部份中文布瑞哌唑处方资料（仅供参考）
英文名：brexpiprazole
商品名：Rexulti Filmtabletten
中文名：布瑞哌唑片
生产商：灵北制药
药品简介
近日，丹麦药企灵北（H.Lundbeck）宣布，于2019年1月1日在瑞士推出Rexulti（brexiprazole），用于治疗精神分裂症成人患者。该公司将在2019-2020年期间陆续在其他欧洲国家推出该药。
在瑞士，brexpiprazole将以品牌名Rexulti销售；而在欧盟国家，brexpiprazole将以品牌名Rxulti销售。目前，该药已经获批并已在美国、澳大利亚、加拿大、沙特阿拉伯、日本上市。
brexpiprazole是一种每日一次的第二代（非典型）口服抗精神病药物，由大冢发现，由灵北和大冢联合开发。
在美国市场，brexpiprazole（品牌名Rexulti）于2015年7月获批，辅助治疗重度抑郁症（MDD）成人患者以及治疗精神分裂症成人患者。在欧盟，brexpiprazole于2018年7月底获批，治疗精神分裂症成人患者。
作用机制
brexpiprazole在治疗重度抑郁症或精神分裂症中的作用机制尚不清楚。然而，brexpiprazole的功效可以通过5-羟色胺5-HT 1A和多巴胺D 2受体的部分激动剂活性和5-羟色胺5-HT 2A受体的拮抗剂活性的组合来介导。
适应症和用法
REXULTI是一种非典型抗精神病药，用于：
用作抗抑郁药治疗重度抑郁症（MDD）的辅助治疗
治疗精神分裂症
剂量和给药
每天使用或不使用食物进行REXULTI一次
适应症          开始剂量         推荐剂量    最大剂量
MDD         0.5毫克/天或1毫克/天 2毫克/天    3毫克/天
精神分裂症       1毫克/天       2至4毫克/天  4毫克/天
中度至严重肝功能损害（Child-Pugh评分≥7）：对于精神分裂症患者，MDD患者每日一次最大推荐剂量为2mg，每日一次为3mg。
中度，严重或终末期肾功能损害（CLcr <60mL /分钟）：对于精神分裂症患者，MDD患者每日一次最大推荐剂量为2mg，每日一次3mg。
已知的CYP2D6差的代谢产物：将通常的剂量减少一半。
剂量形式和强度
片剂：0.25mg，0.5mg，1mg，2mg，3mg和4mg。
禁忌症
已知对REXULTI或其任何组分的超敏反应。
REXULTI(Brexpiprazole)
Lundbeck(Schweiz) AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff
Brexpiprazol.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Laktose-Monohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
Tablettenüberzug: Hypromellose, Talk, Farbstoff: Titandioxid (E171).
Zusätzlich enthalten die Filmtabletten folgende Farbstoffe:
0.5mg: gelbes und rotes Eisenoxid (E172),
1mg: gelbes Eisenoxid (E172),
2mg: gelbes und schwarzes Eisenoxid (E172),
3mg: rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten zu 0.5mg, 1mg, 2mg, 3mg und 4mg.
Aussehen der Filmtabletten
Alle Tabletten sind rund, flach-konvex, mit abgeschrägter Kante.
0.5mg: hellorange, mit Prägung «BRX» und «0.5» auf einer Seite.
1mg: hellgelb, mit Prägung «BRX» und «1» auf einer Seite.
2 mg: hellgrün, mit Prägung «BRX» und «2» auf einer Seite.
3 mg: hellviolett, mit Prägung «BRX» und «3» auf einer Seite.
4 mg: weiss, mit Prägung «BRX» und «4» auf einer Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
REXULTI ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie bei erwachsenen Patienten.
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Anfangsdosierung von REXULTI zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie ist 1 mg einmal täglich für Tag 1 bis 4.
Der empfohlene Zieldosierungsbereich beträgt 2‑4 mg einmal täglich.
Am Tag 5 wird auf 2 mg titriert, anschliessend am Tag 8 auf 4 mg, je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen des Patienten. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 4 mg.
Erhaltungstherapie
Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 2‑4 mg/Tag. Die Erforderlichkeit der Erhaltungstherapie sowie die angemessene Dosierung müssen regelmässig überprüft werden.
REXULTI kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von REXULTI zur Behandlung der Schizophrenie ist bei älteren Probanden (älter als 65 Jahre) nicht belegt.
