部份中文贝那利珠单抗处方资料（仅供参考）
文药名：mepolizumab
商品名：Nucala
中文名：贝那利珠单抗
生产商：葛兰素史克
药品简介
近日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）推荐批准Nucala（mepolizumab，美泊利单抗）2种新的给药方法，用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的治疗，一种是预充式笔，一种是预充式安全注射器，均为每4周注射一次。
作用机理
美泊利单抗是一种人源化单克隆抗体（IgG1，kappa），以高亲和力和特异性靶向人白介素5（IL-5）。IL-5是负责嗜酸性粒细胞生长和分化，激活和存活的主要细胞因子。美泊利单抗通过阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面表达的IL-5受体复合物的α链的结合，从而以纳摩尔浓度抑制IL-5的生物活性，从而抑制IL-5信号传导，并降低IL-5的产生和存活。嗜酸性粒细胞。
适应症
Nucala是成人，青少年和6岁及以上儿童的严重难治性嗜酸性粒细胞性哮喘的附加治疗药物。
用法与用量
12岁及以上的成人和青少年
美泊珠单抗的推荐剂量是每4周皮下注射100毫克。
6至11岁的儿童
美泊利单抗的推荐剂量是每4周皮下注射40mg。
Nucala用于长期治疗。至少应每年根据医师对患者疾病严重程度和加重控制水平的评估来确定是否需要继续治疗。
特殊人群
老年
老年患者无需调整剂量。
肾和肝功能不全
肾或肝功能不全的患者无需调整剂量。
小儿
6岁以下的儿童
美泊珠单抗在6岁以下儿童中的安全性和疗效尚未确定。
无可用数据。
6至17岁的儿童
通过有限的疗效，药代动力学和药效学研究确定了美泊利单抗在6至17岁重度难治性嗜酸性粒细胞性哮喘儿童和青少年中的作用，并得到了模型和模拟数据的支持。
给药方法
Nucala仅用于皮下注射，应由医疗专业人员进行管理。它可以注射到上臂，大腿或腹部。
散剂应在给药前重新配制，并且重新配制的溶液应立即使用。有关给药前重新配制药物的说明。
每个美泊利单抗小瓶应仅用于一名患者，其余小瓶应丢弃。
保质期
4年
重建后
当在低于30°C的温度下储存8小时后，已证明该重组药品的化学和物理稳定性。
从微生物学的角度来看，除非采用重组方法排除了微生物污染的风险，否则应立即使用该产品。如果不立即使用，则用户应负责使用中的存储时间和条件。
特殊的储存注意事项
储存在25°C以下。
不要冻结。
将小瓶放在外部纸箱中，以避光。
有关重新配制药物后的储存条件，请参阅第6.3节。
容器的性质和内容
透明，无色的10毫升I型玻璃小瓶，带溴丁基橡胶塞和灰色铝制密封圈，带塑料翻盖，内含100mg注射用粉末。
包装尺寸：
1瓶
包含3个小瓶（每包3个装）的多件装
并非所有包装尺寸的产品都可以销售。
处置和其他处置的特殊预防措施
复原应在无菌条件下进行。
每个小瓶的复原说明
1.最好用2至3mL注射器和21号针头用1.2mL注射用无菌水重新配制小瓶中的物质。无菌水流应垂直引导至冻干饼的中心。重构过程中，让小瓶在室温下静置，以15秒的间隔轻轻旋转小瓶10秒钟，使其圆周运动，直到粉末溶解为止。
注意：重新配制的溶液在操作过程中不可摇晃，因为这可能导致产品起泡或沉淀。通常在添加无菌水后5分钟内即可完成重建，但可能需要更多时间。
2.如果使用机械复原装置（旋流器）复原Nucala，则可以通过以450rpm的转速旋转不超过10分钟来完成复原。或者，以1000rpm的转速旋转不超过5分钟是可以接受的。
3.重建后，应在使用前目视检查Nucala的颗粒物和澄清度。溶液应透明至乳白色，无色至浅黄色或浅棕色，无可见颗粒。但是，小气泡是可以预期的并且可以接受的。如果溶液中残留有颗粒物，或者溶液看起来浑浊或乳白色，则不得使用该溶液。
重构的解决方案（如果不立即使用）必须是：
•免受阳光照射
•储存于30°C以下，未冷冻
•如果在复原后的8小时内未使用，则将其丢弃
100mg剂量的使用说明
1.对于皮下给药，最好使用装有1个规格为21到27规格x0.5英寸（13毫米）的一次性针头的1mL聚丙烯注射器。
2.就在给药前，取出1mL重构的Nucala。在操作过程中，请勿摇晃重组溶液，因为这可能导致产品起泡或沉淀。
3.皮下注射1mL注射液（相当于100mg美泊珠单抗）至上臂，大腿或腹部。
40mg剂量的使用说明
1.对于皮下给药，最好使用装有1个规格为21到27规格x 0.5英寸（13毫米）的一次性针头的1 mL聚丙烯注射器。
2.在给药前，取出0.4mL的重构Nucala。在操作过程中，请勿摇晃重组溶液，因为这可能导致产品起泡或沉淀。处理剩余的溶液。
3.将0.4mL注射液（相当于40mg美泊珠单抗）皮下注射到上臂，大腿或腹部。
处置方式
任何未使用的药品或废料应根据当地要求进行处理。
持症人
葛兰素史克贸易服务有限公司
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/1938/smpc
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Nucala Trockensubstanz 100mg/ml Durchstechflasche
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoffe: Mepolizumab.
Hilfsstoffe: Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Polysorbat 80.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung zur s.c. Verabreichung. Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Mepolizumab (100 mg/mL nach Rekonstitution).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Nucala ist angezeigt als Zusatztherapeutikum bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma, gekennzeichnet durch folgende Kriterien:
•mindestens zwei Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten unter aktueller Standardtherapie (hochdosierte inhalative Kortikosteroide plus zusätzliche Erhaltungstherapie) und/oder Notwendigkeit zur Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden.
•Eosinophilenzahl im Blut von ≥0.15 G/L* (entspricht ≥150 Zellen/μL) bei Behandlungsbeginn oder von ≥0.3 G/L (entspricht ≥300 Zellen/μL) in den vorausgegangenen 12 Monaten.
* Für genauere Angaben zur Patientenpopulation siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit und Sicherheit.
Nucala sollte nur von Ärzten angewendet werden, welche mit der Behandlung von schwerem Asthma vertraut sind.
Dosierung/Anwendung
Dosierung
Erwachsene ab 18 Jahren
Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Nucala und wird einmal alle 4 Wochen subkutan verabreicht.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Nucala bei Jugendlichen und Kindern unter 18 Jahren liegen bei schwerem eosinophilem Asthma nur beschränkte Daten vor, weshalb für diese Patienten keine Empfehlung gegeben werden kann.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. (vgl. «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Dauer der Behandlung:
Nach spätestens 8 Gaben Nucala sollte der Therapieerfolg beurteilt und über die Fortführung der Behandlung entschieden werden. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Zusatz-Therapie sind eine sorgfältige Erfassung der Asthmakontrolle, des Bedarfs an systemischen Kortikosteroiden und der Exazerbationshäufigkeit vor und unter der Behandlung notwendig. Im Falle eines Ansprechens ist Nucala für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Der Nutzen und die Notwendigkeit einer Fortführung der Therapie sollte mindestens jährlich überprüft werden, basierend auf der ärztlichen Beurteilung des Krankheitsschweregrads und der Exazerbationskontrolle.
Art der Anwendung
Nucala wird als Pulver (Lyophilisat) zur ausschliesslichen subkutanen Injektion in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch dargereicht.
Nucala wird durch einen Arzt oder eine medizinische Fachperson verabreicht.
Nucala muss vor der Verabreichung in Oberarm, Oberschenkel oder Bauch rekonstituiert werden; die Verabreichung sollte sofort nach dem Aufziehen aus der Durchstechflasche in eine Spritze erfolgen (vgl. «Sonstige Hinweise»).
Bei der Anwendung von Nucala können lokale oder systemische Hypersensitivitäts- Reaktionen auftreten. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich machen können. Nach jeder Verabreichung sollten Patienten während mindestens 30 Minuten auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Mepolizumab oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Nucala darf nicht zur Behandlung akuter Asthma-Exazerbationen eingesetzt werden.
