部份中文依伐卡托处方资料（仅供参考）
商品名：Kalydeco Filmtabletten
英文名：inacaftor
中文名：依伐卡托薄膜片
生产商：福泰制药
药品简介
囊性纤维化新药Kalydeco(ivacaftor )获欧盟批准 用于4-6个月婴儿
近日，欧盟委员会（EC）已批准Kalydeco（ivacaftor）扩展，用于治疗年龄≥4个月、体重≥5公斤的囊性纤维化（CF）婴儿患者。具体为，在囊性纤维化跨膜电导调节子（CFTR）基因中存在R117H突变或下列门控（III类）突变的CF婴儿患者：G551D、G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N、S549R。
作用机理
Ivacaftor是CFTR蛋白的增强剂，即与常规CFTR相比，体外Ivacaftor增加CFTR通道门控以增强特定门控突变中的氯离子转运，而通道开放可能性降低。Ivacaftor还增强了R117H-CFTR的开路概率，它具有低的开路概率（门控）和减小的通道电流幅度（电导）。G970R突变引起剪接缺陷，导致细胞表面几乎没有CFTR蛋白，这可以解释研究5中具有此突变的受试者观察到的结果（请参阅药效学作用和临床疗效数据）。
使用表达突变CFTR形式的啮齿动物细胞的膜片在单通道膜片钳实验中看到的体外反应不一定对应于体内药效学反应（例如，汗液氯化物）或临床益处。导致依伐卡托增强该系统中正常和某些突变CFTR形式的门控活性的确切机制尚未完全阐明。
适应症
Kalydeco片适用于：
•作为单一疗法，用于治疗年龄在25岁或以上且体重超过25公斤且患有R117H CFTR突变或以下门控突变（III类）之一的囊性纤维化（CF）的6岁及以上的成人，青少年和儿童纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）基因：G551D，G1244E，G1349D，G178R，G551S，S1251N，S1255P，S549N或S549R。
•与tezacaftor/ivacaftor片剂联合使用的方案，用于治疗对F508del突变纯合或对F508del突变纯合的囊性纤维化（CF）的成人，青少年和6岁及以上的儿童。CFTR基因中的以下突变：P67L，R117C，L206W，R352Q，A455E，D579G，711+3A→G，S945L，S977F，R1070W，D1152H，2789 +5G→A，3272-26A→G和3849+10kbC →T。
•在与ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor片剂联合使用的方案中，用于治疗12岁及以上患有囊性纤维化（CF）的成人和青少年，这些患者对于CFTR基因的F508del突变是纯合的，对于F508del而言是杂合的，并且功能最弱CFTR基因中的（MF）突变。
用法与用量
成人，青少年和6岁及以上的儿童应按照剂量使用。
剂量建议
                     早上               晚间
单药治疗   6岁   一次150mg片剂      一次150mg片剂
及以上，≥25公斤
依伐卡托与tezacaftor/ivacaftor的组合
6年至<12年，一次tezacaftor 50毫克 一次ivacaftor 75毫克片剂
<30公斤     /ivacaftor 75毫克片剂
6年至<12年，一次tezacaftor 100毫克 一次ivacaftor 150毫克片剂
<30公斤     /ivacaftor 150毫克片剂
Ivacaftor与Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor组合
12岁以上  两片依伐卡托75mg/tezacaftor
         50mg/elexacaftor 100mg片剂 一次ivacaftor 150毫克片剂
早晚应与含脂肪食物分开服用约12小时（请参阅给药方法）。
错过的剂量
如果错过了早上或晚上服药后已经过了6个小时或更短的时间，则应建议患者尽快服药，然后在有规律的时间进行下一次服药。如果自通常服用该剂量以来已超过6个小时，则应建议患者等到下一次计划的剂量。
应建议在联合治疗方案中接受Kalydeco的患者不要同时服用一种以上的药物。
CYP3A抑制剂的同时使用
当与CYP3A的中度或强效抑制剂共同给药时，无论是单药治疗还是与tezacaftor/ivacaftor或ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor联用，应降低剂量（建议剂量见表2）。应根据临床反应和耐受性调整给药间隔。
特殊人群
老年
对于使用依伐卡托治疗的老年患者（单药治疗或联合治疗），可获得的数据非常有限。无需针对该患者人群进行剂量调整。
肾功能不全
轻至中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全（肌酐清除率小于或等于30mL/min）或终末期肾脏疾病的患者，建议谨慎使用。
肝功能不全
对于轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A级），依伐卡托单药治疗或联合治疗无需调整剂量。
对于中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B级），应将依伐卡托单药治疗的剂量减少至每天一次150mg。
对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，依伐卡托单药治疗的剂量应每隔一天减少至150mg或更小。
