部份中文复方鲁马卡托和依伐卡托处方资料（仅供参考）
英文名：lumacaftor/ivacaftor
商标名：Orkambi
中文名：鲁马卡托和依伐卡托复方薄膜片
生产商：Vertex Pharmaceuticals 
药品简介
2019年1月23日，欧盟委员会（EC）已批准CF复方药物Orkambi（lumacaftor/ivacaftor）扩展用于年龄在2-5岁、CFTR基因中存在双拷贝F508del突变的儿童患者。
此次批准，使Orkambi成为首个也是唯一一个用于2-5岁、双拷贝F508del突变儿科患者的药物。之前，Orkambi在欧盟已获批准用于6岁及以上、双拷贝F508del患者。
囊性纤维化（CF）是由囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致的罕见遗传性疾病，该病困扰着全球约7万人。CFTR蛋白通常调节细胞膜的离子运输，基因突变能导致蛋白产物功能的破坏或丧失。当细胞膜离子运输被中断，某些器官粘液涂层的粘度将变稠。该病的一个主要特征是呼吸道积聚厚厚的粘液，导致呼吸困难及反复感染。
作用机理
CFTR蛋白是存在于多个器官的上皮细胞表面的氯离子通道。F508del突变以多种方式影响CFTR蛋白，主要是通过引起细胞加工和运输缺陷，从而减少了细胞表面CFTR的数量。到达细胞表面的少量F508del-CFTR具有低的通道打开概率（通道选通不良）。 Lumacaftor是一种CFTR校正剂，可直接作用于F508del-CFTR以改善其细胞加工和运输，从而增加细胞表面功能性CFTR的数量。依伐卡托是一种CFTR增强剂，可通过增强CFTR蛋白在细胞表面的通道开放可能性（或门控）来促进氯化物的转运。 lumacaftor和ivacaftor的共同作用是增加F508del-CFTR在细胞表面的数量和功能，导致氯离子转运增加。lumacaftor改善F508del-CFTR的细胞加工和运输以及依伐卡托增强F508del-CFTR的确切机制尚不清楚。
适应症
Orkambi片剂适用于治疗CFTR基因中F508del突变纯合的6岁及以上的患者的囊性纤维化（CF）。
地域学和管理方法
Orkambi仅应由具有CF治疗经验的医生开处方。 如果患者的基因型未知，则应执行准确且经过验证的基因分型方法，以确认CFTR基因的两个等位基因上均存在F508del突变。
用法与用量
有关标准剂量的建议，请参见表1。
6岁及以上患者推荐的Orkambi剂量
年龄             剂量                   每日总剂量
6至11岁   每12小时服用2个lumacaftor Lumacaftor 400毫克/Ivacaftor 500毫克
          100mg/ivacaftor 125mg片剂
12岁以上  每12小时服用2个lumacaftor Lumacaftor 800毫克/Ivacaftor 500毫克
          200mg/ivacaftor 125mg片剂
患者可以在一周的任何一天开始服用Orkambi。
Orkambi应与含脂肪食物一起服用。含脂肪的餐食或点心应在给药前或给药后食用。
错过的剂量
如果自错过剂量后不到6个小时，应将Orkambi的预定剂量与含脂肪的食物一起服用。如果已经超过6个小时，则应指示患者等待下一次计划的剂量。不应服用双倍剂量来弥补被遗忘的剂量。
CYP3A抑制剂的同时使用
在目前服用Orkambi的患者中开始使用CYP3A抑制剂时，无需调整剂量。然而，当对服用强效CYP3A抑制剂的患者开始Orkambi时，剂量应减至每天一片（对于6至11岁的患者，lumacaftor 100mg/ivacaftor 125mg;对于12岁的患者，lumacaftor 200mg/ivacaftor 125mg;年龄较大的患者）在治疗的第一周，以实现lumacaftor的稳态诱导作用。在这段时间之后，建议的每日剂量应继续服用。
如果Orkambi中断超过一个星期，然后在服用强效CYP3A抑制剂的同时重新开始使用，则Orkambi的剂量应减至每天一片（6至11岁患者的lumacaftor 100mg/ivacaftor 125mg; lummacaftor 200mg/在重新开始治疗的第一周，依伐卡托125毫克（适用于12岁及以上的患者）。在此期间之后，建议的每日剂量应继续服用。
特殊人群
老年
尚未评估Orkambi在65岁或65岁以上患者中的安全性和有效性。
肾功能不全
轻至中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于患有严重肾功能不全（肌酐清除率小于或等于30mL/min）或终末期肾脏疾病的患者，建议使用Orkambi时要小心。
肝功能不全
轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者无需调整剂量。对于中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，建议降低剂量。
尚无严重肝功能不全患者（Child-Pugh C级）使用Orkambi的经验，但预计暴露量会高于中度肝功能不全患者。因此，在权衡治疗的风险和益处后，应谨慎使用Orkambi并减少剂量。
小儿
尚未确定Orkambi在2岁以下儿童中的安全性和有效性。 没有可用数据。
给药方法
用于口服。
应指导患者将片剂全部吞下。 患者不应咀嚼，破坏或溶解片剂。
保质期
Orkambi 100mg/125mg薄膜衣片
3年
Orkambi 200mg/125mg薄膜衣片
4年
特殊的储存注意事项
该药品不需要任何特殊的存储条件。
容器的性质和内容
泡罩由聚氯三氟乙烯（PCTFE）/聚氯乙烯（PVC）制成，并带有纸背铝箔盖。
Orkambi 100 mg / 125 mg薄膜衣片
包含112片薄膜衣片的包装（4包28片薄膜衣片）。
Orkambi 200mg/125mg薄膜衣片
包装包含28片薄膜包衣的片剂。
包含56片薄膜衣片的多包装（2包28片薄膜衣片）。
包含112片薄膜包衣片的多包包装（4包28片薄膜包衣片）。
注：以上中文处方资料不够完整，使用者以原处方资料为准。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/1998/smpc
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Orkambi 200 mg/125mg film coated tablets(ivacaftor and lumacaftor)
Stoffgruppe：28 Broncholytika/Antiasthmatika und andere Mittel für den Respirationstrakt
Wirkstoff：Lumacaftor
Fertigarzneimittel：Orkambi®
Hersteller：Vertex Pharmaceuticals Europe
Markteinführung(D)：12/2015
Darreichungsform：200mg Lumacaftor/125mg Ivacaftor Filmtabletten
Indikationen
Orkambi ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose(CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab zwölf Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind.