Unter der Behandlung mit Nucala können asthmabedingte unerwünschte Ereignisse oder Exazerbationen eintreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn ihr Asthma nach Einleitung der Behandlung mit Nucala weiterhin unkontrolliert ist oder sich verschlechtert.
Das abrupte Absetzen von Kortikosteroiden nach Einleitung der Behandlung mit Nucala wird nicht empfohlen. Erforderlichenfalls sollten unter Aufsicht eines Arztes die Kortikosteroiddosen stufenweise verringert werden.
Überempfindlichkeits- und verabreichungsbedingte Reaktionen
Nach Verabreichung von Nucala traten systemische Reaktionen vom Sofort- und vom Spättyp auf, darunter auch Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Nesselausschlag, Angioödem, Rash, Bronchospasmus, Hypotonie). Solche Reaktionen treten in der Regel in den ersten Stunden nach der Verabreichung, in manchen Fällen jedoch auch verzögert (d.h. nach mehreren Tagen) auf.
Parasitäre Erkrankungen
Eosinophile können an der Immunantwort auf einen Befall mit bestimmten Helminthen beteiligt sein. Patienten, bei denen ein Helminthenbefall vorliegt, sollten vor der Verabreichung von Mepolizumab entsprechend behandelt werden. Wenn Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Mepolizumab ein Helminthenbefall eintritt, nicht auf eine antihelminthische Behandlung ansprechen, ist ein vorübergehendes Aussetzen von Mepolizumab in Erwägung zu ziehen.
Interaktionen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Mepolizumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Klinische Erfahrungen zur Impfantwort bei Impfungen während einer Therapie mit Nucala liegen nicht vor.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine bzw. nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Mepolizumab in der Schwangerschaft vor.
Aus tierexperimentellen Studien gehen keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität hervor (vgl. «Präklinische Daten»).
Nucala soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
Stillzeit
Für den Menschen liegen keine Daten zur Ausscheidung von Mepolizumab in der Muttermilch vor. In der Milch von Cynomolgus-Affen wurde Mepolizumab jedoch in Konzentrationen von weniger als 0,5% der entsprechenden Plasmakonzentrationen ausgeschieden.
Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Nucala eingestellt werden.
Fertilität
Daten zur Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen einer anti-IL-5-Behandlung auf die Fertilität festgestellt (vgl. «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von Nucala auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien an Patienten mit hochgradigem eosinophilem Asthma waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen. Das Sicherheitsprofil war über alle Behandlungsgruppen hinweg ähnlich, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle, die im Vergleich zu Placebo (3%) in der Gruppe mit Mepolizumab 100 mg s.c. häufiger (8%) auftraten. Reaktionen an der Injektionsstelle traten in der Regel zu Beginn der Behandlung, bis zur dritten Injektion, auf; für spätere Injektionen liegen weniger Meldungen vor.
Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die Sicherheit von Nucala wurde an insgesamt 1'327 Personen mit schwerem eosinophilem Asthma untersucht, die im Rahmen klinischer Studien von 24- bis 52-wöchiger Dauer entweder eine subkutane (s.c.) oder eine intravenöse (i.v.) Dosis erhielten. In der nachstehenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den zwei placebokontrollierten Studien bei Patienten unter subkutanem Mepolizumab 100 mg (n = 263) auftraten.
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind konventionsgemäss folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Schmerzen im Oberbauch.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle*.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis, Infektionen der unteren Atemwege, Harnwegsinfektionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (20%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Verstopfte Nase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ekzem.
* Zu den häufigsten Beschwerden im Zusammenhang mit subkutanen Injektionen gehören Schmerzen, Erythem, Schwellung, Juckreiz und Brennen.
Post-Marketing Daten:
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie.
Überdosierung
Zur Überdosierung von Mepolizumab liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
Im Rahmen einer klinischen Studie wurden Patienten mit eosinophiler Erkrankung Einzeldosen bis 1'500 mg intravenös verabreicht, ohne dass Hinweise auf dosisabhängige Toxizitäten erkennbar waren.