Eine ähnliche Brexpiprazol Exposition wurde beobachtet, wenn REXULTI an gesunde ältere Probanden (älter als 65 Jahre) und an erwachsene Probanden (18–45 Jahre) verabreicht wurde (siehe Pharmakokinetik). Generell sollte die Dosierung für ältere Patienten vorsichtig und am unteren Ende des Dosierungsbereichs gewählt werden, um den häufigeren Einschränkungen der Leber-, Nieren- und Herzfunktionen, den Begleiterkrankungen sowie anderen medikamentösen Therapien Rechnung zu tragen.
Dosisanpassung bei Lebererkrankungen
Bei schizophrenen Patienten mit mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score ≥7) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich.
Dosisanpassung bei Nierenerkrankungen
Bei schizophrenen Patienten mit mässiger, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance CLcr <60 ml/min) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich.
Präklinische Daten
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sicherheitspharmakologie
Bei Ratten induzierte Brexpiprazol in hohen Dosen (ED50 = 20 mg/kg) eine Katalepsie (Tiermodell für das Risiko eines extrapyramidalen Syndroms [EPS]). Dies zeigt, dass Brexpiprazol unter klinischen Bedingungen ein geringes Potenzial zur Auslösung eines EPS aufweist.
Beim Hund und beim Affen wurden ein erniedrigter Blutdruck und eine Verlängerung des QT- und des QTc-Intervalls festgestellt. Die Wirkung auf den Blutdruck wurde auf eine Blockade der α1-Adrenorezeptoren in den peripheren Gefässen zurückgeführt, was mit dem pharmakologischen Profil von Brexpiprazol entspricht. Die QT- und die QTc-Verlängerung hängen möglicherweise mit der pharmakologisch vermittelten Senkung der Körpertemperatur zusammen; allerdings hemmte Brexpiprazol auch den Ionentransport durch den hERG-Kanal (mit einem IC50-Wert von 0,117 µM).
Die wichtigsten klinischen Zeichen zur Festlegung des NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Level, Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden auf die pharmakologisch bedingte Aktivitätsminderung des Zentralnervensystem (Verminderung der Bewegungen, Tremor, Schläfrigkeit, geschlossene Augen, Hypothermie) zurückgeführt. Sonstige klinische Zeichen wie zum Beispiel bei der Ratte beobachtete klonische Krampfanfälle, Hyperaktivität und Aggressivität waren nur von kurzer Dauer.
Wie bei anderen Antipsychotika ist die therapeutische Breite, gemessen anhand der AUC bei Ratten und Affen sowie der Exposition des Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/Tag, relativ gering (Männer/Frauen: 0,1/0,8 und 0,4/0,4 bei Ratten bzw. Affen).
Generell wurden die bei juvenilen Ratten und Hunden beobachteten Wirkungen nach der Gabe von Brexpiprazol auch bei erwachsenen Tieren festgestellt; es reagierten also nicht nur Jungtiere empfindlich auf Brexpiprazol.
Mutagenese
Das mutagene Potenzial von Brexpiprazol wurde im in-vitro Rückmutationstest an Bakterien, im in-vitro Vorwärts-Genmutationstest an Lymphomzellen der Maus, im in-vitro Chromosomen Aberrationstest mit Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), im in-vivo Mikronukleus Test an Ratten sowie im unplanmässigen DNA-Synthese Test an Ratten untersucht. Bei in-vitro-Tests mit Säugetierzellen war Brexpiprazol mutagen und klastogen, aber nur in Dosen, die Zytotoxizität induzierten. In anderen Studien wurde keine Mutagenität oder Genotoxizität beobachtet. Aufgrund der Beweislage wird Brexpiprazol nicht als genotoxisches Risiko für den Menschen beurteilt.
Wirkung auf das Serum-Prolaktin
Nach chronischer Verabreichung von Antipsychotika an Nager wurden proliferative und/oder neoplastische Veränderungen der Brustdrüsen und der Hypophyse beobachtet, welche wahrscheinlich durch Prolaktin vermittelt werden. Brexpiprazol zeigte sowohl bei Mäusen wie auch bei Ratten ein Potenzial zur Erhöhung der Serum Prolaktinspiegel. Die Relevanz dieser Daten zu Prolaktin vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
Karzinogenese
Das lebenslange karzinogene Potenzial von Brexpiprazol wurde in einer zwei-Jahres Studie an ICR Mäusen und Sprague-Dawley Ratten untersucht. Den Mäusen wurde Brexpiprazol während zwei Jahren oral verabreicht (Schlundsonde) in einer Dosierung von 0.75, 2 und 5 mg/kg/Tag (mit der 0.3-3.1-fachen (Männchen) und 0.2-1.1-fachen (Weibchen) Plasma AUC verglichen mit der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen oralen Dosis von 4 mg beim Menschen [MRHD]). Bei den männlichen Tieren nahm die Häufigkeit von Tumoren in keiner Dosisgruppe zu. Bei weiblichen Mäusen stieg die Häufigkeit von Adenokarzinomen der Brustdrüsen, von adenosquamösen Karzinomen sowie von pars-distalis Adenomen der Hypophyse. Den Ratten wurde Brexpiprazol während zwei Jahren oral verabreicht (Schlundsonde) in einer Dosierung von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag an männliche Ratten und von 3, 10 und 30 mg/kg/Tag an weibliche Ratten (mit Plasma AUC-Expositionen bis zu 1.0-fach (Männchen) und 4.4-fach (Weibchen) erhöht im Vergleich zur Exposition bei der 4 mg/Tag MRHD). Bei Ratten war Brexpiprazol nicht karzinogen.
