近日，新一代降糠新缓释片获美国FDA批准Qternmet XR上市，用于和饮食与锻炼结合，改善2型糖尿病成年患者的血糖水平。Qternmet XR是由达格列净（dapagliflozin），沙格列汀（saxagliptin），和二甲双胍构成的口服三联复方疗法。
2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，患者由于对胰岛素产生抵抗而导致血糖水平升高。糖尿病患者发生心脏病和中风的风险会提高2-3倍。糖尿病同时是导致肾功能衰竭的首要原因。
Qternmet XR是由三种已经获得批准的药物组成的每日一次复方药片。其中达格列净是一款特异性钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，它通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，将更多葡萄糖从尿液中排出。沙格列汀是一款二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，它通过刺激肠促胰岛素（incretin）的分泌来抑制胰高血糖素的分泌，从而达到降低血糖水平的效果。二甲双胍长期以来是治疗2型糖尿病的首选药物。
批准日期：2019年5月3日 公司：阿斯利康
QTERNMET XR（达格列嗪/沙格列汀/二甲双胍[dapagliflozin，saxagliptin/metforminhydrochloride]）缓释片，用于口服
美国最初批准：2019年
警告：乳酸酸中毒
查看完整的盒装警告的完整处方信息。
•二甲双胍相关乳酸酸中毒的上市后病例导致死亡，体温过低，低血压和耐药性心律失常。症状包括不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡和腹痛。
实验室异常包括血乳酸水平升高，阴离子间隙酸中毒，乳酸/丙酮酸比率增加;二甲双胍血浆水​​平通常> 5mcg/mL。
•风险因素包括肾功能损害，同时使用某些药物，年龄> 65岁，对比放射学研究，手术和其他程序，缺氧状态，过量饮酒和肝功能损害。 FullPrescribing Information中提供了降低这些高风险组中二甲双胍相关乳酸中毒风险的步骤。
•如果怀疑乳酸性酸中毒，停止使用QTERNMET XR并在医院环境中采取一般支持措施。
建议立即进行血液透析。
作用机制
QTERNMET XR包含：dapagliflozin，一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，沙克列汀，一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和盐酸二甲双胍，一种双胍。
达格列
在近端肾小管中表达的钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）是造成管腔内过滤葡萄糖重吸收的主要原因。 Dapagliflozin是SGLT2的抑制剂。通过抑制SGLT2，达格列嗪减少过滤葡萄糖的重吸收并降低葡萄糖的再保护阈值，从而增加尿糖排泄。
沙格列汀
增加的肠促胰岛素激素如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的浓度响应于进餐从小肠释放到血流中。这些激素以胰糖依赖性方式引起胰腺β细胞的胰岛素释放，但在几分钟内被DPP-4酶灭活。 GLP-1还降低胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，减少肝脏葡萄糖的产生。在患有2型糖尿病的患者中，GLP-1的浓度降低，但保留了对GLP-1的胰岛素反应。
沙格列汀是一种竞争性DPP-4抑制剂，可减缓肠促胰岛素激素的失活，从而增加血液浓度，降低2型糖尿病患者的葡萄糖依赖性空腹和餐后葡萄糖浓度。
盐酸二甲双胍
二甲双胍改善2型糖尿病患者的葡萄糖耐量，降低基础和餐后血浆葡萄糖。二甲双胍通过增加外周葡萄糖摄取和利用来降低肝葡萄糖产生，降低葡萄糖的肠吸收，并改善胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和日长血浆胰岛素反应可能实际上降低。
适应症和用法
QTERNMET XR是一种钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，adipeptidyl peptidase-4（DPP-4）抑制剂和双胍组合产品，作为饮食和运动的辅助手段，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
使用限制
•不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
•QTERNMET XR启动仅适用于目前服用二甲双胍的患者。
剂量和给药
•在开始治疗前评估肾功能，并在此后定期评估。
•根据患者的当前治疗方案，有效性和耐受性，个性化QTERNMET XR的起始总日剂量。
•口服QTERNMET XR，每天早上一次食用。
•对于目前未服用达格列嗪的患者，推荐的QTERNMET XR每日总剂量为5 mg dapagliflozin / 5 mgsaxagliptin / 1000 mg或2000 mg盐酸二甲双胍（HCl）。
•推荐的每日最大剂量为10 mg dapagliflozin，5 mgsaxagliptin和2000 mg盐酸二甲双胍。
•吞下整个平板电脑。不要压碎，切碎或咀嚼。
•在碘化对比成像程序时或之前停止QTERNMET XR。
剂量形式和强度
•片剂：2.5mg达格列嗪/2.5mg沙格列汀/1000mg二甲双胍HClextended-release