要与tezacaftor/ivacaftor或ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor组合使用，作为晚间剂量，请参阅给药方案建议。
小儿
尚未确定ivacaftor在4个月以下儿童中的安全性和有效性是否为单一疗法，既未与tezacaftor/ivacaftor联合用于6岁以下儿童，也未与ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor联合用于单药。
CFTR基因中有R117H突变的小于6岁的患者的数据有限。第4.8、5.1和5.2节介绍了6岁及以上患者的可用数据。
给药方法
用于口服。
应指导患者将片剂全部吞下。吞咽前不应咀嚼，压碎或破碎片剂，因为目前尚无可支持其他给药方法的临床数据。
依伐卡托片剂应与含脂肪食物一起服用。
治疗期间应避免含有葡萄柚的食物或饮料。
保质期
4年
特殊的储存注意事项
该药品不需要任何特殊的存储条件。
容器的性质和内容
薄膜包衣的片剂包装在热成型（PolyChloroTriFluoroEthylene[PCTFE]/foil）泡罩或高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，该瓶带有聚丙烯防儿童密封，衬箔感应密封和分子筛干燥剂。
Kalydeco 75毫克薄膜衣片
提供以下包装尺寸：
-包含28片薄膜包衣片的吸塑卡包装
Kalydeco 150毫克薄膜衣片
提供以下包装尺寸：
-包含28片薄膜包衣片的吸塑卡包装
-泡罩包装，内含56片薄膜包衣片
-装有56个薄膜衣片的瓶子
请参阅随附的Kalydeco完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/3040/smpc
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Kalydeco 150mg Filmtabletten
Was ist es?
Kalydeco ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Ivacaftor enthält. Es ist als Tabletten (150 mg) und als Granulat in Beuteln (50 mg und 75 mg) erhältlich.
Wofür wird es angewendet?
Kalydeco wird zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab zwei Jahren angewendet, bei denen eine von neun Mutationen im Gen des sogenannten CFTR-(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)-Proteins besteht. Bei den Mutationen handelt es sich um: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N und S549R (auch als Gating-Mutationen bekannt).
Kalydeco wird ebenso zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab achtzehn Jahren angewendet, die die R117H-Mutation im CFTR-Gen aufweisen.
Zystische Fibrose ist eine Erbkrankheit, die hauptsächlich die Zellen, die Schleim in die Lunge absondern, sowie die Zellen, die Verdauungssäfte aus den Darmdrüsen und der Bauchspeicheldrüse absondern, befällt. Bei zystischer Fibrose werden diese Sekrete dickflüssig und führen zu Verstopfungen. Die Anreicherung dickflüssiger und klebriger Sekrete in den Lungen führt zu Entzündungen und langfristigen Infektionen. Im Darm führen die Verstopfung der Ausführungsgänge der Bauchspeicheldrüse und der Leber sowie die Bildung abnormer
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Verdauungssäfte zu einer Verlangsamung der Verdauung von Nahrung und dadurch zu einem verminderten Wachstum.
Da es nur wenige Patienten mit zystischer Fibrose gibt, gilt die Krankheit als selten, und Kalydeco wurde am 8. Juli 2008 als Arzneimittel für seltene Leiden („Orphan-Arzneimittel“) ausgewiesen.
Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.
Wie wird es angewendet?
Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose und nur Patienten verschrieben werden, bei denen das Vorliegen einer der zehn oben genannten Mutationen bestätigt wurde.
Bei Kindern ab zwei Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg sollte das Granulat angewendet werden. Es sollte mit 5 ml weicher Nahrung oder Flüssigkeit gemischt werden, um eine Suspension zum Einnehmen zu erzeugen. Bei Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 14 kg und 25 kg beträgt die empfohlene Dosis zweimal täglich 75 mg. Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 14 kg beträgt die empfohlene Dosis zweimal täglich 50 mg.
Die Tabletten werden bei Kindern ab sechs Jahren mit einem Körpergewicht ab 25 kg angewendet. Die empfohlene Dosis beträgt eine 150 mg-Kapsel zweimal täglich.
Die Tabletten oder das Granulat sollten im Abstand von 12 Stunden zusammen mit fetthaltiger Nahrung, wie etwa mit Butter oder Öl zubereiteten Mahlzeiten, oder Lebensmitteln, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten, eingenommen werden. Auf Speisen, die Grapefruit oder Pomeranzen enthalten, sollte während der Behandlung mit Kalydeco verzichtet werden, da sie die Absorption und den Abbau des Arzneimittels im Körper beeinflussen können.
Vor und während der Behandlung mit Kalydeco sollten regelmäßige Blutuntersuchungen zur Überwachung der Leberfunktion durchgeführt werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Kalydeco nur dann eingeleitet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Bei diesen Patienten sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden, die jeden zweiten Tag angewendet wird. Bei Patienten, die bestimmte Arzneimittelarten einnehmen, muss das Dosierschema gegebenenfalls angepasst werden.
Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (ebenfalls Teil des EPAR) zu entnehmen.
Wie wirkt es?
Zystische Fibrose wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht. Die Mutation führt zu Problemen in den Proteinkanälen, die an der Bildung von Schleim und Verdauungssäften beteiligt sind. Diese Kanäle dienen dem Transport von Ionen (geladene Atome und Moleküle) in die und aus den Sekret absondernden Zellen. Sind diese Kanäle defekt, werden Sekrete abnormal zähflüssig.
Der Wirkstoff in Kalydeco, Ivacaftor, steigert die Aktivität der defekten Kanäle bei Patienten mit den Mutationen G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R oder
R117H. Dadurch normalisiert sich der Ionentransport durch die Kanäle, was zu weniger zähflüssigen Sekreten und somit zu einer Milderung der Krankheitssymptome führt.
Wie wurde es erforscht?
Kalydeco wurde in zwei Hauptstudien bei 219 Patienten mit zystischer Fibrose, bei denen die G551D-Mutation vorlag, mit Placebo verglichen. Eine der beiden Studien wurde mit Patienten ab zwölf Jahren, und die andere mit Patienten im Alter von sechs bis zwölf Jahren durchgeführt.
Kalydeco
EMA/825547/2015
In einer dritten Studie wurde die Wirksamkeit von Kalydeco bei Patienten mit zystischer Fibrose aufgrund anderer Mutationen als der G551D-Mutation untersucht. In der Studie, an der 39 Patienten ab sechs Jahren teilnahmen, wurde Kalydeco mit Placebo verglichen.
In einer vierten Studie wurde die Wirksamkeit von Kalydeco bei Patienten mit zystischer Fibrose, die die R117H-Mutation aufwiesen, untersucht. An der Studie nahmen 69 Patienten ab sechs Jahren teil.
Der Hauptindikator für die Wirksamkeit in diesen Studien war, inwieweit sich das forcierte exspirierte Volumen der ersten Sekunde (FEV1) in Abhängigkeit von Alter, Körpergröße und Geschlecht des Patienten verbesserte. FEV1 stellt das maximale Luftvolumen dar, das eine Person innerhalb einer Sekunde ausatmen kann, und gibt an, wie gut die Lunge funktioniert.
