erste Dosis) oder einer Eosinophilenzahl im Blut von ≥300 Zellen/μL innerhalb des der Randomisierung vorangegangenen Jahres. Die Patienten erhielten über 32 Wochen hinweg jeweils einmal alle vier Wochen entweder Mepolizumab 100 mg subkutan (s.c.), Mepolizumab 75 mg intravenös (i.v.) oder ein Placebo. Die Ergebnisse für den primären Studienendpunkt, die Verminderung der Häufigkeit klinisch relevanter Asthma-Exazerbationen, fielen statistisch signifikant aus (p <0,001).
Tabelle 3 fasst die Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte aus MEA115588 zusammen.
MEA115575 beurteilte die Wirkung von Mepolizumab 100 mg s.c. in Bezug auf die Verminderung des Bedarfs an oralen Kortikosteroiden (OCS) zur Erhaltungstherapie, unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle bei auf systemische Kortikosteroide angewiesenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma. Die Patienten wiesen in den 12 Monaten vor dem Screening eine Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥300/μL bzw. vor Behandlungsbeginn eine Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥150/μL auf und erhielten im Behandlungszeitraum in vierwöchigen Abständen Mepolizumab oder Placebo. Die OCS-Dosis wurde während der OCS-Reduktionsphase (Wochen 4–20) alle 4 Wochen vermindert, solange die Asthmakontrolle dabei aufrechterhalten wurde. Während der Studie setzten die Patienten ihre Ausgangstherapie gegen Asthma fort (hochdosierte inhalative Kortikosteroide [ICS] in Kombination mit mindestens einem weiteren Kontrollmedikament, z.B. langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA] oder Leukotrienmodifikatoren).
Die Studienpopulation aus insgesamt 135 Patienten war wie folgt charakterisiert: Durchschnittsalter 50 Jahre, 55% der Teilnehmer waren weiblich, 48% nahmen seit mindestens 5 Jahren orale Kortikosteroide und erhielten bei Studienbeginn ein mittleres Prednisolonäquivalent von ca. 13 mg pro Tag.
Primärer Studienendpunkt war die Verminderung der OCS-Tagesdosis (Wochen 20–24) unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle im Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Tabelle 4).
Ausserdem wurde anhand des SGRQ die gesundheitsbezogene Lebensqualität ermittelt. Nach 24 Wochen war in Bezug auf den mittleren SGRQ-Score unter Nucala eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo feststellbar: -5,8 (95%-KI: -10,6; -1,0; p = 0,019). In Woche 24 war der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Abnahme des SGRQ-Score (definiert als Rückgang um mindestens 4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) unter Nucala höher (58%, 40/69) als unter Placebo (41%, 27/66).
Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
MEA115921 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 52-wöchige Studie, in der 136 Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierender oder therapierefraktärer EGPA unter stabil dosierten oralen Kortikosteroiden (OCS; ≥7,5 bis ≤50 mg/Tag Prednisolon/Prednison) untersucht wurden. 53% (n = 72) der Teilnehmer erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva in stabiler Dosierung.
Die Patienten erhielten eine Dosis von 300 mg Mepolizumab oder Placebo subkutan einmal alle vier Wochen, ergänzend zu ihrer Prednisolon/Prednison-Basistherapie mit oder ohne Immunsuppressiva. Die OCS-Dosis wurde nach dem Ermessen des Prüfarztes stufenweise reduziert.
Koprimäre Endpunkte waren die kumulative Gesamtremissionsdauer, wobei Remission definiert war als Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 (keine aktive Vaskulitis) plus Prednisolon/Prednison-Dosis ≤4 mg/Tag, sowie der Anteil der Teilnehmer in Remission nach 36 sowie nach 48 Behandlungswochen.
Remission
Im Vergleich zu Placebo erreichten die Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg eine signifikant längere Gesamtremissionsdauer. Darüber hinaus war der Anteil der Teilnehmer in Remission sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48 unter Mepolizumab 300 mg signifikant höher als unter Placebo (Tabelle 5).
Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg erreichten eine signifikant längere Gesamtremissionsdauer (p <0,001), und der Anteil der Teilnehmer in Remission war bei Anwendung der Remissionsdefinition für den sekundären Endpunkt (BVAS = 0 plus Prednisolon/Prednison ≤7,5 mg/Tag) sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48 unter Mepolizumab 300 mg höher als unter Placebo (p <0,001).