Fertilitätsstörungen
Die Auswirkungen von Brexpiprazol auf die Fertilität wurden an weiblichen und männlichen Ratten untersucht. Brexpiprazol wurde weiblichen Ratten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen bis zur Empfängnis und Einnistung der Eizelle einmal täglich oral per Schlundsonde verabreicht in Dosen von 0, 0.3, 3 oder 30 mg/kg/Tag mit einer Exposition (Plasma-AUC) bis zum 4.1-fachen der klinischen Exposition bei Anwendung der MRHD). Bei 3 und 30 mg/kg/Tag wurden ein verlängerter Diöstrus und verringerte Fertilität beobachtet, wobei die Exposition (Plasma) um das ≥0.2-fache über der klinischen Exposition bei der MRHD. Bei 30 mg/kg/Tag (AUC-Exposition 4.1-fache höher als bei der klinischen Exposition mit MHRD) wurden eine geringfügige Verlängerung der Paarungsphase sowie eine signifikante Zunahme der Verluste vor Einnisten der Eizelle beobachtet. Der no observed adverse effect level für Brexpiprazol war 0.3 mg/kg/Tag (das 0.7-fache der oralen MRHD von 4 mg für einen 60 kg Patienten, berechnet anhand eines Vergleichs der Körperoberfläche).
An männliche Ratten wurde Brexpiprazol einmal täglich oral per Schlundsonde verabreicht in Dosierungen von 0, 3, 10 oder 100 mg/kg/Tag mit einer bis zu 11.6-fach erhöhten Exposition (Plasma AUC) verglichen mit der klinischen Exposition bei der MRHD. Nach 63 Tagen Verabreichung wurden die behandelten Männchen für maximal 14 Tage mit unbehandelten Weibchen zusammengebracht. Es wurden keine erkennbaren Unterschiede in der Paarungs-dauer oder den Fertilitätsindizes in irgendeiner der mit Brexpiprazol behandelten Gruppen festgestellt.
Entwicklungstoxizität und Laktation
In Studien zur Entwicklungstoxizität war Brexpiprazol nicht teratogen und hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung. In diesen Studien erhielten trächtige Ratten und Kaninchen während der Phase der Organogenese Brexpiprazol in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag wobei die Exposition (Plasma AUC), 4.1-fach bzw. 5.9-fach über der klinischen Exposition bei MRHD betrugen).
In der Embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen, mit einer zu materneller Toxizität führenden oralen Dosis (150 mg/kg/Tag, 16.5-fache AUC Exposition verglichen zur klinischen Exposition) wurden bei den Föten verringertes Körpergewicht, verzögerte Knochenbildung und gehäuftes Auftreten von Anomalien der Eingeweide und des Skeletts beobachtet.
Wurde Brexpiprazol an trächtige Ratten während der Periode von Organogenese bis zur Laktation verabreicht, erhöhte sich die Zahl der perinatalen Todesfälle der Jungen bei 30 mg/kg/Tag (4.1-fach erhörte Plasma AUC-Exposition verglichen zur klinischen Exposition bei der 4 mg MRHD); die No-Effect-Dosis lag bei 10 mg/kg/Tag (0.8-fache Exposition verglichen zur klinischen Exposition).
Missbrauchspotenzial
Brexpiprazol zeigte weder ein Potenzial zur Erzeugung physischer Abhängigkeit bei Ratten noch eine verstärkende Wirkung bei Rhesusaffen. In einer Studie zum Medikamenten Missbrauchspotenzial bei Ratten, wurden keine Entzugserscheinungen, die eine physische Abhängigkeit nahelegen, nachgewiesen. Brexpiprazol wird kein Potenzial zur Erzeugung physischer Abhängigkeit zugeschrieben.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
In der Originalverpackung und unter 30 °C lagern.
Zulassungsnummer
66475 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.
Stand der Information
Februar 2018.