部份中文复方恩格列净/盐酸二甲双胍处方资料（仅供参考）
英文名：empagliflozin and metformin hydrochloride
商品名：Synjardy Filmtabletten
中文名：复方恩格列净/盐酸二甲双胍薄膜片
生产商：勃林格殷格翰
药品简介
2015年6月5日，2性糖尿病复方新药Synjardy（empagliflozin/盐酸二甲双胍）获欧盟委员会（EC）批准，用于2型糖尿病（T2D）成人患者的治疗。Synjardy每日口服2次，该药有4种剂量规格（empagliflozin/二甲双胍）：5mg/850mg，5mg/1000mg，12.5mg/850mg，12.5mg/1000mg。
Synjardy不适用于1型糖尿病患者，也不适用于伴有糖尿病酮症酸中毒（血液或尿液中酮体升高）的患者。
作用机制
Synjardy将两种具有互补作用机制的抗高血糖药物结合在一起，以改善2型糖尿病患者的血糖控制：钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂恩格列净和双胍类药物盐酸二甲双胍。
恩格列净
恩格列净是SGLT2的可逆、高效（IC50为1.3nmol）和选择性竞争性抑制剂。恩帕格列嗪不抑制对葡萄糖转运到外周组织中重要的其他葡萄糖转运蛋白，对SGLT2比SGLT1（负责肠道葡萄糖吸收的主要转运蛋白）的选择性高5000倍。SGLT2在肾脏中高表达，而在其他组织中表达缺失或非常低。它作为主要的转运蛋白，负责将葡萄糖从肾小球滤液重新吸收回到循环中。在患有2型糖尿病和高血糖症的患者中，更大量的葡萄糖被过滤和再吸收。
恩格列净通过减少肾脏葡萄糖再吸收改善2型糖尿病患者的血糖控制。肾脏通过这种葡萄糖代谢机制去除的葡萄糖量取决于血糖浓度和GFR。在2型糖尿病和高血糖患者中抑制SGLT2会导致尿液中过量的葡萄糖排泄。此外，开始使用恩格列净会增加钠的排泄，导致渗透性利尿和血管内容量减少。
在2型糖尿病患者中，第一次服用恩格列净后，尿糖排泄立即增加，并在24小时给药间隔内持续。在4周治疗期结束时，尿糖排泄量保持增加，使用25mg恩格列净平均约78 g/天。尿糖排泄增加导致2型糖尿病患者的血糖水平立即降低。
恩格列净改善空腹和餐后血糖水平。恩格列净的作用机制独立于β细胞功能和胰岛素途径，这有助于降低低血糖风险。β（HOMA-β）在内的β细胞功能替代标记物的改善。此外，尿糖排泄会引发热量损失，与体脂减少和体重减轻有关。用恩格列净观察到的糖尿伴有轻度利尿，这可能有助于血压的持续和中度降低。恩格列净观察到的糖尿、钠尿和渗透性利尿可能有助于改善心血管结局。
二甲双胍
二甲双胍是一种具有抗高血糖作用的双胍，可降低基础和餐后血糖。它不会刺激胰岛素分泌，因此不会产生低血糖。
二甲双胍可能通过3种机制发挥作用：
•通过抑制糖异生和糖原分解减少肝脏葡萄糖生成，
•在肌肉中，通过增加胰岛素敏感性、改善外周葡萄糖摄取和利用，
•延迟肠道葡萄糖吸收。
二甲双胍通过作用于糖原合成酶来刺激细胞内糖原合成。二甲双胍增加了迄今已知的所有类型的膜葡萄糖转运蛋白（GLUTs）的转运能力。
在人类中，二甲双胍对血脂代谢有良好的影响，这与其对血糖的作用无关。这已在对照、中期或长期临床研究中以治疗剂量显示：二甲双胍可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。
适应症
Synjardy适用于治疗成人2型糖尿病，作为饮食和运动的辅助：
•在二甲双胍最大耐受剂量控制不足的患者中
•与其他用于治疗糖尿病的药物组合，用于二甲双胍和这些药物控制不足的患者
•已接受恩格列净和二甲双胍单独片剂联合治疗的患者。
有关组合、对血糖控制和心血管事件的影响以及研究人群的研究结果。
用法与用量
剂量
肾功能正常的成年人（GFR≥90毫升/分钟）
建议剂量为每天两次一片。应根据患者当前的治疗方案、有效性和耐受性，使用推荐的每日剂量（10mg或25mg恩帕格列嗪）对剂量进行个性化，但不得超过二甲双胍的最大推荐每日剂量。
对于二甲双胍控制不足的患者（单独使用或与其他治疗糖尿病的药物联合使用）
对于单独使用二甲双胍或与其他治疗糖尿病的药物联合使用控制不足的患者，Synjardy的推荐起始剂量应为每日两次（10 mg每日剂量）提供5 mg的恩格列净，二甲双胍的剂量与已服用的剂量相似。对于耐受每日总剂量为10 mg的恩格列净且需要更严格血糖控制的患者，可将剂量增加至每日总剂量25mg的恩格列净。当Synjardy与磺酰脲和/或胰岛素联合使用时，可能需要较低剂量的磺酰脲和//或胰岛素来降低低血糖风险。
对于从恩格列净和二甲双胍单独片剂转用的患者
从单独的恩格列净片剂（每日总剂量为10mg或25mg）和二甲双胍转用Synjardy的患者应接受已服用的相同每日剂量的恩格列净和二甲双双胍或最近的治疗适当剂量的二甲双胍。
错过的剂量
如果错过了剂量，应在患者记得后尽快服用；然而，不应同时服用双剂量。在这种情况下，应跳过错过的剂量。
特殊人群
肾损害
轻度肾损害患者不建议调整剂量。应在开始使用含二甲双胍的产品治疗前评估GFR，此后至少每年评估一次。对于肾损害进一步进展风险增加的患者和老年人，应更频繁地评估肾功能，例如每3-6个月评估一次。
如果没有足够强度的Synjardy，应使用单独的单组分，而不是固定剂量组合。
表1：肾损害患者的体征
GFR毫升/分钟       二甲双胍                    恩格列净
60-89        最大日剂量为3000mg。           最大日剂量为25mg。
             剂量减少可能与肾功能下降有关。
45-59        最大日剂量为2000mg。           不应启动恩格列净。剂量应调整至或维持
             起始剂量最多为最大剂量的一半。 在最大日剂量10mg。
30-44        最大日剂量为1000mg。           不建议使用恩格列净。
             起始剂量最多为最大剂量的一半。
<30          二甲双胍是禁忌症。             不建议使用恩格列净。
肝损害
本药品不得用于肝损害患者。
老年人
由于其作用机制，肾功能下降将导致恩格列嗪的血糖疗效降低。由于二甲双胍由肾脏排出，老年患者更容易出现肾功能下降，因此这些患者应谨慎使用Synjardy。监测肾功能有助于预防二甲双胍相关乳酸酸中毒，尤其是老年患者。对于75岁及以上的患者，应考虑体积耗竭的风险增加。由于85岁及以上患者对恩格列嗪的治疗经验有限，不建议在该人群中开始治疗。