Behandlung
Für den Fall einer Überdosierung von Mepolizumab ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: R03DX09
Wirkmechanismus
Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1, kappa), der sich hochaffin und spezifisch gegen das humane Interleukin-5 (IL-5) richtet. IL‑5 ist das für Wachstum und Differenzierung, Rekrutierung, Aktivierung und Überleben der Eosinophilen wichtigste Zytokin. Mepolizumab hemmt im nanomolaren Konzentrationsbereich die biologischen Wirkungen von IL-5, indem es verhindert, dass IL‑5 an die Alpha-Kette des auf der Zelloberfläche von Eosinophilen exprimierten IL-5-Rezeptorkomplexes bindet; auf diese Weise wird der IL-5-Signalweg blockiert und damit die Bildung von Eosinophilen und deren Überleben reduziert.
Pharmakodynamische Wirkungen
In klinischen Studien wurde nach einer Behandlung mit Mepolizumab eine Verminderung der Eosinophilenzahl im Blut beobachtet. Grössenordnung und Dauer dieser Verminderung waren nach subkutaner Gabe von 12.5 mg–125 mg dosisabhängig. Nach subkutaner Verabreichung von 100 mg in vierwöchigen Abständen über insgesamt 32 Wochen war die Zahl der Eosinophilen im Blut im geometrischen Mittel auf 40 Zellen/µL zurückgegangen. Das entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion von 84% gegenüber Placebo. Dieser Rückgang wurde grössenordnungsmässig bereits innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen beobachtet.
Immunogenität
Aufgrund des immunogenen Potenzials von protein- oder peptidbasierten Therapeutika können die Patienten nach der Behandlung Antikörper gegen Mepolizumab entwickeln. Insgesamt entwickelten 15/260 (6%) der mit mindestens einer subkutanen Dosis in Höhe von 100 mg behandelten Personen Antikörper gegen Mepolizumab. Bei einer Person unter Mepolizumab wurden neutralisierende Antikörper festgestellt. Das Vorliegen von Antikörpern gegen Mepolizumab hatte bei der Mehrzahl der Patienten keine merklichen Auswirkungen auf die PK oder PD von Mepolizumab; Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen den Antikörpertitern und einer Änderung der Eosinophilenzahl lagen nicht vor.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Mepolizumab bei hochgradigem eosinophilem Asthma wurde im Rahmen von 3 randomisierten, doppelblinden klinischen Parallelgruppenstudien von 24- bis 52-wöchiger Dauer an Patienten ab 12 Jahren untersucht. Diese Studien waren auf die Beurteilung der Wirksamkeit von Mepolizumab bei Verabreichung in vierwöchigen Abständen als subkutane oder intravenöse Injektion bei Patienten angelegt, die unter ihrer laufenden Standardbehandlung (z.B. inhalative Kortikosteroide [ICS], Kombination aus ICS und langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA], Leukotrienmodifikatoren und kurzwirkenden Beta2-Sympathomimetika [SABA]) nicht kontrolliert waren. In MEA112997 und MEA115588 sind klinisch relevante Asthma-Exazerbationen wie folgt definiert: Verschlechterung der Asthmasymptome, die die Anwendung von oralen/systemischen Kortikosteroiden und/oder eine Hospitalisierung bzw. eine Notfallbehandlung erfordert.
Placebokontrollierte Studien
Dosisfindungsstudie MEA112997 (DREAM-Studie)
Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen, 52-wöchigen Parallelgruppenstudie MEA112997 an 616 Patienten zeigten, dass Mepolizumab (75 mg, 250 mg oder 750 mg) bei intravenöser Verabreichung zu einer signifikanten Reduktion der Asthma-Exazerbationen gegenüber Placebo führte. Hinsichtlich der Wirksamkeit konnte zwischen den 3 untersuchten Dosierungen kein signifikanter Unterschied festgestellt werden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Häufigkeit klinisch relevanter Exazerbationen nach 52 Wochen bei der Intent-to-treat-Population
 Mepolizumab IV Placebo
75 mgn = 153 250 mgn = 152 750 mgn = 156 n = 155
Exazerbationen/Jahr 1,24 1,46 1,15 2,40
Prozent Senkung 48% 39% 52% 
Verhältnisrate (95%-KI) 0,52 (0,39; 0,69) 0,61 (0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64) 
p-Wert <0,001 <0,001 <0,001 -
Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass eine Eosinophilenzahl im Blut von ≥150 Zellen/µL in der Voruntersuchungsphase bzw. von ≥300 Zellen/µL in den vorausgegangenen 12 Monaten als Biomarker herangezogen werden kann, um vorherzusagen, welche Patienten von der Behandlung mit Mepolizumab profitieren können. Allerdings wurden bei einem Drittel der so ausgewählten Patienten auch unter Placebo während der einjährigen Behandlungsphase keine Exazerbationen mehr beobachtet.