•片剂：5mg达格列嗪/2.5mg沙格列汀/1000mg二甲双胍HClextended-release
•片剂：5mg达格列嗪/5mg沙格列汀/1000mg二甲双胍HClextended-release
•片剂：10mg达格列嗪/5mg沙格列汀/1000mg二甲双胍HClextended-release
禁忌症
•对达格列嗪，沙格列汀或二甲双胍严重超敏反应的病史，包括过敏反应，血管神经性水肿或剥脱性皮肤病。
•中度至重度肾功能损害（eGFR<45mL/min/1.73 m2），终末期肾病（ESRD）或透析患者。
•急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒，无昏迷。糖尿病酮症酸中毒应该用胰岛素治疗。
用于特定人群
怀孕：告知女性胎儿的潜在风险，特别是在孕中期和孕晚期。
哺乳期：母乳喂养时不建议使用QTERNMET XR。
女性和生殖潜力的男性：告知绝经前女性可能意外怀孕。
老年医学：与体积减少和肾功能减退相关的不良反应发生率更高。
警告和注意事项
乳酸性酸中毒：见盒装警告。
胰腺炎：如果怀疑是胰腺炎，请立即停药。
心力衰竭：考虑QTERNMET XR对已知心力衰竭危险因素的患者的风险和益处。监测患者。
低血压：在开始QTERNMET XR之前，评估老年人，肾功能不全或低收缩压患者的体积状态和正确的血容量不足，以及袢利尿剂患者。在治疗期间监测forsigns和症状。
酮症酸中毒：评估出现代谢性酸中毒症状和体征的患者，无论血糖水平如何，都会出现酮症酸中毒。如果怀疑，停止使用QTERNMET XR，立即评估和治疗。
在启动QTERNMET XR之前，请考虑酮症酸中毒的风险因素。
QTERNMET XR患者可能需要在已知易患酮症酸中毒的临床情况下监测并暂时停止治疗。
急性肾损伤和肾功能损害：考虑在减少口服摄入量或液体流失的情况下暂时停止使用。如果发生急性肾损伤，请停止并及时治疗。在治疗期间监测肾功能。
尿脓毒症和肾盂肾炎：评估尿路感染的体征和症状，并及时治疗，如果有的话。
低血糖：考虑降低胰岛素促分泌素或胰岛素的剂量，以降低开始使用这些药物的QTERNMET XR组合时发生低血糖的风险。
会阴坏死性筋膜炎（Fournier's Gangrene）：女性和男性都发生严重的，危及生命的病例。评估患者出现疼痛或压痛，红斑或生殖器官区肿胀，以及发烧或不适。如果怀疑，立即进行治疗。
超敏反应（例如，荨麻疹，面部水肿）：已经有关于使用沙格列汀治疗的严重超敏反应的报告，例如过敏反应，血管神经性水肿和剥脱性皮肤病。及时停止使用QTERNMET XR，评估其他潜在原因，进行适当的监测和治疗，并开始替代治疗糖尿病。
维生素B12缺乏症：二甲双胍可能会降低维生素B12水平。每年测量血液学参数。
生殖器真菌感染：如果有指示，监测和治疗。
增加LDL-C：监测和治疗每个标准的护理。
膀胱癌：在dapagliflozin的临床研究中观察到膀胱癌的不平衡。 QTERNMET XR不应用于患有活动性膀胱癌的患者，并且应该在有膀胱癌史的患者中谨慎使用。
关节痛：在患有DPP-4抑制剂的患者中报道了严重和致残的关节痛。考虑作为严重关节疼痛的可能原因并在适当时停止使用药物。
大疱性类天疱疮：已有上市公告称需要住院接种DPP-4抑制剂的大疱性类天疱疮。
告诉患者报告水疱或糜烂的发展。如果怀疑是大疱性，请停止使用QTERNMET XR。
宏观结果：没有临床研究确定QTERNMETXR可以减少大血管风险的确凿证据。
不良反应
用达帕格列净和沙格列汀加二甲双胍治疗的受试者中有不良反应报告的不良反应为：上呼吸道感染，尿路感染和血脂异常。
要报告疑似不良反应，请致电1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch联系AstraZenecaat 1-800-236-9933或FDA。
药物相互作用
强CYP3A4/5抑制剂（例如，酮康唑）：不要与强细胞色素P450 3A4 / 5抑制剂共同施用QTERNMET XR。
碳酸酐酶抑制剂：可能会增加乳酸菌的风险
包装提供/存储和处理
如何提供
QTERNMET XR（dapagliflozin，saxagliptin和二甲双胍HCl）缓释片可用
在列出的包中：
片剂强度                     复方缓释片的颜色/形状         片剂标志      包装尺寸      NDC
2.5毫克/2.5毫克/1000毫克  浅棕色至棕色的凸圆形，椭圆形   3001一边压印     60瓶     0310-6925-60
5毫克/2.5毫克/1000毫克      绿色双凸，椭圆形             3002一边压印     60瓶     0310-6975-30
5毫克/5毫克/1000毫克        粉双凸，椭圆形               3003一边压印     30瓶     0310-6975-30
10毫克/5毫克/1000毫克       灰色双凸，椭圆形             3004一边压印     30瓶     0310-6990-30
存储和处理
储存在20°C至25°C（68°F至77°F）; 允许偏差在15°C至30°C（59°F至86°F）之间[参见USP Controlled Room Temperature]。
完整说明资料附件：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210874s000lbl.pdf
QTERNMET XR(dapagliflozin, saxagliptin, and metformin hydrochloride) extended-release tablets, for oral use