In einer fünften Studie wurde die Sicherheit von Kalydeco- Granulaten bei 34 Patienten zwischen 2 und 5 Jahren mit zystischer Fibrose aufgrund einer G551D- oder S549N-Mutation untersucht. Untersucht wurden Körpergewicht und der Chloridgehalt im Schweiß, beides ist bei Patienten mit zystischer Fibrose reduziert.
Welche Vorteile hat es in den Studien gezeigt?
Kalydeco verbesserte nachweislich die Lungenfunktion bei Patienten mit zystischer Fibrose, bei denen eine G551D-Mutation vorlag. Nach einer 24-wöchigen Behandlung zeigte sich bei Patienten ab zwölf Jahren unter Kalydeco eine durchschnittliche Verbesserung des FEV1 in Prozent des Sollwerts um 10,6 Prozentpunkte mehr als bei den Patienten unter Placebo. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten im Alter von sechs bis elf Jahren beobachtet, bei denen die Behandlung mit Kalydeco zu einer Verbesserung von 12,5 Prozentpunkten mehr als unter Placebo führte.
Kalydeco war ebenfalls bei Patienten mit anderen Mutationen als der G551D-Mutation wirksam. In der dritten Studie wiesen Patienten nach acht Wochen Behandlung mit Kalydeco eine durchschnittliche Verbesserung von 10,7 Prozentpunkten mehr als Patienten unter Placebo auf. In der vierten Studie mit Patienten mit der R117H-Mutation wurde bei Kindern ab 6 Jahren kein Unterschied zwischen Placebo und Kalydeco festgestellt. Bei der Untergruppe von Patienten ab 18 Jahren wurde jedoch bei jenen unter Kalydeco eine durchschnittliche Verbesserung um ca.
5,0 Prozentpunkte gegenüber den Patienten unter Placebo ermittelt.
In der Studie mit Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren wirkten sich Kalydeco-Granulate positiv auf das Körpergewicht und den Chloridgehalt im Schweiß aus.
Gibt es verbundene Risiken?
Sehr häufige Nebenwirkungen von Kalydeco (beobachtet bei Patienten ab 6 Jahren) sind Kopfschmerzen (23,9 %), Halsschmerzen (22,0 %), Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen, 22,0 %), verstopfte Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (Entzündung des Nasen- und Rachenraums, 14,7 %), Diarrhö (Durchfall, 12,8 %), Schwindel (9,2 %), Hautausschlag (12,8 %), Bakterien im Schleim (12,8 %) sowie erhöhte Leberenzym-Werte (12,8 %).
Bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren sind sehr häufige Nebenwirkungen verstopfte Nase (26,5 %), Infektionen der oberen Atemwege (23,5 %), erhöhte Leberenzym-Werte (14,7 %), Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Schleim (11,8 %).
Die vollständige Auflistung aller Nebenwirkungen und Einschränkungen im Zusammenhang mit Kalydeco ist der Packungsbeilage zu entnehmen.
Kalydeco
EMA/825547/2015
Warum wurde es zugelassen?
Kalydeco verbesserte nachweislich die Lungenfunktion bei Patienten ab sechs Jahren, bei denen eine der neun CFTR-Gating-Mutationen vorlag, sowie bei Patienten ab 18 Jahren mit einer R117H- Mutation. Zusätzliche Daten bestätigen ebenfalls die Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einer G551D- oder S549N-Mutation. Für das Arzneimittel wurde auch ein annehmbares Sicherheitsprofil nachgewiesen. Der CHMP gelangte zu dem Schluss, dass der Nutzen von Kalydeco gegenüber den Risiken überwiegt, und empfahl, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen. Der CHMP hob allerdings auch hervor, dass zu den längerfristigen Wirkungen des Arzneimittels begrenzte Daten vorlagen und das Unternehmen weitere Daten vorlegen sollte.