Wirkmechanismus
Das Krankheitsbild der Mukoviszidose beruht auf Mutationen im CFTR-Gen, die zu einem Mangel oder Defekten im CFTR-Protein führen. Dieses fungiert als Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, was zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR-Protein, die die Zelloberfläche erreicht, funktioniert zudem nicht richtig (geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals; defektes Gating).
Lumacaftor wirkt als CFTR-Korrektor. Es wirkt direkt auf F508del-CFTR ein, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der den Chloridtransport steigert, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals an der Zelloberfläche erhöht.
Im Verbund erhöhen Lumacaftor und Ivacaftor die Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche. Die Folge ist ein erhöhter Chloridionen-Transport. Die genauen Mechanismen sind nicht bekannt.
Anwendungsweise und -hinweise
Die empfohlene Dosis sind zwei Tabletten (eine Tablette enthält 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) peroral alle zwölf Stunden (Tagesgesamtdosis 800 mg Lumacaftor/500 mg Ivacaftor).
Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) sollten zwei Tabletten morgens und eine abends schlucken (Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor/375 mg Ivacaftor). Wichtig ist, dass der Patient die Tabletten nicht zerkaut, zerbricht oder auflöst und sie mit einer fetthaltigen Speise einnimmt.
wichtige Wechselwirkungen
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination mit dem starken CYP3A-Inhibitor Itraconazol wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, während die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache anstieg.
Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn eine Therapie mit CYP3A-Inhibitoren beginnt. Wird hingegen mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Woche auf eine Tablette täglich (Tagesdosis 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) zu reduzieren. Danach kann die empfohlene Tagesdosis genommen werden. Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin wird nicht empfohlen. Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren ist keine Dosisanpassung nötig.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen in den Studien zu Lumacaftor waren Dyspnoe, Diarrhö und Übelkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 0,5 Prozent der Patienten auftraten, waren hepatobiliäre Ereignisse wie erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie. Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht auszuschließen ist, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung, dann alle drei Monate im ersten Therapiejahr und danach jährlich empfohlen. Hatten die Patienten bereits früher erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubinwerte, ist eine engmaschigere Überwachung zu erwägen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht.
Die Kombination wurde nicht bei Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Orkambi sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Orkambi basiert auf zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mehr als 1100 Patienten über 24 Wochen und einer offenen Verlängerungsstudie. Alle Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation. Zusätzlich zur Standardmedikation erhielten sie entweder Placebo oder einmal täglich 600 mg oder zweimal 400 mg Lumacaftor, jeweils plus zweimal 250 mg Ivacaftor. Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 (forciertes Einsekunden-Ausatemvolumen in Prozent vom Sollwert) vom Ausgangswert bis Woche 24.
Unter der Medikation verbesserte sich die Lungenfunktion, gemessen als ppFEV1, in beiden Studien statistisch signifikant. Der Effekt setzte schnell ein und war unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung und Geschlecht. Bei Studienende war der Anteil der Patienten ohne pulmonale Exazerbationen (akute Lungeninfektionen) bei den mit Verum behandelten Patienten signifikant höher als im Placebo-Arm. Die günstigen Effekte blieben in der offenen Verlängerungsstudie erhalten.
Hintergrundinfos
Cystische Fibrose (CF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch defekte oder fehlende CFTR-Proteine infolge von Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird. CFTR-Proteine formen einen Kanal in der Zellmembran, der entscheidend für den Wasser- und Salzhaushalt verschiedener Organe und Gewebe ist, zum Beispiel von Lunge, Pankreas oder Geschlechtsorganen.
Das CFTR-Gen wird aus zwei Allelen konstituiert. CF-Kinder haben ein defektes CFTR-Allel von jeweils einem Elternteil vererbt bekommen. Die Allele können entweder die gleiche Mutation haben, also homozygot für die F508del-Mutation sein (F508del/F508del), oder jedes Allel kann eine unterschiedliche Mutation tragen (Heterozygotie, zum Beispiel G551D/F508del). Bei CF-Patienten sind immer beide Allele betroffen (rezessive Erkrankung).
Besonderheiten
Orkambi ist bei Temperaturen nicht über 30 °C zu lagern.
Orkambi ist verschreibungspflichtig.