Bei Erhöhung des «Cut off» Wertes der Eosinophilenzahl im Blut wurde bei entsprechend selektionierten Patienten eine verstärkte Abnahme der Exazerbationshäufigkeit beobachtet. Es ist aber nicht untersucht, in wie weit bei höheren «Cut off» Werten Patienten ausgeschlossen wurden, welche von der Mepolizumab-Zusatz-Behandlung profitierten.
Tabelle 2: Berechnete Reduktion der Rate klinisch signifikanter Exazerbationen bei Baseline-Grenzwerten der Eosinophilenzahl im Blut
Studie Baseline Eosinophilenzahl im Blut Verhältnisrate (95%-KI)
MEA112997 150 Zellen/µL 0,70 (0,53, 0,93)
300 Zellen/µL 0,52 (0,41, 0,65)
500 Zellen/µL 0,42 (0,32, 0,54)
MEA115588 150 Zellen/µL 0,61 (0,45, 0,82)
300 Zellen/µL 0,49 (0,38, 0,63)
500 Zellen/µL 0,42 (0,31, 0,55)
Auf Grundlage der Ergebnisse dieser Studie wurden die in späteren Studien zur subkutanen Verabreichung von Mepolizumab zu untersuchenden Dosen ausgewählt. Nucala ist ein Präparat, das nicht intravenös angewendet werden darf, sondern ausschliesslich subkutan verabreicht werden muss.
Reduktion von Exazerbationen (MEA115588), MENSA-Studie
MEA115588 (MEpolizumab as adjunctive therapy iN patients with Severe Asthma) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Mepolizumab als Zusatztherapeutikum an 576 Patienten mit hochgradigem eosinophilem Asthma.
Die Patienten waren überwiegend 18 Jahre oder älter, hatten in den vorausgegangenen 12 Monaten mindestens zwei Asthma-Exazerbationen durchgemacht und waren unter ihrer laufenden Pharmakotherapie gegen Asthma (hochdosierte inhalative Kortikosteroide [ICS] in Kombination mit mindestens einem anderen Kontrollmedikament, z.B. langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA] oder Leukotrienmodifikatoren) nicht kontrolliert. Die Patienten durften orale Kortikosteroide verwenden und erhielten während der Studie weiterhin ihre gewohnten Medikamente gegen Asthma.
Schweres eosinophiles Asthma lag definitionsgemäss vor bei einer Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥150 Zellen/μL innerhalb der 6 Wochen vor der Randomisierung (erste Dosis) oder einer Eosinophilenzahl im Blut von ≥300 Zellen/μL innerhalb des der Randomisierung vorangegangenen Jahres. Die Patienten erhielten über 32 Wochen hinweg jeweils einmal alle vier Wochen entweder Mepolizumab 100 mg subkutan (s.c.), Mepolizumab 75 mg intravenös (i.v.) oder ein Placebo. Die Ergebnisse für den primären Studienendpunkt, die Verminderung der Häufigkeit klinisch relevanter Asthma-Exazerbationen, fielen statistisch signifikant aus (p <0,001).
Tabelle 3 fasst die Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte aus MEA115588 zusammen.