儿科人群
Synjardy在0至18岁儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
Synjardy应每日两次随餐服用，以减少与二甲双胍相关的胃肠道不良反应。这些药片应该用水整片吞下。所有患者应在一天内继续饮食，摄入足够的碳水化合物。超重患者应继续他们的能量限制饮食。
禁忌症
•对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
•任何类型的急性代谢性酸中毒（如乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒）。
•糖尿病前期昏迷。
•严重肾功能衰竭（GFR<30ml/min）。
•可能改变肾功能的急性疾病，如脱水、严重感染、休克。
•可能导致组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病恶化），如：失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期心肌梗死、休克。
•肝损伤、急性酒精中毒、酗酒。
保质期
3年
储存的特殊预防措施
该药品不需要任何特殊的储存条件。
容器的性质和内容
PVC/PVDC/铝穿孔单位剂量泡罩。
包装尺寸为10x1、14x1、30x1、56x1、60x1、90x1和100x1薄膜包衣片剂，以及包含120（2包60x1）、180（2包90 x1）和200（2包100x1）薄膜包衣片的多包。
请参阅随附的Synjardy完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/11421/smpc
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Synjardy 5mg/850mg Filmtabletten +
Synjardy 5mg/1.000mg Filmtabletten +
Synjardy 12,5mg/850mg Filmtabletten +
Synjardy 12,5mg/1.000 mg Filmtabletten
Was ist es?
Synjardy ist ein Arzneimittel gegen Diabetes (Antidiabetikum), das bei Erwachsenen mit Typ-2- Diabetes in Kombination mit Diät und Bewegung zur Verbesserung ihrer Blutglucose(zucker)spiegel angewendet wird. Es enthält die beiden Wirkstoffe Empagliflozin und Metformin.
Synjardy wird bei folgenden Patientengruppen angewendet:
bei Patienten, deren Blutzuckerspiegel bei maximal verträglicher Dosis von Metformin allein unzureichend eingestellt ist;
bei Patienten, die Metformin ergänzend (als „Add-on“-Therapie) zu anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin einnehmen, bei denen diese Kombination mit Metformin allein aber unzureichend ist;
bei Patienten, die Metformin und Empagliflozin bereits in Form einzelner (getrennter) Tabletten einnehmen.
Wie wird es angewendet?
Synjardy ist in Form von Tabletten erhältlich, die jeweils eine Kombination aus 5 mg oder 12,5 mg Empagliflozin und 850 mg oder 1000 mg Metformin enthalten. Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche
Verschreibung erhältlich. Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zweimal täglich. Die Behandlung wird in der Regel mit einer Tablette eingeleitet, die die Metformin-Dosis, die der Patient bereits einnimmt, und die niedrigste Dosis (5 mg) an Empagliflozin enthält. Bei Bedarf werden die Dosen angepasst.
Wird Synjardy in Kombination mit Insulin oder Arzneimitteln verabreicht, die die körpereigene Insulinproduktion fördern, muss die Dosis unter Umständen verringert werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie (niedriger Blutzuckerspiegel) zu senken. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel wird bei Patienten, die älter als 85 Jahre sind oder deren Nierenfunktion mäßig oder stark beeinträchtigt ist, nicht empfohlen. Nähere Informationen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.