The Food and Drug Administration (FDA) has approved Qternmet XR (AstraZeneca) as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus (T2DM).
Qternmet XR is a combination product that contains dapagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, saxagliptin, a dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) inhibitor, and metformin, a biguanide. Initiation with Qternmet XR is intended only for patients currently taking metformin.
The approval was based on data from two phase 3 trials which eva luated combinations of dapagliflozin and saxagliptin on a background of metformin over 24 weeks, in patients with inadequately-controlled T2DM.
In one study, concomitant addition of dapagliflozin 5mg and saxagliptin 5mg + metformin resulted in statistically significant decreases in HbA1c(-1.02), compared with dapagliflozin + metformin (-0.62) or saxagliptin + metformin (-0.69). In addition, a larger proportion of patients in the dapagliflozin and saxagliptin + metformin group achieved the therapeutic glycemic goal of HbA1c <7% vs those in the dapagliflozin + metformin and saxagliptin + metformin groups (42.8% vs 21.8% and 28.5%, respectively).
A second study showed that the concomitant addition of dapagliflozin 10mg and saxagliptin 5mg + metformin resulted in statistically significant decreases in HbA1c (-1.49)compared with dapagliflozin + metformin (-1.23)or saxagliptin+metformin (-1.00). The percentage of patients who achieved HbA1c<7% was 40.2% for dapagliflozin and saxagliptin + metformin, 21.2% for dapagliflozin+metformin, and 16.5% for saxagliptin+metformin.
Qternmet XR will be supplied in 4 tablets strengths: dapagliflozin 2.5mg/saxagliptin 2.5mg/metformin HCl 1000mg; 5mg/2.5mg/1000mg; 5mg/5mg/1000mg; and 10mg/5mg/1000mg.
In addition to the Qternmet XR approval, the FDA has also updated the indication for Qtern(dapagliflozin and saxagliptin) as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with T2DM. Previously, the indication stated that the treatment was for patients who were inadequately controlled with dapagliflozin or who were already being treated with dapagliflozin and saxagliptin.
The Dosing and Administration section of the labeling has also been updated to include dosing information for patients who have previously not received dapagliflozin. For these patients, the recommended starting dose is dapagliflozin 5mg/saxagliptin 5mg, which corresponds to a new tablet strength of Qtern.