Tabelle 3: Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte nach 32 Wochen in der Intent-to-treat-Population (MEA115588)
 Mepolizumab(100 mg s.c.)n = 194 Placebon = 191
Primärer Endpunkt
Häufigkeit klinisch relevanter Exazerbationen
Exazerbationen/Jahr 0,83 1,74
Prozent SenkungVerhältnisrate (95%-KI) 53%0,47 (0,35; 0,64) -
p-Wert <0,001 
Sekundäre Endpunkte
Häufigkeit von Exazerbationen mit erforderlicher Hospitalisierung/Notfallbehandlung
Exazerbationen/Jahr 0,08 0,20
Prozent SenkungVerhältnisrate (95%-KI) 61%0,39 (0,18; 0,83) -
p-Wert 0,015 
Häufigkeit hospitalisierungsbedürftiger Exazerbationen
Exazerbationen/Jahr 0,03 0,10
Prozent SenkungVerhältnisrate (95%-KI) 69%0,31 (0,11; 0,91) -
p-Wert 0,034 
FEV1 (mL) vor Bronchodilatator nach 32 Wochen
Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert (Standardfehler) 183 (31,1) 86 (31,4)
Unterschied (Mepolizumab vs. Placebo) 98 
95%-KI (11; 184) 
p-Wert 0,028 
St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) nach 32 Wochen
Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert (Standardfehler) -16,0 (1,13) -9,0 (1,16)
Unterschied (Mepolizumab vs. Placebo) -7,0 
95%-KI (-10,2; -3,8) 
p-Wert <0,001 
Studie zur Reduktion oraler Kortikosteroide (SIRIUS)
MEA115575 beurteilte die Wirkung von Mepolizumab 100 mg s.c. in Bezug auf die Verminderung des Bedarfs an oralen Kortikosteroiden (OCS) zur Erhaltungstherapie, unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle bei auf systemische Kortikosteroide angewiesenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma. Die Patienten wiesen in den 12 Monaten vor dem Screening eine Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥300/μL bzw. vor Behandlungsbeginn eine Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥150/μL auf und erhielten im Behandlungszeitraum in vierwöchigen Abständen Mepolizumab oder Placebo. Die OCS-Dosis wurde während der OCS-Reduktionsphase (Wochen 4–20) alle 4 Wochen vermindert, solange die Asthmakontrolle dabei aufrechterhalten wurde. Während der Studie setzten die Patienten ihre Ausgangstherapie gegen Asthma fort (hochdosierte inhalative Kortikosteroide [ICS] in Kombination mit mindestens einem weiteren Kontrollmedikament, z.B. langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA] oder Leukotrienmodifikatoren).
Die Studienpopulation aus insgesamt 135 Patienten war wie folgt charakterisiert: Durchschnittsalter 50 Jahre, 55% der Teilnehmer waren weiblich, 48% nahmen seit mindestens 5 Jahren orale Kortikosteroide und erhielten bei Studienbeginn ein mittleres Prednisolonäquivalent von ca. 13 mg pro Tag.
Primärer Studienendpunkt war die Verminderung der OCS-Tagesdosis (Wochen 20–24) unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle im Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte in der Intent-to-treat-Population von MEA115575
 Mepolizumab(100 mg s.c.)n = 69 Placebon = 66
Primärer Endpunkt
OCS-Reduktion gegenüber der Ausgangsdosis nach 20–24 Wochen (%)
90%–100% 16 (23%) 7 (11%)
75%–<90% 12 (17%) 5 (8%)
50%–<75% 9 (13%) 10 (15%)
>0%–<50% 7 (10%) 7 (11%)
Keine OCS-Reduktion/unzureichende Asthmakontrolle/Behandlungsabbruch 25 (36%) 37 (56%)
Odds Ratio (95%-KI) 2,39 (1,25; 4,56) 
p-Wert 0,008 
Sekundäre Endpunkte
Reduktion der OCS-Tagesdosis (%)
Mindestens 50%ige Reduktion 37 (54%) 22 (33%)
Odds Ratio (95%-KI) 2,26 (1,10; 4,65) 
p-Wert 0,027 
Reduktion der OCS-Tagesdosis (%)
Auf ≤5 mg/Tag 37 (54%) 21 (32%)
Odds Ratio (95%-KI) 2,45 (1,12; 5,37) 
p-Wert 0,025 
Reduktion der OCS-Tagesdosis (%)
Auf null 10 (14%) 5 (8%)
Odds Ratio (95%-KI) 1,67 (0,49; 5,75) 
p-Wert 0,414 
Mediane prozentuale Reduktion der OCS-Tagesdosis
Mediane Reduktion (%) gegenüber Ausgangsdosis (95%-KI) 50,0 (20,0; 75,0) 0,0 (-20,0; 33,3)
Medianer Unterschied (95%-KI) -30,0 (-66,7; 0,0) 
p-Wert 0,007 
Ausserdem wurde anhand des SGRQ die gesundheitsbezogene Lebensqualität ermittelt. Nach 24 Wochen war in Bezug auf den mittleren SGRQ-Score unter Nucala eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo feststellbar: -5,8 (95%-KI: -10,6; -1,0; p = 0,019). In Woche 24 war der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Abnahme des SGRQ-Score (definiert als Rückgang um mindestens 4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) unter Nucala höher (58%, 40/69) als unter Placebo (41%, 27/66).