Wie wirkt es?
Typ-2-Diabetes ist eine Krankheit, bei der der Körper nicht ausreichend Insulin produziert, um den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren, oder nicht in der Lage ist, das produzierte Insulin effizient zu nutzen. Dies führt zu einer hohen Glucosekonzentration im Blut. Die beiden Wirkstoffe in Synjardy senken diese auf verschiedene Weise und lindern so die Krankheitssymptome.
Empagliflozin hemmt ein Protein (den Natrium-Glucose-Cotransporter 2, SGLT2) in den Nieren, das normalerweise die Glucose aus dem Harn resorbiert und in den Blutkreislauf zurückführt. Durch Blockieren dieses Proteins sorgt Empagliflozin dafür, dass mehr Glucose über den Harn ausgeschieden und so die Glucosekonzentration im Blut verringert wird. Empagliflozin ist seit 2014 in der EU unter dem Handelsnamen Jardiance zugelassen.
Der Wirkstoff Metformin hemmt in erster Linie die Glucoseproduktion in der Leber und vermindert die Resorption von Glucose im Darm. Metformin ist seit den 1950er-Jahren in der EU erhältlich.
Welche Vorteile hat es in den Studien gezeigt?
Der Nutzen von Empagliflozin in Kombination mit Metformin wurde in drei Hauptstudien nachgewiesen, an denen 1679 Patienten mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, deren Blutzuckerspiegel mit Metformin allein oder kombiniert mit anderen Antidiabetika (z.B.Pioglitazon oder einem Sulfonylharnstoff) nicht ausreichend eingestellt war.In den Studien wurde die Wirkung von Circadin mit der eines Placebos (einer Scheinbehandlung) verglichen. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die nach 24 Wochen Behandlung erzielte Konzentrationsänderung einer bestimmten Substanz im Blut, des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c), die anzeigt, wie gut der Blutzuckerspiegel kontrolliert wird.
Die Studien zeigten bei Verabreichung von Empagliflozin plus Metformin eine stärkere Senkung des HbA1c-Spiegels als bei Einnahme des Placebos plus Metformin. Insgesamt betrug die zusätzliche Senkung 0,58 Prozentpunkte bei einer Kombination mit 5 mg Empagliflozin zweimal täglich und 0,62 Prozentpunkte bei einer Dosis von 12,5 mg; diese Abnahmen wurden als klinisch relevant
eingestuft. Ein vergleichbarer Nutzen wurde in den Studien unabhängig davon erzielt, welche anderen Antidiabetika eingenommen wurden. Weiterhin zeigten die Ergebnisse, dass die Wirkstoffkombination in Synjardy mit einer vorteilhaften Abnahme bei Körpergewicht und Blutdruck einhergeht.
Mehrere weitere Studien stützten diese positiven Befunde. Bei einigen handelte es sich um Weiterführungen der Hauptstudien, die zu der Annahme führten, dass der Nutzen des Kombi- Arzneimittels bei längerer Therapie kontinuierlich andauerte. Die Studien zeigten außerdem, dass die Kombinationstablette Synjardy genauso wirksam war wie die einzelne Einnahme von Empagliflozin und Metformin und als „Add-on“-Therapie zu einer Behandlung, bei der auch Insulin angewendet wird, zur Senkung des HbA1c-Spiegels beiträgt.
Synjardy
EMA/214633/2015
Gibt es verbundene Risiken?
Sehr häufige Nebenwirkungen von Synjardy sind Hypoglykämie(niedriger Blutzuckerspiegel), wenn das Arzneimittel gemeinsam mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin eingenommen wird, Infektionen der Harnwege oder Genitalien und verstärkte Harnausscheidung. Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Synjardy berichteten Nebenwirkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.
Synjardy darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:
diabetischer Ketoazidose oder diabetischem Präkoma(gefährliche Komplikationen bei Diabetes);
mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer sich rasch entwickelnden Erkrankung, die die Nieren beeinträchtigen könnte, wie z.B.Dehydrierung, schwere Infektion oder Schock;
einer Erkrankung, die zu einer Sauerstoffunterversorgung von Körpergeweben führen kann (z. B. Herz- oder Atemversagen);
Leberfunktionsstörung, Alkoholismus oder Alkoholvergiftung.
Die vollständige Auflistung der Einschränkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.
Warum wurde es zugelassen?
Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Agentur gelangte zu dem Schluss, dass der Nutzen von Synjardy gegenüber den Risiken überwiegt, und empfahl, es für die Anwendung in der EU zuzulassen. Der CHMP war der Ansicht, dass das Arzneimittel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer klinisch relevanten Senkung des Blutzuckerspiegels beitragen kann und Nutzen und Risiken mit denen der einzelnen Wirkstoffe übereinstimmten. Hinsichtlich der Abwägung von Nutzen und Risiken bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die die feste Dosiskombination einnehmen, gab es einige Bedenken und der CHMP empfahl deshalb, Synjardy bei diesen Patienten nur mit Einschränkungen anzuwenden.