近日，囊性纤维化新药SYMDEKO（tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor）获FDA批准上市，用于治疗12岁及以上的囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者，这些患者的囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因携带两个F508del突变拷贝或者至少携带一个对tezacaftor/ivacaftor药物有反应的突变。SYMDEKO是Vertex获得FDA批准的第3种针对囊性纤维化根本病因的治疗药物。
批准日期：2018年2月14日 公司：Vertex Pharmaceuticals
SYMDEKO（tezacaftor/ivacaftor）片剂; （ivacaftor）片剂，用于口服
美国最初批准：2018年
最近的重大变化
•适应症和用法：06/2019
•剂量和用量：06/2019
作用机制
Tezacaftor促进正常和选择突变形式的CFTR（包括F508del-CFTR）的细胞加工和运输，以增加成熟的数量CFTR蛋白递送至细胞表面。Ivacaftor是一种CFTR增效剂，通过加强细胞表面CFTR蛋白的通道开放概率（orgating），促进氯离子的增加。对于ivacaftor功能，CFTR蛋白必须存在于细胞表面。Ivacaftor可以通过tezacaftor加强递送至细胞表面的CFTR蛋白，导致氯化物转运比单独的任一种药剂进一步增强。tezacaftor和ivacaftoris的联合作用增加了细胞表面CFTR的数量和功能，导致氯离子转运增加。
表达突变CFTR的Fischer大鼠甲状腺（FRT）细胞中的CFTR氯化物转运测定使用一组FRT细胞在Ussing chamber电生理学研究中测定突变CFTR蛋白对tezacaftor/ivacaftor的氯转运反应转染个体CFTR突变的细胞系。 FRT测定在ivacaftor响应突变和F508del突变中进行。
Tezacaftor/ivacaftor表达CFTR突变的FRT细胞中氯离子转运增加，导致CFTR蛋白被递送至细胞表面。
最小响应阈值被指定为基线未治疗正常值的至少10％的净增加。tezacaftor/ivacaftor孵化​​导致了与单独的ivacaftor相比，氯化物转运相似或增加。体外数据可能无法准确预测SYMDEKO的临床益处单独使用KALYDECO（ivacaftor）进行个体突变（tezacaftor/ivacaftor组合）。此外，净变化幅度超过基线CFTR介导的氯离子转运与个体突变的临床反应幅度无关。
存在这些突变的临床数据[见临床研究]。
＃F508del表示来自一个等位基因的数据。患者必须有两个F508del突变拷贝才能用于tezacaftor/ivacaftor（见表6）。
剪接突变不能在FRT测定中研究，并且不包括在图中。
表6列出了基于（1）临床FEV1应答和/或（2）FRT细胞中体外数据的响应性CFTR突变，表明tezacaftor/ivacaftor增加氯化物转运至基线的未处理正常值的至少10％。预计对单独使用ivacaftor无反应的CFTR基因突变不会产生反应除F508del纯合子外，SYMDEKO。
适应症和用法
SYMDEKO是tezacaftor和ivacaftor的组合，用于治疗6岁及以上囊性纤维化（CF）患者，这些患者为F508del突变纯合子或在囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因中至少有一个突变基于体外数据和/或临床证据，对tezacaftor/ivacaftor有反应。
如果患者的基因型未知，则应使用FDA批准的CF突变检测来检测CFTR突变的存在，然后在使用突变检测指导推荐时进行双向测序验证。
剂量和给药
•体重小于30kg的6岁至12岁以下的儿科患者：早上使用onetablet（含有tezacaftor 50mg/ivacaftor 75mg），晚上使用一片（含有ivacaftor 75mg），间隔约12小时。 SYMDEKO应与含脂肪的食物一起服用。
•12岁及以上的成人和儿童患者或体重30 kg或以上的6至12岁的儿童患者：早上一片（含有100毫克/ivacaftor 150毫克）和一片（含有ivacaftor 150毫克）晚上，大约12个小时。 SYMDEKO应与含脂肪的食物一起服用。
•减少中度和重度肝功能损害患者的剂量。
•与中度或强效CYP3A抑制剂药物共同给药时，减少剂量。
剂量形式和强度
平板电脑：SYMDEKO共同打包为：
•Tezacaftor 50mg/ivacaftor75mg固定剂量组合片剂和75mg片剂。
•Tezacaftor 100mg/ivacaftor150mg固定剂量组合片剂和ivacaftor 150mg片剂。
禁忌症
• 没有。
警告和注意事项
•转氨酶升高（ALT或AST）：转氨酶（ALT和AST）应在开始SYMDEKO之前进行评估，在治疗的第一年每3个月进行一次，之后每年进行一次。对于有转氨酶升高史的患者，应考虑更频繁的监测。在具有转氨酶显着性的患者中应当中断给药，例如ALT或AST>5×正常上限（ULN），或ALT或AST>3×ULN且胆红素>2×ULN的患者。在解决转氨酶升高后，考虑恢复治疗的益处和风险。
•与CYP3A诱导剂一起使用：与强CYP3A诱导剂（例如，利福平，圣约翰草）同时使用可显着降低ivacafto的暴露，并可减少tezacaftor的暴露，这可能会降低治疗效果。因此，不建议共同管理。
•白内障：已报道用SYMDEKO治疗的患有非先天性晶状体混浊/白内障的患者。建议在开始SYMDEKO治疗的儿科患者中进行基线和随访。
不良反应
对SYMDEKO最常见的药物不良反应（≥3％的患者）是头痛，恶心，鼻窦充血和头晕。
要报告疑似不良反应，请致电1-877-634-8789联系VertexPharmaceuticals Incorporated或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch联系FDA。
药物相互作用
CYP3A抑制剂：当与强（例如酮康唑）或中度（例如氟康唑）CYP3A抑制剂共同给药时，减少SYMDEKO剂量。避免含有葡萄柚或塞维利亚橙的食物。
包装提供/存储和处理
SYMDEKO作为tezacaftor/ivacaftor固定剂量组合片剂和ivacaftor片剂共同包装。
tezacaftor 50mg/ivacaftor 75mg固定剂量组合片剂以白色胶囊状片剂形式提供，含有50mg tezacaftor和75mg
ivacaftor。每个平板电脑的一面是“V50”，另一面是平面。
Ivacaftor 75mg片剂以浅蓝色薄膜包衣的胶囊形片剂形式提供
含有75毫克的ivacaftor。每个平板电脑的一面打印字符“V 75”，另一面打印平面。 SYMDEKO提供：
包含4周供应的56个数量的平板电脑纸盒（每周4个钱包，每个包含14个）NDC 51167-113-01
tezacaftor 100mg/ivacaftor 150mg固定剂量组合片剂以黄色胶囊形片剂形式提供，其含有100mg tezacaftor和150mg
ivacaftor。每个平板电脑的一面是“V100”，另一面是平面。
Ivacaftor 150毫克片剂以浅蓝色，薄膜包衣，胶囊形状提供含有150毫克ivacaftor的片剂。每个平板电脑的一面打印字符“V150”，另一面打印平面。
SYMDEKO提供：包含4周供应的56个数量的平板电脑纸盒（每周4个钱包，每个包含14个）NDC 51167-661-01
储存在68ºF至77ºF（20ºC至25ºC）;允许偏移59ºF至86ºF（15ºC至30ºC）[见USP受控室温]。
完整说明资料附件：
https://pi.vrtx.com/files/uspi_tezacaftor_ivacaftor.pdf