Pharmakokinetik
Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit mittel- bis hochgradigem Asthma zeigte Mepolizumab im Bereich zwischen 12,5 mg und 125 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Resorption
Nach subkutaner Verabreichung an gesunde Personen oder Asthma-Patienten wurde Mepolizumab langsam resorbiert, mit einer Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von im Median 4 bis 8 Tagen.
Nach einmaliger subkutaner Verabreichung an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab bei gesunden Personen 64%, 71% bzw. 75%. Bei Patienten mit Asthma lag die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab nach subkutaner Verabreichung am Oberarm bei 74%. Nach subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen wird der Steady State innerhalb von 16 Wochen erreicht. Nach wiederholter subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen kommt es am Steady State zu einer Akkumulation um den Faktor 2. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab ist unabhängig von der Zeit.
Distribution
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis an Patienten mit leichtem Asthma verteilt sich Mepolizumab mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 55 bis 85 mL/kg.
Metabolismus
Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper und wird von proteolytischen Enzymen abgebaut, die nicht nur in hepatischem Gewebe, sondern verbreitet im ganzen Körper vorkommen.
Elimination
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis an Asthma-Patienten reichte die mittlere systemische Clearance (CL) von 1,9 bis 3,3 mL/Tag/kg, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Tagen. Nach subkutaner Verabreichung von Mepolizumab lag die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) zwischen 16 und 22 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Es wurden keine formalen Studien an älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab jedoch keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters (12–82 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Zum Einfluss einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab wurden keine formalen Studien durchgeführt. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance zwischen 50 und 80 mL/min keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 mL/min liegen nur eingeschränkte Daten vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Zum Einfluss einer Leberfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab wurden keine formalen Studien durchgeführt. Da Mepolizumab durch verbreitet vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut wird, die nicht auf das hepatische Gewebe beschränkt sind, dürfte die Elimination von Mepolizumab durch eine Leberfunktionsstörung kaum beeinflusst werden.
Präklinische Daten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die intravenöse und subkutane Verabreichung an Affen ging mit einer Abnahme der Eosinophilenzahl im peripheren Blut und in der Lunge, aber ohne toxikologisch relevante Befunde einher.
Eosinophile spielen offenbar eine Rolle bei den Reaktionen des Immunsystems auf einen Befall mit bestimmten Parasiten. In Studien an mit Antikörpern gegen IL-5 behandelten Mäusen oder Mäusen mit genetisch induziertem IL-5- oder Eosinophilenmangel war keine Beeinträchtigung der Abwehrfähigkeit gegenüber Parasiten feststellbar.
Da es sich bei Mepolizumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Mutagenitäts- oder Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxikologie
Trächtigkeit
Bei Affen hatte Mepolizumab keinen Einfluss auf die Trächtigkeit oder die embryofetale bzw. postnatale Entwicklung (einschliesslich Immunfunktion). Untersuchungen auf innere oder skelettale Fehlbildungen wurden nicht durchgeführt. Daten von Cynomolgus-Affen belegen die Plazentagängigkeit von Mepolizumab. Die Mepolizumab-Konzentrationen waren noch mehrere Monate nach der Geburt bei den Nachkommen ca. 1,2- bis 2,4-mal höher als bei den Müttern und beeinträchtigten ihr Immunsystem nicht.