Rezidive
Im Vergleich zu Placebo war die Zeit bis zum ersten Rezidiv (definiert als durch Vaskulitis, Asthma oder sinonasale Symptome bedingte Verschlechterung, die eine Dosiserhöhung der Kortikosteroide bzw. der Immunsuppressiva oder eine Hospitalisierung erfordert), bei Teilnehmern unter Mepolizumab 300 mg signifikant länger (p <0,001). Darüber hinaus war die annualisierte Rezidivrate bei Teilnehmern unter Mepolizumab um 50% geringer als bei Teilnehmern unter Placebo: 1,14 vs. 2,27.
Dosisreduktion der oralen Kortikosteroide
Im Vergleich zu Teilnehmern unter Placebo erhielten Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg in den Wochen 48 bis 52 eine geringere mittlere Tagesdosis an oralen Kortikosteroiden (p <0,001). In der Gruppe mit Mepolizumab 300 mg konnten 12 Teilnehmer (18%) die Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gänzlich ausschleichen, gegenüber nur 2 Teilnehmern (3%) in der Placebogruppe.
Pharmakokinetik
Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit mittel- bis hochgradigem Asthma zeigte Mepolizumab im Bereich zwischen 12,5 mg und 250 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab stimmte bei Patienten mit Asthma und EGPA überein.
Die beobachtete Exposition bei 300 mg in EGPA-Patienten betrug ungefähr das Dreifache der beobachteten Exposition bei 100 mg in Patienten mit schwerem Asthma.
Resorption
Nach subkutaner Verabreichung an gesunde Personen oder Asthma-Patienten wurde Mepolizumab langsam resorbiert, mit einer Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von im Median 4 bis 8 Tagen.
Nach einmaliger subkutaner Verabreichung an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab bei gesunden Personen 64%, 71% bzw. 75%. Bei Patienten mit Asthma lag die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab nach subkutaner Verabreichung am Oberarm bei 74%. Nach subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen wird der Steady State innerhalb von 16 Wochen erreicht. Nach wiederholter subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen kommt es am Steady State zu einer Akkumulation um den Faktor 2. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab ist unabhängig von der Zeit.
Distribution
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis an Patienten mit leichtem Asthma verteilt sich Mepolizumab mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 55 bis 85 mL/kg.
Metabolismus
Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper und wird von proteolytischen Enzymen abgebaut, die nicht nur in hepatischem Gewebe, sondern verbreitet im ganzen Körper vorkommen.
Elimination
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis an Asthma-Patienten reichte die mittlere systemische Clearance (CL) von 1,9 bis 3,3 mL/Tag/kg, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Tagen. Nach subkutaner Verabreichung von Mepolizumab lag die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) zwischen 16 und 22 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Es wurden keine formalen Studien an älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab jedoch keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters (12–82 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Zum Einfluss einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab wurden keine formalen Studien durchgeführt. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance zwischen 50 und 80 mL/min keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 mL/min liegen nur eingeschränkte Daten vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Zum Einfluss einer Leberfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab wurden keine formalen Studien durchgeführt. Da Mepolizumab durch verbreitet vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut wird, die nicht auf das hepatische Gewebe beschränkt sind, dürfte die Elimination von Mepolizumab durch eine Leberfunktionsstörung kaum beeinflusst werden.
Präklinische Daten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die intravenöse und subkutane Verabreichung an Affen ging mit einer Abnahme der Eosinophilenzahl im peripheren Blut und in der Lunge, aber ohne toxikologisch relevante Befunde einher.
Eosinophile spielen offenbar eine Rolle bei den Reaktionen des Immunsystems auf einen Befall mit bestimmten Parasiten. In Studien an mit Antikörpern gegen IL-5 behandelten Mäusen oder Mäusen mit genetisch induziertem IL-5- oder Eosinophilenmangel war keine Beeinträchtigung der Abwehrfähigkeit gegenüber Parasiten feststellbar.
Da es sich bei Mepolizumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Mutagenitäts- oder Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxikologie
Trächtigkeit
Bei Affen hatte Mepolizumab keinen Einfluss auf die Trächtigkeit oder die embryofetale bzw. postnatale Entwicklung (einschliesslich Immunfunktion). Untersuchungen auf innere oder skelettale Fehlbildungen wurden nicht durchgeführt. Daten von Cynomolgus-Affen belegen die Plazentagängigkeit von Mepolizumab. Die Mepolizumab-Konzentrationen waren noch mehrere Monate nach der Geburt bei den Nachkommen ca. 1,2- bis 2,4-mal höher als bei den Müttern und beeinträchtigten ihr Immunsystem nicht.