Fertilität
Mit einem analogen, IL-5 bei Mäusen hemmenden Antikörper wurde in einer Studie an Mäusen zur Fertilität und zur allgemeinen Reproduktionstoxizität keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt. Diese Studie schloss keine Nachkommen und keine funktionelle Beurteilung der Filialgeneration ein.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Hinweise für die Handhabung
Nucala wird als lyophilisiertes weisses Pulver zur ausschliesslichen subkutanen Injektion in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch dargereicht. Nucala enthält kein Konservierungsmittel; die Rekonstitution muss daher unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Nach der Rekonstitution enthält Nucala 100 mg/mL Mepolizumab. Die Injektionslösung kann bei Temperaturen unter 30 °C maximal 8 Stunden aufbewahrt werden. Länger als 8 Stunden gelagerte Lösung muss verworfen werden.
Rekonstitution
1.Der Inhalt der Durchstechflasche wird mit 1,2 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Dazu vorzugsweise eine Spritze mit 2 bis 3 mL Fassungsvermögen und eine Nadel der Stärke 21 G verwenden. Der Strahl des sterilen Wassers sollte senkrecht auf die Mitte des Lyophilisatkuchens gerichtet werden. Die Rekonstitution sollte bei Raumtemperatur erfolgen, wobei die Durchstechflasche in 15-sekündigen Abständen jeweils 10 Sekunden lang mit kreisender Bewegung vorsichtig geschwenkt wird, bis das Pulver sich aufgelöst hat.Hinweis: Die rekonstituierte Lösung darf während dieses Vorgangs nicht geschüttelt werden, da es hierbei zu Schaumbildung oder zur Bildung eines Niederschlags kommen kann. Die Rekonstitution ist nach dem Zufügen des sterilen Wassers in der Regel innerhalb von 5-9 Minuten abgeschlossen.
2.Wenn zur Rekonstitution von Nucala ein mechanisches Gerät (Schwenkmischer) verwendet wird, erfolgt die Rekonstitution bei 450 Umdrehungen pro Minute für maximal 10 Minuten. Alternativ kann auch maximal 5 Minuten bei 1000 UpM geschwenkt werden.Die Durchstechflasche sollte von Hand ca. 30 Sekunden geschwenkt werden, um das lyophilisierte Pulver gleichmässig zu benetzen, bevor das mechanische Gerät (Schwenkmischer) gebraucht wird.
3.Nach der Rekonstitution ist Nucala vor der Anwendung visuell auf Schwebeteilchen und Trübungen zu prüfen. Die Lösung muss klar bis opaleszierend sowie farblos bis blassgelb oder blassbraun und frei von sichtbaren Schwebeteilchen sein. Kleine Luftbläschen sind jedoch zu erwarten und können toleriert werden. Wenn die Lösung sichtbare Schwebeteilchen oder Trübungen aufweist bzw. milchig erscheint, muss sie verworfen werden.
4.Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, muss sie:
•vor Sonnenlicht geschützt werden,
•unter 30°C gelagert werden, nicht einfrieren.
•entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb von 8 Stunden nach der Rekonstitution verwendet wurde.
Verabreichung
1.Zur subkutanen Verabreichung sollte vorzugsweise eine 1-mL-Spritze aus Polypropylen mit einer 13 mm langen Einmal-Nadel der Stärke 21G bis 27G verwendet werden.
2.Unmittelbar vor der Verabreichung 1 mL rekonstituiertes Nucala aufziehen. Während dieses Vorgangs darf die rekonstituierte Lösung nicht geschüttelt werden, da es hierbei zu Schaumbildung oder zur Bildung eines Niederschlags kommen kann.
3.Die 1-mL-Injektion (entspricht 100 mg Mepolizumab) subkutan in Oberarm, Oberschenkel oder Bauch verabreichen.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Haltbarkeit
Nicht angebrochene Durchstechflasche
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Rekonstituierte Lösung
Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels ist für einen Zeitraum von 8 Stunden bei Temperaturen unter 30 °C nachgewiesen.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht angebrochene Durchstechflasche
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche lichtgeschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Rekonstituierte Lösung
Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
65731 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.