Fertilität
Mit einem analogen, IL-5 bei Mäusen hemmenden Antikörper wurde in einer Studie an Mäusen zur Fertilität und zur allgemeinen Reproduktionstoxizität keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt. Diese Studie schloss keine Nachkommen und keine funktionelle Beurteilung der Filialgeneration ein.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Hinweise für die Handhabung
Nucala wird als lyophilisiertes weisses Pulver zur ausschliesslichen subkutanen Injektion in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch dargereicht. Nucala enthält kein Konservierungsmittel; die Rekonstitution muss daher unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Nach der Rekonstitution enthält Nucala 100 mg/mL Mepolizumab. Die Injektionslösung kann bei Temperaturen unter 30 °C maximal 8 Stunden aufbewahrt werden. Länger als 8 Stunden gelagerte Lösung muss verworfen werden.
Hinweise für die Rekonstitution einer Durchstechflasche
Der Inhalt der Durchstechflasche wird mit 1,2 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Dazu vorzugsweise eine Spritze mit 2 bis 3 mL Fassungsvermögen und eine Nadel der Stärke 21 G verwenden. Der Strahl des sterilen Wassers sollte senkrecht auf die Mitte des Lyophilisatkuchens gerichtet werden. Die Rekonstitution sollte bei Raumtemperatur erfolgen, wobei die Durchstechflasche in 15-sekündigen Abständen jeweils 10 Sekunden lang mit kreisender Bewegung vorsichtig geschwenkt wird, bis das Pulver sich aufgelöst hat.Hinweis: Die rekonstituierte Lösung darf während dieses Vorgangs nicht geschüttelt werden, da es hierbei zu Schaumbildung oder zur Bildung eines Niederschlags kommen kann. Die Rekonstitution ist nach dem Zufügen des sterilen Wassers in der Regel innerhalb von 5-9 Minuten abgeschlossen.
Wenn zur Rekonstitution von Nucala ein mechanisches Gerät (Schwenkmischer) verwendet wird, erfolgt die Rekonstitution bei 450 Umdrehungen pro Minute für maximal 10 Minuten. Alternativ kann auch maximal 5 Minuten bei 1000 UpM geschwenkt werden.Die Durchstechflasche sollte von Hand ca. 30 Sekunden geschwenkt werden, um das lyophilisierte Pulver gleichmässig zu benetzen, bevor das mechanische Gerät (Schwenkmischer) gebraucht wird.
Nach der Rekonstitution ist Nucala vor der Anwendung visuell auf Schwebeteilchen und Trübungen zu prüfen. Die Lösung muss klar bis opaleszierend sowie farblos bis blassgelb oder blassbraun und frei von sichtbaren Schwebeteilchen sein. Kleine Luftbläschen sind jedoch zu erwarten und können toleriert werden. Wenn die Lösung sichtbare Schwebeteilchen oder Trübungen aufweist bzw. milchig erscheint, darf sie nicht verwendet werden.
Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, muss sie:
vor Sonnenlicht geschützt werden.
unter 30°C gelagert werden, nicht einfrieren.
entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb von 8 Stunden nach der Rekonstitution verwendet wurde.
Hinweise für die Verabreichung:
Zur subkutanen Verabreichung sollte vorzugsweise eine 1-mL-Spritze aus Polypropylen mit einer 13 mm langen Einmal-Nadel der Stärke 21 G bis 27 G verwendet werden.
Unmittelbar vor der Verabreichung 1 mL rekonstituiertes Nucala aufziehen. Während dieses Vorgangs darf die rekonstituierte Lösung nicht geschüttelt werden, da es hierbei zu Schaumbildung oder zur Bildung eines Niederschlags kommen kann.
Die 1-mL-Injektion (entspricht 100 mg Mepolizumab) subkutan in Oberarm, Oberschenkel oder Bauch verabreichen.
Wenn zur Verabreichung der verschriebenen Dosis mehr als eine Durchstechflasche gebraucht werden muss, müssen die Schritte 1-3 wiederholt werden. Es wird empfohlen, zwischen den einzelnen Injektionsstellen einen Abstand von wenigstens 5 cm einzuhalten.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Haltbarkeit
Nicht angebrochene Durchstechflasche
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Rekonstituierte Lösung
Di chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels ist für einen Zeitraum von 8 Stunden bei Temperaturen unter 30 °C nachgewiesen.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht angebrochene Durchstechflasche
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche lichtgeschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Rekonstituierte Lösung
Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
65731 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.